鄭玉平，葉靜，張璐璐，烏肖林，金木蘭，周成軍

1 山東大學(xué)第二醫(yī)院病理科，濟(jì)南 250033；2 聊城市人民醫(yī)院病理科；3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院病理科

Peutz-Jeghers綜合征（PJs）是一種比較罕見的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/5萬～1/20萬，主要致病基因是絲蘇氨酸蛋白激酶11/肝激酶B1基因（STK11/LKB1），臨床以皮膚黏膜色素斑、多發(fā)胃腸道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉為特點(diǎn)，也稱黑斑息肉病。PJs患者的胃腸道息肉被稱為PJ 息肉，是一種良性錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，常出現(xiàn)假浸潤(rùn)，與浸潤(rùn)性腺癌不易區(qū)分，另外PJs 患者罹患消化道內(nèi)、外惡性腫瘤的概率顯著增加［1］，因此與其他類型的息肉病，如幼年性息肉綜合征、Cronkhite-Canada 綜合征、直腸黏膜脫垂綜合征等的鑒別也十分必要。本文回顧性分析了18 例PJs患者的臨床病理資料，并總結(jié)其臨床病理特點(diǎn)及診斷、鑒別診斷方法，旨在提高臨床及病理醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，減少誤診率。

1 資料分析

2013 年5 月—2022 年4 月山東大學(xué)第二醫(yī)院及聊城市人民醫(yī)院收治的PJs 患者18 例，男11 例，女7例，年齡11～55 歲，中位年齡33 歲，5 例患者直系或旁系血親中有該病患者。18 例患者中伴口唇黏膜黑斑者15例，同時(shí)伴有手和（或）足末端黑斑者8例，3 例未見明顯黑斑。6 例患者查見胃、小腸、結(jié)直腸息肉，2例查見胃、小腸息肉，1例查見胃和結(jié)直腸息肉，3 例查見小腸和結(jié)直腸息肉，3 例僅查見小腸息肉，3 例僅查見結(jié)直腸息肉。18 例患者均進(jìn)行過消化內(nèi)鏡檢查及胃腸道息肉的切除，11 例患者經(jīng)外科手術(shù)切除過胃及部分腸管。

發(fā)生在胃的息肉數(shù)枚到百余枚不等，其中2 例胃部息肉彌漫分布，體積小，無蒂或亞蒂，直徑0.2～0.8 cm，最大一處直徑約3.0 cm，息肉扁平，寬基底，分葉狀，表面呈褐色，伴有出血改變；發(fā)生在腸的息肉數(shù)枚到數(shù)百枚不等，直徑0.2～5.5 cm，體積小的息肉多為無蒂或亞蒂，體積大的有蒂，分葉狀、菜花樣，表面常伴有出血、糜爛及污苔附著。

顯微鏡下，發(fā)生在小腸的息肉形態(tài)比較典型，平滑肌組織呈樹枝狀增生，中心的平滑肌束較粗，周圍的平滑肌束較細(xì)，表面被覆正常黏膜形成小葉狀結(jié)構(gòu)；發(fā)生在胃的息肉主要是小凹上皮增生，固有黏膜增厚，黏膜肌呈束狀垂直黏膜表面增生，息肉底部平緩，無蒂，形態(tài)學(xué)上沒有發(fā)生在腸的息肉典型。18例中有9例見“假浸潤(rùn)”，即腺體異位至黏膜肌層、黏膜下層、肌層甚至漿膜下層，與分化良好的浸潤(rùn)性腺癌容易混淆，但是異位的腺體多呈小葉狀分布，無異型性，由小葉周邊至中央有分化成熟梯度，類似正常固有膜腺體，無纖維化的間質(zhì)反應(yīng)，與周圍平滑肌組織界限清晰，P53、Ki67 表達(dá)于異位腺體的周邊，類似正常固有層腺體的表達(dá)模式；3 例息肉中異位的腺體囊性擴(kuò)張，腔內(nèi)充滿黏液，形成黏液性囊腫，形似黏液腺癌，但囊腫內(nèi)的上皮細(xì)胞無異型性，炎細(xì)胞、組織細(xì)胞及含鐵血黃素等多見。18 例中有4 例發(fā)生腺瘤，2 例息肉惡變?yōu)橄侔? 例為結(jié)腸癌，1 例為胃癌），還有1例合并了甲狀腺癌。

