劉艷茹,馮慧娜,張博愛,李京紅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

神經(jīng)皮膚黑變病(neurocutaneous melanosis,NCM)是先天性神經(jīng)皮膚綜合征的一種,以先天性巨大或多發(fā)黑色素細(xì)胞痣(large or multiple congenital melanocytic nevi,LCMN/MCMN)為外周特征,同時伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)黑色素細(xì)胞異常增殖、累及腦脊膜或腦實(shí)質(zhì)的一組疾病[1]。該疾病罕見,缺乏流行病學(xué)資料,迄今,文獻(xiàn)報(bào)道的病例有300多例[2],均以兒童發(fā)病為主?，F(xiàn)報(bào)道鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的1例成人NCM患者,并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析,總結(jié)成人NCM的臨床特點(diǎn),旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 病例資料患者,女性,60歲。因“頭痛8個月,加重伴左側(cè)肢體無力2月余”為主訴于2021年3月18日入本院?；颊?個月前無誘因出現(xiàn)間斷頭痛,以雙側(cè)額顳區(qū)為主,程度不重。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院顱腦CT/MRI未見明顯異常,但頭痛進(jìn)行性加重,有時呈雷擊樣,伴惡心、嘔吐。2個月前出現(xiàn)發(fā)作性左側(cè)肢體無力,偶有意識模糊,持續(xù)1 h緩解。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腦MRI增強(qiáng)顯示右側(cè)額顳葉、左側(cè)顳葉及小腦幕腦膜增厚,幕上腦室增寬,腦膜炎可能性大。隨后間斷出現(xiàn)胡言亂語,譫妄,二便失禁。

既往史:糖尿病史10余年。甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)后4 a,口服優(yōu)甲樂治療。入院查體生命體征平穩(wěn)。臀部、腰部、頸部、下肢多發(fā)黑色素細(xì)胞痣,最大直徑6 cm,不伴毛發(fā)增多、衛(wèi)星痣(圖1)。皮膚黑色素痣自幼存在。神經(jīng)系統(tǒng):神志清楚,語言清晰,反應(yīng)略遲鈍,理解力減退,近記憶力下降,定向力正常。顱神經(jīng)無明顯異常。雙上肢肌力5級,腱反射();雙下肢肌力3+級,膝腱反射(),跟腱反射()。肌張力正常。雙側(cè)病理征陽性。腦膜刺激征陰性。完善輔助檢查,FT3、FT4、TSH及抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、風(fēng)濕結(jié)締組織病全套、傳染病四項(xiàng)未見異常。顱腦MRI FLAIR序列顯示沿腦溝腦回分布的彌漫性高信號,右側(cè)半球顯著,幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)張;釓增強(qiáng)后,雙側(cè)大腦半球表面多發(fā)強(qiáng)化信號(圖2)。頸胸腰段脊髓MRI平掃無特殊異常,胸段脊髓增強(qiáng)未見異常強(qiáng)化。腦脊液無色透明,壓力140 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa,甘露醇125 mL靜滴后2 h測定)?？顾帷⒛案锾m染色均陰性。白細(xì)胞計(jì)數(shù)2×106個/L,糖1.86 mmol/L,蛋白0.27 g/L,氯化物122.1 mmol/L。細(xì)胞學(xué)可見散在異常細(xì)胞,胞漿內(nèi)可見黑色顆粒(圖3A、B)。免疫組化染色:HMB-45(+),Melan-A(+),S-100(+),Ki-67(+)(圖3C、D、E、F)。腦脊液病理:鏡下見中等量散在分布的胞漿內(nèi)富含色素的細(xì)胞,細(xì)胞異型性不明顯。腦脊液二代測序未見致病菌檢出。彩超顯示殘余尿237 mL。胸部CT及腹盆彩超未發(fā)現(xiàn)腫瘤。全身PET-CT未發(fā)現(xiàn)明顯代謝異常。左側(cè)臀部皮膚痣病理:皮內(nèi)痣。給予甘露醇、抗凝、醋甲唑胺等對癥支持治療,未見明顯臨床改善,半月后出院。此后,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對癥處理,患者病情進(jìn)行性加重,2022年2月初去世,總病程約19個月。

圖1 NCM患者臀部MCMN

A、B:腦MRI示沿腦溝腦回分布的彌漫性FLAIR序列高信號;C、D:冠狀位及軸位腦MRI增強(qiáng)示腦積水伴彌漫性柔腦膜強(qiáng)化

A、B:胞漿內(nèi)含黑色素顆粒的異常細(xì)胞(瑞-姬氏染色,×1 000);B、D、E、F:免疫組化染色(×1 000);結(jié)果示HMB-45、Melan-A、S-100和Ki-67均(+)

