劉梅，李書蘋，穆寧，張恒，孫婉君，馬春華

天津市人民醫(yī)院腫瘤診治中心，天津 300131

全球排名第三的惡性腫瘤為結直腸癌（CRC），約有30%的CRC 患者在病程中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中2/3以上的患者因肝轉(zhuǎn)移死亡［1-5］。結直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）是結直腸癌治療的重點和難點［6-7］。難治性結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是指經(jīng)過全身化療包括三種細胞毒性藥物（氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）和兩種分子靶向藥物（貝伐珠單抗、西妥昔單抗）治療后仍進展的患者［8］。肝轉(zhuǎn)移瘤直徑3 cm以上以肝動脈供血為主，正常肝細胞以門靜脈供血為主［9-11］。肝動脈持續(xù)灌注化療（HAIC）治療經(jīng)肝動脈將化療藥物有選擇性的輸送到肝轉(zhuǎn)移瘤，因肝臟的“首過效應”，局部血藥濃度較高，化療藥物經(jīng)過肝臟時部分會被代謝掉，相較于全身靜脈化療，不良反應較?。?2］。HAIC 可使用單一藥物，也可聯(lián)合用藥。在日本，順鉑和氟尿嘧啶是最常用的化療藥物。而在中國，奧沙利鉑、亞葉酸、氟尿嘧啶是目前證明有效的方案［13-17］。2021年7月—2022年10月，我們采用HAIC治療難治性結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者12例，取得良好療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取天津市人民醫(yī)院腫瘤中心收治的難治性結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者12 例，男10 例，女2 例；年齡53～81 歲，中位年齡59 歲；原發(fā)灶位于結腸者7 例（左半結腸4 例，右半結腸3 例），直腸者5例；已切除原發(fā)病灶7 例，未切除5 例；12 例均存在肝轉(zhuǎn)移，其中1例同時伴有肺轉(zhuǎn)移；PS評分0～2分9例，3 分3 例；接受三線治療6 例，接受四線治療及以上6 例。納入標準：①結直腸癌癌肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)病理及/或影像學檢查證實；②不能手術切除肝轉(zhuǎn)移灶；③PS 評分≤3 分；④肝功能Child 分級為A 級或B 級；⑤經(jīng)貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合兩線化療治療后進展；⑥肝轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)影像學可測量；⑦凝血功能正常；⑧無化療禁忌證。

1.2 HAIC 治療方法 HAIC：局麻滿意后行股動脈穿刺，成功引入導絲，置入4F導鞘，經(jīng)導鞘注入止吐藥物（托烷司瓊5 mg 或昂丹司瓊8 mg），完成后在DSA設備下用導絲和4F-RH管選擇至腸系膜上動脈和分支，經(jīng)造影見門靜脈回流通暢后（造影劑選擇碘佛醇或碘克沙醇），再用導絲和4F-RH 管選擇至肝固有動脈及分支，經(jīng)造影可見腫瘤染色，完成后用微導絲和微導管選擇至腫瘤供血動脈，保留微導管和導鞘，給予肝素冒封管，導管末端接正壓接頭，予以無菌輔料充分固定導管及其附件，術畢，病人安返病房。于病房中將化療藥物經(jīng)肝動脈置管持續(xù)泵入，泵藥結束后拔除導管、導鞘，股動脈壓迫止血10 min，無菌輔料加壓包扎。12例入組患者均采用2周期以上HAIC 治療，中位治療周期3 周期。其中1例行CAPEOX（卡培他濱1 000 mg/m2，2 次/天，口服；奧沙利鉑130 mg/m2，2 h，肝動脈泵入） + 貝伐珠單抗方案；2 例行FOLFIRI（伊立替康180 mg/m2，1 h，肝動脈泵入；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h，肝動脈泵入；亞葉酸鈣400 mg/m2，1 h，靜脈輸注） + 西妥昔單抗方案；7 例行FOLFOX（奧沙利鉑85 mg/m2，2 h，肝動脈泵入；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h，肝動脈泵入；亞葉酸鈣400 mg/m2，1 h，靜脈輸注） + 貝伐珠單抗方案；1 例行FOLFOX 方案，因便血未予以貝伐珠單抗靶向治療；1 例行5-FU + 貝伐珠單抗方案（氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h，肝動脈泵入；亞葉酸鈣400 mg/m2，1 h，靜脈輸注）。中位泵藥時間48 h。分子靶向治療：根據(jù)基因檢測結果并除外禁忌證后，RAS 野生型者予以西妥昔單抗500 mg/m2靜脈輸注；非RAS野生型者予以貝伐珠單抗（CAPEOX方案貝伐珠單抗為7.5 mg/kg 靜脈輸注；FOLFOX、FOL?FIRI、5-FU 方案貝伐珠單抗為5 mg/kg 靜脈輸注）分子靶向治療。

1.3 療效評價及并發(fā)癥觀察 客觀緩解率（ORR）=（CR + PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR + PR + SD）/總例數(shù)×100%；化療相關毒性：根據(jù)WHO 抗癌藥急性和亞急性毒性分級標準評定，分為0～Ⅳ度；HAIC 相關毒性：導管功能失常、肝動脈狹窄、導管感染、不完全肝灌注、化療外滲、血腫、導管異位等。

