韓冉冉 董倩 沈文斌 綜述 孔雁 審校

肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma of the lung，LCNEC）是一種相對罕見且具有高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占原發(fā)性肺癌的3%，其預后差，遠處轉(zhuǎn)移率高，5 年總生存（overall survival，OS）率約為15%～25%，40%～70%的LCNEC 最初診斷為Ⅲ～Ⅳ期，而Ⅲ～Ⅳ期患者的5年的OS 率幾乎為零；近年來由于對LCNEC 認識越來越多，其發(fā)病率在不斷上升[1]。2021 年世界衛(wèi)生組織（WHO）將LCNEC 歸類為高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，分為純LCNEC 和混合型LCNEC（combined large cell neuroendocrine carcinoma of the lung，C-LCNEC），后者與腺癌、鱗狀細胞癌及其他罕見亞型（如梭形細胞癌或巨細胞癌）的成分相混合[2]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）及分子靶向治療改變了非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的治療選擇，但LCNEC 仍以化療為主，關于最佳化療方案尚存爭議，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）樣化療方案可能是更好地選擇，但OS 獲益較差，在不同病例系列研究中約為8 個月至16 個月[3]。目前有關LCNEC 精準治療的選擇尚不明確，近年來研究證據(jù)的不斷累積，已為其精準治療時代的到來奠定基礎。為此，本文就LCNEC 精準治療現(xiàn)狀及研究進展做一綜述，為探索LCNEC 的精準治療之路提供參考。

1 精準醫(yī)學時代LCNEC 分子分型探索

研究LCNEC 的分子分型對精準治療的選擇具有重要的指導意義。Rekhtman 等[4]通過二代測序（nextgeneration sequencing，NGS）對45 例LCNEC 的基因組數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)LCNEC 中常見的基因改變包括：TP53（78%）、RB1（38%）、STK11（33%）、KEAP1（31%）和KRAS（22%）。通過基因圖譜將LCNEC 分為兩個主要亞群和一個次要亞群：56%的亞群表現(xiàn)出NSCLC 樣典型改變（STK11、KRAS、KEAP1、NFE2L2）；40%為SCLC 樣，以TP53 和RB1 共突變或缺失和其他SCLC 類型改變?yōu)樘卣?，包括MYCL 擴增、SOX2擴增、PTEN 突變或缺失和FGFR1 擴增，這可能揭示了LCNEC 治療的潛在靶點；4%表現(xiàn)為類癌樣，缺乏TP53 和RB1 改變，以MEN1 突變和低突變負荷為特征。近年也有一項研究為了解LCNEC 的基因和免疫學景觀，納入467 例LCNEC，發(fā)現(xiàn)常見改變基因包括TP53（79.1%）、RB1（36.8%）、SMARCA4（10.4%）、ARID1A（10.3%）、KRAS（9.7%）等，潛在可操作突變的發(fā)生率：EGFR 外顯子19 缺失（0.48%）、EGFR L-858R（0.48%）、ALK 融合 (1.7%)、KRAS G12C（2.9%）。在10%的樣本中發(fā)現(xiàn)了cMet 的過度表達，在21.5%的樣本中發(fā)現(xiàn)PD-L1（22C3）表達＞1%，這些獨特的基因組改變?yōu)榘邢蛑委熖峁┝藱C會[5]。

George 等[7]通過對75 例LCNEC 進行全面的基因組學和轉(zhuǎn)錄組學分析確定了兩個分子亞組：37%表現(xiàn)為Ⅰ型LCNEC，特征是具有雙等位基因TP53 和STK11/KEAP1 改變，表現(xiàn)出ASCL1高/DLL3高/Notch低的神經(jīng)內(nèi)分泌特征，DLL3 是Notch 通路配體，通過靶向DLL3 重新激活Notch 信號傳導可有效抑制SCLC腫瘤生長[8]，這可能也代表LCNEC 治療的潛在靶點；42%表現(xiàn)為Ⅱ型LCNEC，同時出現(xiàn)TP53 和RB1 同時失活，表現(xiàn)為ASCL1低/DLL3低/Notch高，以及免疫通路上調(diào)，這可能影響LCNEC 對ICIs 治療的反應。

晚期LCNEC 組織學診斷后，腫瘤組織常不足以進行NGS 檢測，Zhuo 等[9]提出在LCNEC 中使用游離DNA（cell free DNA，cfDNA）來研究分析基因組亞型，發(fā)現(xiàn)來自cfDNA 的LCNEC 中頻繁突變的癌癥基因突變景觀與來自腫瘤DNA 突變景觀較為相似，基因組亞型一致性為90%。因此，cfDNA 在LCNEC 患者的治療決策和預后方面具有潛力，可能是LCNEC基因組分析的可靠替代方案。

