田文芳 翻譯 唐潔 審校

子宮內(nèi)膜癌為居全球發(fā)病率第2 位的婦科腫瘤，且發(fā)病率仍在逐年上升。25%～31% 子宮內(nèi)膜癌患者伴有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（high-level microsatellite instability，MSI-H）和錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）。與微衛(wèi)星穩(wěn)定型子宮內(nèi)膜癌相比，MSI-H/dMMR 子宮內(nèi)膜癌新抗原負(fù)荷更高，表達(dá)CD3+、CD8+、程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞和表達(dá)程序性死亡配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的上皮內(nèi)和瘤周免疫細(xì)胞的數(shù)量增加。人源化單克隆抗PD-1 抗體帕博利珠單抗已在MSI-H/dMMR 腫瘤和子宮內(nèi)膜癌患者中顯示出抗腫瘤活性?；贙EYNOTE-016 研究的一項前瞻性分析顯示，經(jīng)帕博利珠單抗治療后，15 例dMMR 子宮內(nèi)膜癌患者中有8 例（53%）達(dá)到客觀緩解，為帕博利珠單抗在該類患者中的療效提供了早期證據(jù)。本文對KEYNOTE-158 研究中的晚期MSI-H/dMMR 子宮內(nèi)膜癌患者延長隨訪的療效和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行報道。

1 方法

1.1 研究設(shè)計和患者篩選

KEYNOTE-158 是一項針對多種類型晚期實體瘤患者的開放標(biāo)簽、多隊列Ⅱ期臨床研究，其中隊列D 納入子宮內(nèi)膜癌（不考慮 MSI 狀態(tài)，排除子宮肉瘤和間充質(zhì)腫瘤）患者、隊列 K 納入包括子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的任何晚期 MSI-H/dMMR 實體腫瘤（結(jié)直腸癌除外）患者。本研究報道隊列 D 和隊列 K 中 MSIH/dMMR 子宮內(nèi)膜癌患者的臨床結(jié)局。入組患者的年齡≥18 歲，組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實無法治愈且標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或不可耐受的晚期（轉(zhuǎn)移性和/或不可切除）子宮內(nèi)膜癌。

1.2 治療

患者在每 3 周（為 1 個治療周期）的第 1 天靜脈注射帕博利珠單抗 200 mg，共 35 個周期（約 2 年）。若出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可接受的不良事件（adverse events，AEs）、阻礙進(jìn)一步治療的并發(fā)癥、研究者決定停藥或患者撤回知情同意時可停藥。達(dá)到完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）或疾病穩(wěn)定而停用帕博利珠單抗的患者，若滿足安全性標(biāo)準(zhǔn)，在疾病進(jìn)展后可接受最多 17 個周期（約1 年）的再次治療（第 2 個治療階段）。

1.3 終點(diǎn)

KEYNOTE-158 研究的主要終點(diǎn)是客觀緩解率（objective response rate，ORR），定義為經(jīng)獨(dú)立中心影像學(xué)審查委員會根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 版評估為 CR 或 PR 的患者比例。次要終點(diǎn)包括：1）根據(jù)RECIST 1.1 版評估的緩解持續(xù)時間（duration of response，DoR）：為從首次記錄的 CR 或 PR 至首次疾病進(jìn)展或死亡的時間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)；2）無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）：從首次給藥至首次疾病進(jìn)展或全因死亡的時間，以先發(fā)生者為準(zhǔn)；3）總生存期（overall survival，OS）：從首次給藥至全因死亡的時間和安全性。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

2016 年2 月1 日至2020 年9 月23 日，KEYNOTE-158 研究的隊列D（n=11）和隊列K（n=79）共納入來自15 個國家38 個研究中心的90 例MSI-H/dMMR 子宮內(nèi)膜癌患者。至數(shù)據(jù)收集截止時（2020年10 月5 日），79 例患者被納入療效分析人群，90 例患者全部納入安全性分析人群。

2.2 療效結(jié)局

在療效分析人群中（n=79），48%（95%CI：37～60）的患者由獨(dú)立中心影像學(xué)審查委員會確定達(dá)到客觀緩解，79 例患者中11 例（14%）為CR、27 例（34%）為PR，14 例（18%）達(dá)到疾病穩(wěn)定的患者中13 例腫瘤較基線時縮??；中位DoR 尚未達(dá)到（2.9～49.7+個月）；Kaplan-Meier 分析顯示DoR≥1 年的患者比例為88%，DoR≥2 年的比例為73%，DoR≥3 年的比例為68%。在38 例既往治療＜2 線 的患 者中，ORR 為53%（95%CI：36～69），41 例既往治療≥2 線的患者中，ORR 為44%（95%CI：28～60）。見表1。中位PFS（median PFS，mPFS）為13.1 個月（95%CI：4.3～34.4個月）。