1.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以“neurocutaneous melanosis”“neurocutaneous melanocytosis”“melanocytic nevi”“melanoma”為關(guān)鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫檢索,收集成人(≥18歲)NCM的病例報(bào)告,英文檢索納入44篇文獻(xiàn),共56個成年病例[2-45](建庫至2022年12月)。以“神經(jīng)皮膚黑變病”“黑變病”“神經(jīng)皮膚綜合征”“黑色素瘤”“黑色素痣”“黑色素細(xì)胞痣”“黑色素細(xì)胞增多癥”為關(guān)鍵詞,分別在萬方、維普、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索,中文檢索到17篇文獻(xiàn),共19個成年病例[46-62](建庫至2022年12月)。

2 結(jié)果

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)共納入75個成人NCM患者,其中男46例,女29例(男∶女=1.6∶1),中位年齡29(18～67)歲。英文文獻(xiàn)報(bào)道的死亡患者共30例,其中病理提示惡性28例,良性2例;中文文獻(xiàn)報(bào)道的死亡患者共10例,其中病理提示惡性5例,良性2例,不詳為3例。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后最短2～4個月死亡,最長3 a;英文文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的中位生存期為11個月(2個月～3 a),中文文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的生存期為4個月(4個月～1 a)。臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)、治療及預(yù)后的特點(diǎn)見表1。腦脊液生化檢查:英文文獻(xiàn)病例白細(xì)胞計(jì)數(shù)的M(P25,P75)為15(8.75,112.75)×106個/L,蛋白的M(P25,P75)為2.25(1.33,7.49) g/L;中文文獻(xiàn)病例白細(xì)胞計(jì)數(shù)為10(10,16)×106個/L,蛋白為1.56(1.21,1.89) g/L。將所有有明確病理診斷的病例(英文42例;中文14例)及有隨訪資料的病例(英文41例;中文15例)進(jìn)行臨床特征與病理及預(yù)后的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)分析(表2),其中惡性比例分別為76.2%(32/42)和78.6%(11/14);死亡率分別為73.2%(30/41)和66.7%(10/15)。

表1 文獻(xiàn)報(bào)道的成年NCM患者臨床特點(diǎn)

表2 文獻(xiàn)報(bào)道的成人NCM患者臨床與病理及預(yù)后的相關(guān)性*

英文文獻(xiàn)中以癲癇為唯一臨床表現(xiàn)的共計(jì)5例:2例死亡,病理均為惡性[16,26];2例為杏仁核病變,病程分別為10和26 a,行顳葉切除術(shù),臨床癥狀明顯改善[24,30];1例病程最長30 a,影像學(xué)為后顱窩蛛網(wǎng)膜囊腫[6]。中文文獻(xiàn)中以癲癇為唯一臨床表現(xiàn)的2例,預(yù)后或生存期不詳[56]。

3 討論

NCM于1861年由病理學(xué)家Rokitansky首次描述。1972年Fox首次提出NCM的診斷標(biāo)準(zhǔn),1991年Kadonaga進(jìn)一步修訂,對先天性黑色素細(xì)胞痣(congenital melanocytic nevi,CMN)的大小及數(shù)量進(jìn)行了細(xì)化(成年人CMN直徑≥20 cm,新生兒及嬰兒在頭部的直徑≥9 cm,軀干的直徑≥6 cm,或≥3個的多發(fā)性CMN),強(qiáng)調(diào)了皮膚與CNS不能同時惡變的病理學(xué)證據(jù),以此與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤鑒別[63]。隨著神經(jīng)影像的廣泛開展,更多無癥狀的NCM患者被認(rèn)識。2020年,Habibi等[64]基于MRI提出新的修訂診斷建議,不再受限于有創(chuàng)性的組織病理學(xué)診斷。

