戚慧潔

在生活中，我們常常會發(fā)現(xiàn)，不同的人即使患了一樣的毛病，吃同一種藥物，藥量也相同，但是療效就是不一樣，有的人甚至吃了不僅不能治病，還會出現(xiàn)毒副反應(yīng)。相同劑量的同種藥物在不同個體間療效和毒副作用的明顯差異長期困擾著臨床。目前常見疾病的臨床治療有效率僅在40%～62%之間，也就是說在傳統(tǒng)的“千人一藥”的用藥模式下，約有2/3的人無法達(dá)到理想的治療效果。我們常說這是因為“個體差異”，但究竟什么是個體差異？為什么會存在個體差異？個體差異又是如何體現(xiàn)在藥物治療上的？要想弄清楚這些問題，也許最近大熱的藥物相關(guān)基因檢測能給我們答案。

相關(guān)基因在藥物作用過程中起決定作用

我們先來看藥物進(jìn)入體內(nèi)是如何發(fā)揮作用的。

其實藥物在體內(nèi)要經(jīng)過一系列復(fù)雜過程才能發(fā)揮到達(dá)靶病灶，最終發(fā)揮藥效。以口服藥為例，一粒藥片或者一顆膠囊在服下后，首先在胃部或者小腸崩解分散后經(jīng)消化酶消化，然后通過胃黏膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白吸收進(jìn)入血液，血液中的藥物結(jié)合蛋白攜帶著藥物分子游走于不同的器官，哪里有能夠與藥物分子強(qiáng)結(jié)合的靶蛋白，藥物就會在那個部位蓄積，當(dāng)蓄積的藥物達(dá)到一定的濃度，藥物與靶蛋白結(jié)合的程度不斷增加，引起靶蛋白作用增強(qiáng)或減弱，導(dǎo)致下游信號通路的改變，進(jìn)而發(fā)揮出預(yù)期的藥物療效。沒能和靶蛋白結(jié)合的藥物，會經(jīng)過肝臟或腎臟被代謝蛋白轉(zhuǎn)化為無活性的分子代謝物，也有的藥物會以原形的形態(tài)，通過尿液或糞便排出體外。至此，藥物在人體內(nèi)才算完成了一個循環(huán)。非口服藥，比如通過輸液或者注射進(jìn)入體內(nèi)的藥物，則是跳過了吸收過程直接進(jìn)入血液，通過血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。

從上述分析，我們不難發(fā)現(xiàn)許多藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物作用靶點蛋白都參與了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程。而每個蛋白質(zhì)都是由不同的基因所編碼的，如果編碼蛋白質(zhì)的基因發(fā)生變異，導(dǎo)致該蛋白的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變或喪失原有的功能，從而影響對藥物的代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)功能，最終影響藥物的治療效果。因此，藥物體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物作用靶點基因的遺傳變異及其表達(dá)水平的變化可通過影響藥物的體內(nèi)濃度和敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)性個體差異，這是藥物相關(guān)基因檢測個體化應(yīng)用的理論基礎(chǔ)。

基因多態(tài)性檢測是實現(xiàn)個體化用藥的關(guān)鍵

早在20世紀(jì)50年代，就有科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，人們在不同的遺傳背景下會發(fā)生用藥反應(yīng)差異，尤其是藥物代謝酶基因的差異會導(dǎo)致藥物發(fā)生不良反應(yīng)或者不能達(dá)到相應(yīng)的治療效果。在過去的20年間，隨著人類基因組計劃（HGP）和人類基因組單倍型圖譜計劃（HapMap）項目的順利完成，以及高通量基因分型技術(shù)的進(jìn)步，藥物基因組學(xué)領(lǐng)域得到了迅猛發(fā)展，越來越多的藥物基因組生物標(biāo)記物及其檢測方法相繼涌現(xiàn)。2015年美國率先提出精準(zhǔn)醫(yī)療計劃（PMI），我國也在2016年緊接著啟動了國家重點精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究和發(fā)展計劃。精準(zhǔn)醫(yī)療模式是以個體遺傳信息為基礎(chǔ)，結(jié)合環(huán)境因素，制定最適合的給藥方案，可實現(xiàn)療效最大化和毒副反應(yīng)最小化?；趥€體基因信息對疾病進(jìn)行診斷與治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要環(huán)節(jié)，因此，遺傳基因多態(tài)性的檢測是實現(xiàn)個體化用藥的關(guān)鍵途徑，也是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的橋梁。