18 例患者均有診斷明確的PJ 息肉，且15 例患者有明確的皮膚黏膜色素斑，另外3 位無色素斑的患者均有多發(fā)（≥3 個(gè)）的診斷明確的PJ 息肉。根據(jù)典型的組織學(xué)特點(diǎn)和臨床特點(diǎn)可以排除分化良好的浸潤(rùn)性腺癌、黏液腺癌及其他類型的錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉病，診斷為PJs。

2 討論

PJs以胃腸道多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉、皮膚黏膜色素沉著為臨床特點(diǎn)［2］，是一種常染色體顯性遺傳病［3-4］。多發(fā)的胃腸道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉是PJs 非常重要的特點(diǎn)。除了食管，PJ 息肉可以發(fā)生在消化道的任何部位，最多見于小腸，大腸的發(fā)病率僅次于小腸，也可發(fā)生于胃［5］，與本案例的統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致，小腸（14例，77.8%）最多，其次是結(jié)直腸（13 例，72.2%）和胃（9例，50%）。PJ息肉的外觀和其他類型的消化道息肉無明顯差異，小的無蒂或亞蒂息肉多見，大的息肉多有蒂，頭部常呈分葉狀。PJ 息肉的大小和數(shù)量是不確定的，體積小、分布稀疏的息肉對(duì)機(jī)體無明顯影響，但是在息肉體積較大且分布密集的情況下，就會(huì)引發(fā)一系列消化道癥狀，如腹痛、腸套疊、腸梗阻及消化道出血等［6-7］，尤其發(fā)生在小腸的息肉，由于缺乏腸系膜的固定，特別容易引起腸套疊、腸梗阻，甚至腸壞死，需要切除部分腸管。由于PJs 患者息肉發(fā)生的年齡較早，部分患者在20 歲之前就出現(xiàn)癥狀［8］。本案例有6 例在20 歲之前確診，14 例在30 歲之前確診，其中12例患者就診原因是腹痛、腸套疊，腸梗阻，而另一部分患者是因?yàn)椴轶w發(fā)現(xiàn)多發(fā)胃腸道息肉。皮膚黏膜色素斑也是PJs 的顯著特點(diǎn)，特征性的皮膚黏膜色素沉著有助于家族病例中無癥狀患者的診斷。皮膚黏膜色素沉著在患者幼年時(shí)期就開始出現(xiàn)，分布于口周、鼻、眼周、肛周、手足末端及生殖器等部位，多呈深褐色或黑色，表面平坦。色素斑一般不會(huì)惡變，且一部分患者隨著年齡的增長(zhǎng)可以減退甚至消失。XU 等［5］報(bào)道了566 例PJs 患者，皮膚黏膜色素斑的檢出率高達(dá)99.5%，本案例檢出率約83.3%，因此色素斑的出現(xiàn)頻率是非常高的。但是僅憑色素斑也不能直接診斷PJs，因?yàn)樯匕卟⒎荘Js特有，比如黑色素腫瘤、Cronkhite-Canada綜合征等。另外，存在于肛周、生殖器部位的色素斑由于其隱蔽性，不易被觀察到，存在遺漏的可能。作為一種常染色體顯性遺傳病，30%～50%的PJs患者有家族遺傳史，66%～94%的患者存在STK11/LKB1 基因的突變［9-10］。STK11/LKB1 是一種抑癌基因［11］，可以通過多種信號(hào)通路抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、維持細(xì)胞極性及調(diào)控細(xì)胞能量代謝。STK11/LKB1基因的缺失可以促進(jìn)PJ 息肉的形成［12］，也可以與P53 基因發(fā)揮協(xié)同作用，共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［13］。本案例中5 位（27.8%）患者有家族遺傳史，略低于上述數(shù)據(jù)。惡變的息肉有2 例，P53 均為突變型，但病例數(shù)較少，尚無明確統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。典型的PJ 息肉組織學(xué)特征比較明確，樹枝狀增生的平滑肌組織伸入固有黏膜，固有層腺體圍繞平滑肌束形成小葉狀結(jié)構(gòu)［14］；息肉在腸腔內(nèi)受到食物殘?jiān)耐茢D和牽拉引起腸黏膜脫垂以及息肉內(nèi)的平滑肌組織的增生，同時(shí)又因?yàn)槟c套疊、腸梗阻等引起腸腔內(nèi)節(jié)段性壓力增高，導(dǎo)致一部分正常腺體被迫異位至腸壁各層，形成假浸潤(rùn)，與高分化的浸潤(rùn)性腺癌相似［15］。一些異位的腺體由于負(fù)壓作用顯著擴(kuò)張，充滿黏液，形成黏液性囊腫，易誤診為黏液腺癌。隨著時(shí)間的推進(jìn)，PJ 息肉可以通過“錯(cuò)鉤瘤一腺瘤一腺癌”途徑發(fā)生惡變［16］，到60 多歲大腸癌的發(fā)生率為20%～30%。當(dāng)PJ 息肉發(fā)生瘤變或癌變時(shí)，腺體結(jié)構(gòu)和細(xì)胞都會(huì)有不同程度的異型性，腺體排列擁擠、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，缺乏分化成熟梯度，核分裂像多見以及壞死、間質(zhì)反應(yīng)等。18位患者中伴發(fā)腺瘤的4位患者年齡在30～55歲，惡變?yōu)橄侔┑? 位患者年齡分別是32 歲和47歲，而30 歲以內(nèi)的患者息肉均為良性錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，一定程度上證實(shí)PJ 息肉從良性息肉發(fā)展到腺瘤再到癌存在一定的過程。發(fā)生在胃的錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉在組織形態(tài)上不夠典型，因此當(dāng)臨床特征不明確時(shí)，不能僅憑胃的息肉作出PJs的診斷［17-18］。