CNS原發(fā)性黑色素細(xì)胞腫瘤起源于柔腦膜黑色素細(xì)胞,2021年WHO將其分為4類[65]:彌漫性腦膜黑色素細(xì)胞增多癥(良性)、腦膜黑色素瘤病(惡性)、局限性腦膜黑色素細(xì)胞瘤(良性)和腦膜黑色素瘤(惡性)。NCM是CNS原發(fā)性黑色素細(xì)胞腫瘤的一種特殊類型,具有顯著的外周特征,即皮膚LCMN和(或)MCMN,可伴有衛(wèi)星痣、毛發(fā)增多或良性增生性結(jié)節(jié)。病變以腦脊膜為主,可侵犯腦實(shí)質(zhì),涵蓋了以上4種病理類型[12,15,28]。正常黑色素細(xì)胞主要分布于顱腦的凸面、大腦底部、腦干腹側(cè)以及頸髓和腰骶髓腹側(cè)脊膜[1,66],與皮膚黑色素細(xì)胞均起源于外胚層神經(jīng)嵴,是一種因黑色素祖細(xì)胞發(fā)育不良所致的神經(jīng)皮膚綜合征;合子后突變所致的體細(xì)胞嵌合體異常,導(dǎo)致皮膚及腦脊膜黑色素細(xì)胞異常增殖,主要為體細(xì)胞NRAS基因突變,也有BRAF V600E的報(bào)道[1]。本例患者,MCMN伴有以顱高壓為核心的神經(jīng)精神癥狀,腦脊液細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)黑色素細(xì)胞,未發(fā)現(xiàn)CNS外腫瘤證據(jù),可確診為 NCM。查閱文獻(xiàn),本例為國內(nèi)報(bào)道的發(fā)病年齡最大的NCM患者。

本病罕見,無流行病學(xué)資料,多見于白種人,黑種人散發(fā),無性別差異[1]。迄今,文獻(xiàn)報(bào)告的NCM約有300多例[2],筆者統(tǒng)計(jì)成年人共75例,因此,估測成年人的患病率不足20%,兒童為主要發(fā)病人群。文獻(xiàn)報(bào)道的最大年齡為67歲[9]。

CMN的大小、數(shù)量、部位、衛(wèi)星痣均與罹患NCM風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)[1]。Kadonaga等[63]報(bào)道,有66%的NCM為LCMN,34%為MCMN。Bett等[29]發(fā)現(xiàn),軀干型LCMN患者中有4.8%發(fā)展為癥狀性NCM,后者的死亡率達(dá)34%。在頭部或四肢LCMN患者中,有0.8%出現(xiàn)癥狀性NCM,無死亡病例。在MCMN患者中,有71%患者出現(xiàn)CNS癥狀,41%死亡。筆者統(tǒng)計(jì),LCMN/MCMN組患者惡性比例及死亡率均高達(dá)65%以上,主要分布于軀干。

NCM多在嬰幼兒發(fā)病(<2歲),成年人罕見[2]。NCM的臨床表現(xiàn)與年齡相關(guān)[63,67]。筆者統(tǒng)計(jì),在成年人中,顱高壓癥候群為最常見臨床表現(xiàn)(66.7%和84.2%),其次為癲癇(43.1%和52.6%)。Schaffer等[67]報(bào)道,71位NCM患者(中位發(fā)病年齡1.5歲)中顱高壓亦為最常見的臨床表現(xiàn),但發(fā)育遲滯占9%,高于成年人(3.9%和5.3%)。成年人較兒童更容易出現(xiàn)精神癥狀[1]。文獻(xiàn)[1,68]報(bào)道總?cè)巳褐袩o癥狀比例為4.8%～30.0%,本研究中成年人無癥狀比例為3.9%。約有20%的NCM患者累及脊髓,病變主要位于頸髓上段[66]。本例患者癥狀體征提示脊髓損害,僅做了胸段脊髓增強(qiáng),有可能存在影像學(xué)漏診。