2 靶向治療靶點多樣

2.1 表皮生長因子受體

攜帶表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的LCNEC 較為罕見，其突變率約為1%[6]，關于EGFR 突變的報道屈指可數(shù)。有研究在63 例LCNEC 中檢測到5 例可靶向的基因組突變，包括3 例EGFR L858R 突變、1 例EGFR T790M 突變和1 例EML4-ALK 突變，存在EGFR L858R 突變的患者經(jīng)化療進展后接受EGFR-TKI 治療均達到部分緩解（partial response，PR），余2 例患者未接受靶向治療[9]。近年也有1 例C-LCNEC 攜帶EGFR 突變，經(jīng)阿法替尼治療8 個月后，腦轉(zhuǎn)移病變周圍出現(xiàn)腦水腫，調(diào)整為厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療后再次獲得10 個月無進展生存期（progression-free survival，PFS）[10]。因此，盡管攜帶EGFR 突變的LCNEC 罕見，也建議對晚期LCNEC 患者進行基因組分析，以及時獲得針對性治療。

2.2 間變性淋巴瘤激酶重排

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排患者可能從ALK 抑制劑治療中獲得長生存獲益。其突變率約為1.7%[5]。1 例47 歲吸煙女性，左肺上葉LCNEC 多發(fā)轉(zhuǎn)移，具有EML4-ALK 變體2（E20:A20），經(jīng)ALK 抑制劑多線治療后獲得長達37個月的OS[11]。一項回顧性研究對436 例肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括61 例LCNEC 進行分析，發(fā)現(xiàn)2/3 的轉(zhuǎn)移性ALK 重排LCNEC 患者接受ALK 抑制劑阿來替尼治療，在所有轉(zhuǎn)移部位獲得快速的腫瘤反應[12]，提示ALK 重排是LCNEC 中罕見且可靶向的驅(qū)動基因改變，為晚期LCNEC 患者提供了一種治療選擇。

2.3 BRAF V600E 突變

1 例57 歲吸煙女性患者，為晚期C-LCNEC，NGS提示其腺癌細胞及LCNEC 均存在BRAF V600E 突變，應用達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療10 周后病灶開始縮小，腦轉(zhuǎn)移瘤被切除后至少1 年無復發(fā)[13]。有研究報告了1 例原發(fā)灶不明的大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，NGS 提示BRAF V600E 突變，患者經(jīng)達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療1 個月后，腋窩淋巴結(jié)獲得PR，縱隔、肺、及胸壁等部位獲得完全緩解（complete response，CR）[14]。因此，BRAF V600E 突變也是LCNEC 中可識別的靶向驅(qū)動突變。

2.4 RET 融合

2023 年，Arora 等[15]報告了1 例 攜帶KIF5BRET 融合的晚期LCNEC 患者，該患者為不吸煙亞洲女性，接受塞爾帕替尼（selpercatinib）治療PFS 達1 年，并還在持續(xù)，這是首次報道LCNEC 中RET 融合的存在及RET 抑制劑在LCNEC 治療中的活性。

2.5 神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶融合

一項研究發(fā)現(xiàn)在95 例肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中有9例（10%）出現(xiàn)NTRK 突變，在LCNEC 組織型中，神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）突變占31%[16]，已有研究提示恩曲替尼是NTRK 融合陽性實體瘤患者安全積極的治療選擇[17]。目前，尚無關于NTRK 抑制劑治療LCNEC 的報道，在LCNEC 中NTRK 融合突變的發(fā)生及NTRK 抑制劑的潛在治療療效方面值得探究。

2.6 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白

PI3K/AKT 信號轉(zhuǎn)導通路是通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）傳遞信號的主要通路，在介導細胞存活和增殖中起主要作用，依維莫司是一種MTOR 抑制劑。一項依維莫司聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療轉(zhuǎn)移性LCNEC 的多中心Ⅱ期試驗，顯示3 個月的PFS 率為76%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為74%，中位PFS (median PFS，mPFS) 為4.4 個月，mOS 為9.9 個月，不良反應為口腔炎、皮疹及眼部問題，總體有效且耐受性良好[18]，提示已在SCLC 中發(fā)現(xiàn)溴域和外域抑制劑（BETis）通過結(jié)合MTOR 抑制劑增強抗腫瘤作用，誘導體內(nèi)和體外SCLC 模型中細胞凋亡[19]，此類藥物是否可在LCNEC 中發(fā)揮類似作用還尚未明確。