所謂遺傳多態(tài)性指的是人體基因序列中某一個堿基的遺傳變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。我們知道，人體DNA中儲存?zhèn)€體全部的遺傳信息，信息量巨大的DNA由一個又一個核苷酸組成，核苷酸又是由更小的單位——一般我們稱為“堿基”組成。千萬不要小看這小小的堿基，單個堿基的遺傳變異可能會對我們的身體產(chǎn)生“蝴蝶效應(yīng)”般的巨大影響。單核苷酸多態(tài)性（SNPs）是人類基因組中最常見的遺傳變體，這些多態(tài)性具有廣泛的分布，并且可以在基因或mRNA的任何區(qū)域中發(fā)現(xiàn)。單核苷酸多態(tài)性主要有兩種表現(xiàn)形式，一種是改變基因編碼，另一種是影響基因的翻譯、剪接、增強(qiáng)或抑制的效率，對基因表達(dá)水平具有功能意義?；虻倪z傳多態(tài)性可以改變參與藥物代謝的酶和蛋白質(zhì)的表達(dá)和功能，影響藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄以及藥物-靶標(biāo)的相互作用。

權(quán)威機(jī)構(gòu)陸續(xù)頒布相關(guān)指南指導(dǎo)依據(jù)基因檢測結(jié)果的臨床合理用藥，藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識數(shù)據(jù)庫是目前最權(quán)威、最完善的藥物基因組專用數(shù)據(jù)庫，收錄了有關(guān)人類遺傳變異如何影響藥物反應(yīng)的信息。臨床藥物遺傳學(xué)實施應(yīng)用協(xié)會（CPIC）為臨床用藥提供藥物標(biāo)記物的循證指南。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)在140余種藥物的藥品標(biāo)簽中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標(biāo)記物42個。國家衛(wèi)計委根據(jù)我國國情也于2015年頒布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南（試行）》。目前可供參考的人體基因型和表型信息轉(zhuǎn)化進(jìn)行選擇和劑量調(diào)整的藥物主要包括抗腫瘤藥物、神經(jīng)精神類藥物和心血管類藥物等，具體到藥物則包括氯吡格雷、華法林、硝酸甘油、他克莫司、他莫昔芬、卡培他濱、異煙肼、辛伐他汀、伊立替康、卡馬西平、苯妥英、鉑類、吉西他濱等。

簡單的抽血檢查即可檢測藥物相關(guān)基因

如今越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開始開展藥物相關(guān)基因的檢測項目，測的正是人體的單核苷酸多態(tài)性位點。這種檢測做起來并不復(fù)雜，與普通血常規(guī)一樣，只要在用藥前抽一管靜脈血，測一下某個藥物相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性位點，就能知道個體適不適合用這種藥物，甚至還能夠預(yù)測用完藥之后會出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對單核苷酸多態(tài)性的研究已經(jīng)能夠支持對疾病易感性、對藥物敏感性和藥物不良反應(yīng)等領(lǐng)域的精準(zhǔn)預(yù)測。隨著基因檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，藥物相關(guān)基因檢測的檢測精度和可靠性不斷提高，其應(yīng)用場景也在逐漸拓展。藥物相關(guān)基因檢測最初主要用于藥物代謝酶的基因檢測，后來又逐步擴(kuò)展到藥物受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等方面。

如今，藥物相關(guān)基因檢測已成為指導(dǎo)臨床個體化用藥、評估嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險、指導(dǎo)新藥研發(fā)和評價新藥的重要工具，甚至部分上市的新藥僅限于特定基因型的適應(yīng)癥個體使用。豐富的個體化用藥基因檢測項目的開展，能夠幫助醫(yī)生和患者提前預(yù)測用藥風(fēng)險，或評估用藥療效，給予針對性的藥物品種或用藥劑量的調(diào)整，實現(xiàn)了用藥的“量體裁衣，因人施治”。