表1 療效分析人群的客觀緩解a

Kaplan-Meier 分析顯示 1 年P(guān)FS 率為51%，2 年為41%，3 年和4 年均為37%（圖1A）。中位OS（median OS，mOS）未達(dá)到（95%CI：27.2 個月～未達(dá)到）。Kaplan-Meier 分析顯示1 年OS 率為69%，2 年OS率為64%，3 年和4 年OS 率均為60%（圖1B）。

圖1 Kaplan-Meier 分析獨(dú)立中心影像學(xué)審查委員會根據(jù)RECIST 1.1 版本評估的療效分析人群的PFS 和OS

2.3 安全性分析

納入安全性分析的90 例患者中68 例（76%）發(fā)生了研究治療相關(guān)的AEs，其中11 例（12%）為3 級或4 級，但未發(fā)生致死的治療相關(guān)AEs。最常見的治療相關(guān)AEs 是瘙癢（24%）、疲勞（21%）和腹瀉（16%）。25 例（28%）患者發(fā)生免疫介導(dǎo)的AEs 和輸注反應(yīng)，最常見的為甲狀腺功能減退（14%）、甲狀腺功能亢進(jìn)（8%）和輸注反應(yīng)（4%）。

3 結(jié)論

帕博利珠單抗在MSI-H/dMMR 晚期子宮內(nèi)膜癌患者中顯示出強(qiáng)大持久的抗腫瘤活性，且毒性可控。上述結(jié)果進(jìn)一步支持帕博利珠單抗作為既往治療失敗的MSI-H/dMMR 晚期子宮內(nèi)膜癌患者的治療選擇。

致謝

感謝默沙東（中國）投資有限公司張敏和雷有穎為本文翻譯提供學(xué)術(shù)支持，感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文提供輔助編輯工作，感謝默沙東（中國）投資有限公司的支持。

版權(quán)聲明

本文原文“Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Instability-High Advanced Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-158 Study”，首次發(fā)表在Journal of Clinical Oncology，2022，40（7）：752-761；本次二次發(fā)表已取得版權(quán)所有者?2022 Wolters Kluwer 出版社的同意，對原文進(jìn)行翻譯，不涉及一稿多投及侵犯版權(quán)等問題。

專家點(diǎn)評

唐潔

子宮內(nèi)膜癌是女性第六大常見癌癥，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，2020 年新發(fā)病例417 367 例，新增死亡97 370 例[1]，2022 年中國子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例84 520 例，死亡17 543 例[2]。雖然早期子宮內(nèi)膜癌經(jīng)過治療后可獲得長期生存，但約30%患者確診時已是晚期[3]。NCCN 指南（2023 年版）推薦晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是含鉑化療，但一線治療失敗后的患者治療選擇有限[4]，5 年生存率僅為17%[5]，亟待更有效的治療方案和藥物。

為判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療，既往對子宮內(nèi)膜癌分型開展了大量研究，并建立了不同的分型系統(tǒng)，如Bokhman 分型、WHO 組織學(xué)分型[6-7]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，傳統(tǒng)分型在預(yù)后判斷、療效預(yù)測及指導(dǎo)個體化治療方面的局限性日益顯著。2013 年癌癥基因組圖譜（the Cancer Genome Atlas，TCGA）通過多組學(xué)研究將子宮內(nèi)膜癌分為4 個分子亞型，其中MSI 占28%[8]。此后，子宮內(nèi)膜癌分子分型相繼被國內(nèi)外指南/共識推薦。

MSI-H/dMMR 腫瘤體細(xì)胞突變顯著增加，具有更高的新抗原負(fù)荷及更多的CD3+、CD8+和PD-1 表達(dá)的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞，是免疫治療的優(yōu)勢人群[9]。KEYNOTE-028 研究首次在子宮內(nèi)膜癌患者中證明了帕博利珠單抗的抗腫瘤活性[10]，在KEYNOTE-016 研究中帕博利珠單抗治療dMMR 子宮內(nèi)膜癌患者的ORR 高達(dá)53%，為該亞型患者的免疫治療提供了早期證據(jù)[11]。此次KEYNOTE-158 研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗為MSI-H/dMMR 子宮內(nèi)膜癌患者帶來了持久的緩解，近半數(shù)患者獲得客觀緩解，達(dá)到緩解的患者中68% DoR 長達(dá)3 年以上。既往治療2 線以內(nèi)的患者，帕博利珠單抗治療的ORR 較2 線以上的患者更高（53%vs.44%），提示更早使用帕博利珠單抗治療可為患者帶來更多臨床獲益。該研究未發(fā)現(xiàn)新的不良事件，治療相關(guān)不良反應(yīng)多為輕中度，總體安全性與KEYNOTE-158 研究其他晚期實體腫瘤患者中觀察到的相一致[12]。既往子宮內(nèi)膜癌二線化療的ORR 約為27%[4]，帕博利珠單抗為系統(tǒng)性治療進(jìn)展后的子宮內(nèi)膜癌患者帶來新的治療選擇。其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）也陸續(xù)在MSI-H/dMMR 晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌開展臨床試驗，如PD-1 抑制劑dostarlimab，PD-L1 抑制劑度伐利尤單抗、avelumab 等[13-15]，進(jìn)一步驗證ICIs 在該類患者中的抗腫瘤活性和持久療效。