粗選磁場強度110.00 kA/m，精選磁場強度95.54kA/m，掃選磁場強度110.00kA/m；磨礦細度41.41%-0.074mm，給礦濃度35.00%。試驗結(jié)果見表8，試驗流程圖及數(shù)質(zhì)量流程分別見圖1、圖2。

2.7 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（poly ADP-ribose polymerase 1，PARP1）是SCLC 的潛在靶點，在SCLC和LCNEC 中均有表達，在SCLC 中表達強度為87.5%，在LCNEC 中為67.6%。因此，PARP 抑制劑可能也在LCNEC 中起作用。CCDC6 基因產(chǎn)物是一種腫瘤抑制促凋亡蛋白，去泛素化酶USP7 負責CCDC6 穩(wěn)定性的微調(diào)，USP7 抑制劑P5091 通過下調(diào)CCDC6，使神經(jīng)內(nèi)分泌癌細胞對PARP 抑制劑藥物敏感，因此CCDC6 和USP7 可能是具有潛力的治療靶點[20]。

2.8 DLL3

DLL3 是Notch 通路的配體之一，在SCLC 和LCNEC 中均廣泛表達，因此成為治療的理想靶點[8]。Rova-T 是第一個靶向DLL3 的ADC 藥物，在早期試驗中觀察到有利的緩解率及生存率，但因OS 差和不良反應率高在Ⅲ期研究中試驗終止[21]。另一種靶向DLL3 的ADC 藥物SC-002，其在晚期SCLC 和LCNEC 患者治療中具有較好的安全性和藥代動力學，因其毒性和功效與Rova-T 相似而終止研究[22]。近紅外光免疫治療（NIR-RIT）藥物是由靶向腫瘤的特異性單抗與光吸收劑通過連接子相連接構(gòu)成，本質(zhì)也是一種ADC 藥物，Rova-IR700 通過Rova-T 偶聯(lián)到IR700光敏劑上，在Rova-IR700 孵育和NIR 光暴露之后，使具有高DLL3 表達的SCLC 細胞立即被破壞，小鼠移植物顯著縮小，NIR-PIT 已進入Ⅲ期臨床試驗，可能為成為SCLC 的新的治療方法。

此外，針對DLL3 靶點還有一些新療法，如以AMG757 為代表的T 細胞接合劑的DLL3 靶向研究、以AMG119 為代表的CAR-T 療法，關于這兩種藥物針對SCLC 患者的Ⅰ期臨床研究已在進行[23]。靶向DLL3 的放射免疫療法，也是一種新的療法，使用放射性標記的SC16 和治療性放射性同位素镥-177 開發(fā)了一種名為[177Lu]Lu-DTPA-CHX-A”-SC16 的構(gòu)建體，在腫瘤異種移植物中表現(xiàn)出令人信服的抗腫瘤療效、病理證實的CR 以及輕度和短暫的毒性特征[24]。針對DLL3 靶點療法多樣，在實際臨床治療方面還有很長的路要探索，DLL3 作為Notch 信號通路的配體，在74%的Ⅳ期LCNEC 中表達[25]，亟需研究DLL3在LCNEC 患者中的潛力及療效。

2.9 其他潛在靶點

一項對神經(jīng)內(nèi)分泌癌進行NGS 測序分析僅在LCNEC 中檢測到了FGFR2 突變，E7090 是一種FGFR1-3 選擇性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），其用于治療攜帶FGFR 基因改變的實體瘤的療效的研究正在進行[26]。索凡替尼是一種口服小分子TKI，索凡替尼通過阻斷VEGFR1-3、FGFR-1和CSF-1R 的激活，可同時抑制血管生成和腫瘤免疫逃逸，增強抗腫瘤活性，初始臨床研究已證實其在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的作用[27]，在晚期LCNEC 中的療效仍需探索?；诜肿臃中?，LCNEC 可通過TTF-1 和c-MYC 表達進一步分為兩個亞群，20%的TTF-1 陽性病例顯示DLL3 陽性，TTF-1 陽性可作為DLL3 的替代標志物，c-MYC 高表達腫瘤對極光激酶抑制劑敏感，極光激酶抑制劑可作為c-MYC 陽性LCNEC 患者的治療選擇[28]。