2 結果

12 例患者中，CR 為0 例，PR9 例（75%），SD1 例（75%），PD2例（16.7%），客觀緩解率（ORR）為75%，疾病控制率（DCR）為83.3%。治療過程中出現(xiàn)惡心2 例、惡心伴嘔吐1 例、腹瀉1 例；出現(xiàn)骨髓抑制3 例（其中單純白細胞減少1 例，白細胞、血小板同時減少2例）；出現(xiàn)輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高12例；出現(xiàn)膽紅素升高4例；以上不良反應按化療毒性評價標準均屬Ⅰ～Ⅱ度，予以對癥治療后1 周左右均可好轉(zhuǎn)。出現(xiàn)HAIC 相關毒性不完全肝灌注1例，穿刺部位血腫1例。

3 討論

結直腸癌容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，結直腸的血液經(jīng)腸系膜靜脈匯入門靜脈而進入肝臟，肝臟富含豐富的血管，為腫瘤細胞的生長提供了必要條件，因此結直腸癌細胞脫離開腸道后經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進入肝臟易形成肝轉(zhuǎn)移瘤。在正常肝組織中75%～80%的血供來自門靜脈，只有20%～25%的血供來自于肝動脈；然而幾乎所有肝癌組織的血液供應（約90%）都是由肝動脈供應的，而極少（約10%）是由門靜脈供應［17］。對于結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，一線治療常用的有FOLFOX、FOLFIRI、XELOX 方案等，單純的靜脈化療對患者生存的改善有限［18］。對于伴有肝轉(zhuǎn)移的晚期結直腸癌患者，靜脈化療聯(lián)合靶向治療可以最大限度的延長患者的生存時間，改善患者的生活質(zhì)量，臨床上常用的靶向藥物有貝伐珠單抗和西妥昔單抗［19］。然而，對于多線系統(tǒng)治療后的難治性結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者常規(guī)的治療手段顯然無法改善患者預后，指南推薦對于以肝轉(zhuǎn)移為主、腫瘤負荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或難治性患者，或不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當時機聯(lián)合應用HAIC，有助于延長疾病無進展時間和總體生存期［20］。

HAIC 是指經(jīng)導管肝動脈內(nèi)灌注化療藥物的治療方法［21］，在不對正常肝臟組織造成大影響的情況下，將高濃度細胞毒性藥物經(jīng)肝動脈持續(xù)灌注于腫瘤病灶，最大程度的發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。另外，由于這些細胞毒藥物首先經(jīng)過肝臟代謝，因此預計產(chǎn)生的全身不良反應會更少［22］。近年來，HAIC在難治性結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中逐漸得到應用，為這部分多線治療失敗的患者提供了一線生機。SATO等［8］回顧性分析經(jīng)標準全身化療無效的137 例CRLM，經(jīng)肝動脈持續(xù)泵入5-氟尿嘧啶，中位總生存期（OS）4.8個月，而對照組OS僅2.4個月。僅2.9%的患者觀察到了3 級或4 級不良事件，安全性良好。CERCEK 等［23］回顧性分析了110 例至少經(jīng)3 種標準化療藥物治療后仍進展的CRLM 患者，單純肝轉(zhuǎn)移（LM）者57 例，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移合并低容量肝外轉(zhuǎn)移者（LME）53 例，所有患者均行肝動脈泵入氟尿苷聯(lián)合全身系統(tǒng)化療，單純LM 和LME 者的有效率分別為33%和36%；中位OS 分別為20 個月和11.4 個月。該研究顯示，難治性CRLM 可以對HAIC 產(chǎn)生應答，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性并改善生存，對于這部分難治性CRLM，僅接受系統(tǒng)治療很難看到反應，因此提示HAIC 局部治療是有效的。MUADDI 等［24］回顧性分析了154 例行HAIC 治療的患者，7 例（4.6%）患者在住院期間發(fā)生了主要并發(fā)癥，13例（8.4%）患者在隨訪期間發(fā)生了膽道硬化。共有148 例患者（96.1%）接受了至少1 周期HAIC 治療，中位時間為5（4～7）周期。完全或部分緩解的患者有78 例（56.5%），治療性肝切除的患者有12 例（7.8%）。該研究提示，HAIC可以在缺乏經(jīng)驗的中心安全有效地啟動，并且有良好的反應。本研究入組HAIC 治療的12 例患者，客觀緩解率（ORR）75%，疾病控制率（DCR）83.3%，未觀察到Ⅲ度以上的不良反應，HAIC 治療相關毒性僅發(fā)生2 例，且都可控，無HAIC 相關死亡病例。再次證明HAIC 應用于難治性結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者療效較好，安全性較好。然而本研究入組病例數(shù)較少，僅觀察到短期療效及安全性，針對遠期療效未來還需進一步關注，關于HAIC 的療效和安全性，目前循證醫(yī)學證據(jù)相對不足，未來需要更多的臨床實驗來進一步驗證。

總之，對于難治性結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，HAIC 治療的效果理想，且不良反應發(fā)生率低，為常規(guī)系統(tǒng)治療后疾病持續(xù)進展的晚期結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者提供了新的治療手段，在一定程度上延長了患者生存期，改善了患者的生活質(zhì)量。HAIC可能可以作為難治性結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的最終治療方案，值得推廣應用。