為進(jìn)一步擴(kuò)大獲益人群，帕博利珠單抗開展了聯(lián)合靶向/化療的研究。在KEYNOTE-146 研究中，既往接受過治療的晚期子宮內(nèi)膜癌患者，不論MSI/MMR 狀態(tài)如何，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼均有良好的抗腫瘤活性，108 例患者中94 例為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）/錯配修復(fù)完整（mismatch repair proficiency，pMMR），其ORR 為36.2%，MSI-H/dMMR 患者為63.6%[16]?；贙EYNOTE-146研究結(jié)果，2019 年9 月FDA 加速批準(zhǔn)“可樂”組合用于治療既往系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展、不適合根治性手術(shù)或行放療非MSI-H/dMMR 晚期子宮內(nèi)膜癌患者。Ⅲ期KEYNOTE-775 是Ⅱ期KEYNOTE-146 研究的驗證性試驗，納入827 例至少接受過1 種含鉑化療方案的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，其中包括697 例pMMR 和130 例dMMR 患者，無論在pMMR 人群還是在總?cè)巳褐?，與選擇的化療方案相比，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼顯著延長了患者的mPFS和mOS，pMMR 患者中較化療延長了2.8 個月mPFS和5.4 個月mOS，總體人群中mPFS 延長3.4 個月，mOS 延長6.9 個月[17]?；贙EYNOTE-775 研究結(jié)果，F(xiàn)DA 于2021 年7 月將加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。

KEYNOTE-868 研究[18]對晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者一線治療中帕博利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療與標(biāo)準(zhǔn)化療的療效及安全性進(jìn)行比較，根據(jù)MSI 狀態(tài)對患者進(jìn)行分層，患者接受3 周1 次的帕博利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（卡鉑+紫杉醇）或安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療6 個周期，隨后分別接受6 周1 次的帕博利珠單抗或安慰劑維持治療最多14 個周期。該研究結(jié)果顯示，dMMR 隊列中位隨訪時間為12 個月，帕博利珠單抗組和安慰劑組的mPFS 分別為未達(dá)到和7.6 個月，聯(lián)合帕博利珠單抗可降低70%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險；pMMR 隊列中位隨訪時間為7.9 個月，兩組mPFS 分別為13.1 個月和8.7 個月，聯(lián)合帕博利珠單抗降低46%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，兩個隊列均達(dá)到了預(yù)設(shè)的PFS 主要終點(diǎn)。該研究結(jié)果還提示，帕博利珠單抗聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)化療可顯著改善患者PFS，且不良反應(yīng)可耐受，免疫治療聯(lián)合化療方案有望成為子宮內(nèi)膜癌患者一線治療的新選擇。

在晚期子宮內(nèi)膜癌患者一線治療中，帕博利珠單抗單藥治療（KEYNOTE-C93），與聯(lián)合侖伐替尼治療（LEAP-001）的研究及聯(lián)合放化療的輔助治療研究（KEYNOTE-B21）正在進(jìn)行中[19-21]。目前，子宮內(nèi)膜癌的免疫治療正處于快速發(fā)展階段，未來發(fā)展方向主要為以下幾個方面。1）聯(lián)合治療策略：帕博利珠單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑/化療可為患者帶來更多獲益。免疫治療聯(lián)合化療、抗血管生成藥物、其他免疫治療藥物以及新型藥物，可進(jìn)一步增加治療效果、擴(kuò)大獲益人群，已成為未來的研究重點(diǎn)。2）治療線數(shù)前移：免疫治療主要在晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的二線治療中使用，隨著帕博利珠單抗相關(guān)研究數(shù)據(jù)的不斷更新，未來趨勢將是免疫治療引入一線治療及早期階段，使患者更早獲益于免疫治療。3）精準(zhǔn)個體化治療：MSIH/dMMR 或腫瘤突變負(fù)荷高的子宮內(nèi)膜癌患者更能從免疫治療中獲益。隨著對子宮內(nèi)膜癌治療的研究不斷深入，通過基因檢測和分子分型等手段，對患者進(jìn)行更加精準(zhǔn)的分層，制定個體化的治療方案也將是未來的發(fā)展方向。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。