3 免疫治療方興未艾

3.1 療效初顯

ICIs 時代的到來極大地改變了多種癌癥的治療及生存結(jié)局，幾種免疫藥物已被批準作為單一療法或與化療藥物聯(lián)合用于多種癌癥的治療。在LCNEC 中免疫治療初露鋒芒。一項回顧性研究使用國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCBD），分析了2014 年至2016 年診斷為Ⅳ期LCNEC 的病例，發(fā)現(xiàn)免疫療法可能會提高LCNEC患者的生存率（12 個月和18 個月的生存率，對比免疫治療組對比非免疫治療組，其結(jié)果為34%和29%vs.24.1%和15%）[29]。近年來關于LCNEC 患者二線應用PD-L1 抑制劑獲得長生存獲益的病例不斷被報道。此外，LCNEC 的術后輔助治療及一線應用含鉑雙藥聯(lián)合免疫治療也有報道，但免疫治療的最佳線數(shù)選擇尚未明確。

研究描述了1 例C-LCNEC 患者，EGFR、ALK檢測為陰性，PD-L1 表達為5%，經(jīng)多線治療后復發(fā)，使用納武利尤單抗治療維持PR 超過4 年[30]。也有1例被診斷為ⅢA 期LCNEC 的中老年男性，PD-L1 表達為40%，二線應用帕博利珠單抗治療6 個周期達CR，且維持了4 年仍然存在[31]。一項研究回顧性分析了來自8 個中心的51 例晚期LCNEC 患者，二線接受納武利尤單抗免疫治療，mOS 為12.1 個月，mPFS為3.9 個月[32]。因此，免疫治療可能是晚期LCNEC二線及后線治療的有效方法。

一項回顧性研究評估了8 例LCNEC 患者一線應用依托泊苷聯(lián)合鉑劑聯(lián)合阿替利珠單抗治療的療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為75%，mPFS 為6.85 個月，中位緩解持續(xù)時間（median duration of response，mDOR）為5.5 個月[33]。1 例術前新輔助及術后輔助均應用白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑和信迪利單抗的LCNEC 患者，術后觀察超過6 個月，治療耐受性良好[34]。免疫治療能否在LCNEC 患者中重復出類似SCLC 一線治療的療效仍需要更多的探索。

在最近一項Ⅱ期籃子試驗（SWOG DART 1 609）中，接受伊匹單抗和納武利尤單抗治療的神經(jīng)內(nèi)分泌癌中ORR 為26%，mOS 為8.7 個月，抗CTLA-4 和抗PD-1 可能是晚期LCNEC 的一種治療選擇[35]。AK104 是一種重組人源化PD-1 和CTLA-4 雙特異性抗體，在轉(zhuǎn)移性LCNEC 的一線治療中具有良好的耐受性和有效性，第24 周腫瘤縮小95%，第88 周達CR，DOR 達19.7 個月以上[36]。上述研究提示同時阻斷CTLA-4 和PD-1 通路對LCNEC 的治療有效。

3.2 預測探索

關于LCNEC 免疫治療療效預測的指標也一直在探索之中。一項研究發(fā)現(xiàn)，基于半乳糖凝集素-9（Gal-9）的免疫生存參與免疫抑制和免疫耐受的微環(huán)境狀態(tài)相關，這可能有助于對免疫治療敏感的LCNEC 患者進行分層[37]。另一項研究分析了PD-L1 在LCNEC患者腫瘤細胞（tumor cell，TC）和炎性細胞（inflammatory cell，IC）上的表達情況，發(fā)現(xiàn)TC+/IC-轉(zhuǎn)移性LCNEC患者的mOS 明顯短于TC-/IC+的患者（2 個月vs.8個月），IC PD-L1 的表達有預后作用[38]。也有研究發(fā)現(xiàn)血液中炎癥標志物，即中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）和血小板與淋巴細胞比率（PLR）是預測LCNEC患者生存的獨立因素，其是否可作為LCNEC 免疫治療療效預測的有用生物標志物需要進一步研究[39]。

4 結(jié)語及展望

隨著靶向及免疫治療時代的到來，LCNEC 的精準治療也在不斷摸索之中獲得發(fā)展。在LCNEC 的靶向治療中看到了EGFR、ALK、BRAF、RET 抑制劑獲益的可能，發(fā)現(xiàn)許多潛在的治療靶點，仍需積極研究LCNEC 的分子特征，進一步探索潛在靶點在LCNEC治療中的有效性。免疫治療在LCNEC 輔助、一線、二線治療中初露鋒芒，尚需擴大樣本量進一步研究獲益情況，同時需積極探索獲益人群特點，尋找有效免疫療效預測標志物。總之，LCNEC 治療之路任重道遠，需要不斷積累探索患者的治療獲益，雖道阻且長，但行則將至，行而不輟，則未來可期，相信精準治療也必將造福LCNEC 這部分小眾人群。

本文無影響其科學性與可信度的經(jīng)濟利益沖突。