第五版WHO（2019）消化系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類中PJs的診斷標(biāo)準(zhǔn)為［19］：①至少有3個(gè)組織學(xué)上診斷明確的PJ 息肉；②有家族史的患者伴有任何數(shù)量的PJ 息肉；③有家族史的患者伴有特征性的顯著的皮膚黏膜色素沉著；④任何數(shù)量的PJ 息肉同時(shí)伴有典型的皮膚黏膜色素沉著。對(duì)于PJs 的診斷，典型的PJ 息肉、家族史和皮膚黏膜色素斑三個(gè)條件不需要全部滿足，PJ息肉≥3個(gè)可以直接診斷PJs，而在PJ息肉數(shù)量不足的情況下，三個(gè)條件具備其中兩個(gè)即可作出診斷。本案例的18 位患者均有診斷明確的PJ息肉，15位患者有明確的皮膚黏膜色素斑，另外3位無色素斑的患者均有多發(fā)（≥3個(gè)）的診斷明確的PJ息肉，因此均符合PJs。在臨床信息不完整或典型息肉數(shù)量不足時(shí)，需要臨床醫(yī)生仔細(xì)查體、詢問病史，典型的病理學(xué)特征結(jié)合明確的臨床特點(diǎn)作出診斷更為可靠。

PJs 應(yīng)與浸潤(rùn)性腺癌、幼年性息肉綜合征、Cronkhite-Canada 綜合征、直腸黏膜脫垂綜合征進(jìn)行鑒別診斷。與分化良好的浸潤(rùn)性腺癌相比，PJ 息肉中假浸潤(rùn)的腺體無異型性，多呈小葉狀分布，由小葉周圍至中央有分化成熟的梯度，腺體之間是類似固有膜腺體間的疏松結(jié)締組織，腺體周圍無纖維化的間質(zhì)反應(yīng)，與周圍平滑肌組織“和諧相處”，P53、Ki67 多表達(dá)于腺體周邊（相當(dāng)于固有層腺體基底部），而腺癌多為結(jié)構(gòu)復(fù)雜、不規(guī)則的腺體，細(xì)胞有異型性，伴間質(zhì)反應(yīng)，P53、Ki67 的表達(dá)不局限；另外PJ息肉黏液囊腫內(nèi)的上皮細(xì)胞無異型性，且常見出血、炎細(xì)胞、含鐵血黃素沉積等，而黏液腺癌中的上皮細(xì)胞有異型性，各種炎細(xì)胞、組織細(xì)胞及含鐵血黃素少見。當(dāng)PJ 息肉惡變時(shí)，多發(fā)的息肉及樹枝狀增生的平滑肌有助于與普通的浸潤(rùn)性腺癌鑒別。幼年性息肉綜合征好發(fā)部位是直腸，小兒多見，息肉的大小是數(shù)毫米至數(shù)厘米，息肉表面光滑，多為圓形，無蒂至有蒂，表面常見糜爛或淺潰瘍，鏡下典型的特點(diǎn)是腺體擴(kuò)張形成大小不等的囊腔，囊腔襯覆柱狀、立方或扁平上皮，細(xì)胞無異型性，腔內(nèi)充滿黏液及炎細(xì)胞，腺體之間間質(zhì)疏松水腫，伴不同程度炎細(xì)胞浸潤(rùn)以及纖維組織增生，缺乏PJ 息肉樹枝狀增生的平滑肌束。