NCM的影像學(xué)改變也具有年齡異質(zhì)性,其神經(jīng)影像學(xué)特征可以總結(jié)為5種類型:腦脊膜病變、占位性病變、腦實(shí)質(zhì)病變、腦積水以及CNS發(fā)育畸形。筆者統(tǒng)計(jì),成年人最常見的神經(jīng)影像學(xué)異常為腦膜病變(64.2%和47.4%),其次為顱內(nèi)占位性病變(35.8%和52.6%);腦實(shí)質(zhì)病變占比較低(5.7%和5.3%)。腦膜病變在MRI FLAIR序列可見到腦溝內(nèi)高信號影,增強(qiáng)示彌漫性腦膜強(qiáng)化,病變可以不對稱,作者收治的病例與文獻(xiàn)[9,69]報(bào)道一致。Habibi等[64]報(bào)道(8例,年齡0～24個月)顳葉高信號(75%)為最常見的影像學(xué)異常。NCM可通過噬黑色素細(xì)胞/黑色素細(xì)胞的沉積或由腦膜經(jīng)Virchow-Robin間隙播散累及腦實(shí)質(zhì),主要位于腦橋、基底節(jié)、丘腦、齒狀核、小腦、杏仁核或顳葉前部;成年病例在影像學(xué)上都有呈現(xiàn),但均罕見[24,26,30-31,42]。前顳葉(特別是杏仁核)是最常見受累部位,因黑色素顆粒的順磁性效應(yīng),表現(xiàn)為T1WI高信號,不伴強(qiáng)化,多見于1歲內(nèi)的嬰兒,隨著腦組織髓鞘化的成熟,病灶會減弱或消失[1,69],因此成年人腦實(shí)質(zhì)病變少見。Dandy-Walker的發(fā)生率為8%～10%,神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)高,多在4歲內(nèi)死亡[1,66],故成年人的比例稍低,但依然是最常見的發(fā)育異常,其次為蛛網(wǎng)膜囊腫(7.5%,4/53)。由于柔腦膜黑色素細(xì)胞異常增殖,腦脊液回流受阻或重吸收障礙,有2/3的患者存在腦積水[2,66]。而顱內(nèi)占位性病變出現(xiàn)的時間會延遲,中位年齡8.5歲(0～65歲)[67]。40%～62%的NCM會發(fā)生惡變[63]。影像學(xué)顯示局灶性結(jié)節(jié)或斑塊樣軟腦膜強(qiáng)化,占位性病變伴水腫、出血、壞死提示惡變[38,64]。筆者統(tǒng)計(jì),腦脊膜病變及占位性病變提示更高的惡變風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。對NCM患者,推薦腦及脊髓的MRI平掃及增強(qiáng)。影像學(xué)的腦膜彌漫強(qiáng)化以及腦溝T1WI高信號,需要與結(jié)核性腦膜炎、腦膜癌、蛛網(wǎng)膜下腔出血等鑒別[7,11,69]。

NCM的確診依賴于腦脊液細(xì)胞學(xué)、腦脊髓活檢或尸檢的病理學(xué)診斷。腦脊液標(biāo)本也可用于基因?qū)W的檢測[9]。免疫組化顯示HMB-45、Melan-A、S-100陽性表達(dá)[1];Ki-67可確定細(xì)胞增殖情況,良性病變時,多小于5%[12,15]。多角形細(xì)胞、細(xì)胞異型性、多形核、核仁顯著、大量的核分裂象以及侵襲、出血是惡性病理改變的組織學(xué)特征。Matsumura等[12]對一尸檢標(biāo)本的描述,顯示了NCM由良性黑色素細(xì)胞增殖、黑色素細(xì)胞增多癥至惡性黑色素瘤病的病理演變過程。腦脊液的顯著特點(diǎn)為顱內(nèi)壓及蛋白升高,與黑色素細(xì)胞異常增殖、腦脊液循環(huán)吸收障礙有關(guān);白細(xì)胞計(jì)數(shù)多無明顯升高,糖可正常或降低,可與感染性腦膜炎鑒別[11]。

預(yù)后與臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和組織病理學(xué)密切相關(guān)。癥狀性NCM預(yù)后差,有77%的患者在報(bào)道時已死亡[67];即便沒有發(fā)生惡變、彌漫性腦膜病變,患者也多在3 a內(nèi)死亡[11]。腦實(shí)質(zhì)受累的臨床預(yù)后優(yōu)于腦膜型[24,69]。筆者統(tǒng)計(jì),成年NCM的死亡率高達(dá)71.4%(40/56);且隨著隨訪期的延長,有可能更高。英文文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的中位生存期[11個月(2個月～3 a)]高于國內(nèi)數(shù)據(jù)[4個月(4個月～1 a)],考慮與積極的綜合治療有關(guān)。顱高壓、彌漫性腦膜病變、顱內(nèi)占位性病變、腦積水提示不良預(yù)后,建議根據(jù)臨床及影像表現(xiàn)進(jìn)行個體化治療。對孤立性顳葉病變,可外科切除,預(yù)后較好[24,30,67]。對組織病理學(xué)呈良性的彌漫性黑色素細(xì)胞增多癥型NCM,可給予分流手術(shù)緩解顱高壓,但有引發(fā)腹腔種植的風(fēng)險(xiǎn),只能短期改善。對于占位型NCM,手術(shù)切除結(jié)合病理,可聯(lián)合放化療;個案顯示,系統(tǒng)化的治療可延長生存期[33]。

作為回顧性研究,數(shù)據(jù)資料存在一定程度的不完整性,未來需要建立罕見病臨床數(shù)據(jù)庫,開展前瞻性隊(duì)列研究,提高對罕見病的認(rèn)識,推動臨床診治的進(jìn)步。

綜上所述,顱高壓癥候群及癲癇是成年NCM的最主要臨床表現(xiàn);彌漫性腦膜受累及占位性病變是最常見的影像學(xué)特征,腦實(shí)質(zhì)病變及發(fā)育畸形比例低于兒童人群;惡性比例高,預(yù)后差。