Cronkhite-Canada 綜合征患者一般年齡較大，好發(fā)于60 多歲的男性，主要癥狀為腹瀉，伴消化道息肉病、皮膚色素沉著和毛發(fā)脫落、指甲萎縮、味覺障礙等，息肉多彌漫分布，密集生長(zhǎng)，黏膜增厚，典型的息肉寬基底，可有蒂，也可見缺乏異型性的腺體增生及囊性擴(kuò)張，囊內(nèi)充滿黏液，固有層水腫，伴不同程度的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，也可伴發(fā)腺瘤或癌變，該疾病的息肉形態(tài)更類似幼年性息肉，缺乏樹枝狀增生的平滑肌束，發(fā)病年齡也偏大。直腸黏膜脫垂綜合征是孤立性直腸潰瘍和深在性囊性結(jié)腸炎的總稱，是因長(zhǎng)時(shí)間用力排便引起直腸黏膜和直腸壁脫垂導(dǎo)致慢性缺血和增生性改變，形成以直腸前壁為中心的隆起和潰瘍的疾病，腸黏膜表面見缺血性改變、糜爛和反應(yīng)性增生改變，黏膜肌增厚，增生的平滑肌組織包繞腺體，可與腺體一起疝入黏膜下層，該疾病的發(fā)病部位局限，主要累及直腸，而PJ 息肉可以累及胃、小腸、結(jié)直腸，且常為多發(fā)。另外，PJs作為一種腫瘤易感綜合征，患癌風(fēng)險(xiǎn)比普通人顯著升高，約85%的患者會(huì)在70 歲之前患惡性腫瘤［20］。不僅PJ 息肉可以惡變，消化道外腫瘤如肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、男性睪丸腫瘤及婦科腫瘤等發(fā)生概率也顯著增加［21］。本案例中就有3例伴發(fā)惡性腫瘤，其中2例為息肉惡變，1 例是結(jié)腸癌，1 例是胃癌，另外1 例合并了甲狀腺癌。因此，早期確診，早期干預(yù)，對(duì)于有效防范PJs患者惡性腫瘤發(fā)生有重大的意義。

總之，典型的PJ 息肉結(jié)合典型的臨床特點(diǎn)（皮膚黏膜色素斑、家族史）即可確診，當(dāng)組織學(xué)特征不典型、臨床信息不明確時(shí)，需要與浸潤(rùn)性腺癌及其他類型的錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉進(jìn)行鑒別，全面準(zhǔn)確的鑒別診斷可以減少誤診率，有效防范消化道并發(fā)癥及惡性腫瘤的發(fā)生，延長(zhǎng)患者生存期。