馬迎存 張董喆 王學(xué)昌 張中義 李彩霞 司馬蕾 樊碧發(fā)

（1 河南省中醫(yī)院(河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院)疼痛科，鄭州450002；2 中日友好醫(yī)院疼痛科，北京100029）

帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 和帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 發(fā)病率隨年齡增長而增加，70 歲以上病人的發(fā)病率分別為10.6%和4.1%[1]。在50～90 歲人群中，1/3 會感染HZ，1/10 會罹患PHN[2]。PHN 病人中超過50%發(fā)生于胸背部。PHN 病人往往伴有中重度疼痛和焦慮抑郁情緒，社會活動能力喪失，生活質(zhì)量明顯下降[3,4]。神經(jīng)阻滯、神經(jīng)射頻、脊髓電刺激是治療HZ 和PHN 的常用方法，但療效都不十分理想。三氧是治療慢性疼痛的有效方法，但國內(nèi)外尚無皮下三氧注射治療HZ 的研究報道。本研究采用前瞻性研究，分析超聲引導(dǎo)下胸椎旁神經(jīng)阻滯(thoracic paravertebral nerve block, TPVB)聯(lián)合皮下三氧注射預(yù)防老年胸背部發(fā)生PHN 的應(yīng)用效果。

方 法

1.一般資料

本研究通過河南省中醫(yī)院倫理委員會審核（倫理批號AF/SC-04/04.0），選取2021 年10 月至2023年3 月河南省中醫(yī)院疼痛科收治的120 例老年胸背部HZ 病人，按照隨機數(shù)字表法分為4 組：基礎(chǔ)藥物組（A 組）、基礎(chǔ)藥物 + TPVB（B 組）、基礎(chǔ)藥物 + 皮下三氧注射治療（C 組）、基礎(chǔ)藥物 +皮下三氧注射治療 + TPVB（D 組），每組30 例。其中A 組中途脫落2 例（2 例因疼痛劇烈選擇介入手術(shù)治療）實際納入研究118 例。四組病人的性別比、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05，見表1）。

表1 四組病人一般資料比較(±SD)

表1 四組病人一般資料比較(±SD)

組別 性別 年齡（歲） 病程（天）男女A 組 12 16 68.8±7.3 4.6±1.0 B 組 10 20 70.3±6.7 4.5±0.9 C 組 9 21 69.4±7.3 4.4±0.8 D 組 13 17 70.4±6.7 4.6±1.0

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HZ 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①發(fā)疹前有全身不適、乏力等前驅(qū)癥狀；②呈帶狀分布、集簇性小水泡或丘疹，呈單側(cè)、不過軀體中線；③皰疹分布區(qū)域范圍為T3～T12脊神經(jīng)節(jié)段支配區(qū)；④疼痛視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS)評分 ＞3；⑤年齡在50～80 歲；⑥病程≤10 天。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺部位皮損有破潰；②凝血功能障礙；③認(rèn)知功能明顯減退；④長期服用激素或免疫抑制劑；⑤合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、急慢性感染；⑥對所使用藥物過敏。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①試驗中接受其他治療手段；②試驗期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他意外事件應(yīng)終止試驗；③不愿意配合試驗、不能堅持治療、失訪及資料不全者。

2.方法

A 組（基礎(chǔ)藥物組）：口服鹽酸伐昔洛韋分散片0.3 g，每日2 次，用藥10 日；加巴噴丁膠囊（第1 日每次100 mg，每日3 次；第2 日每次200 mg，每日3 次；第3 日后每次300 mg，每日3 次；最大用量不超過每日1800 mg）；維生素B1片10 mg，每日3 次；甲鈷胺片500 μg，每日3 次。

B 組（基礎(chǔ)藥物 + TPVB）：常規(guī)口服藥物基礎(chǔ)上，行超聲引導(dǎo)下TPVB。①消炎鎮(zhèn)痛藥：2%利多卡因2.5 ml + 甲鈷胺注射液1 ml +復(fù)方倍他米松注射液1 ml + 0.9%氯化鈉注射液5.5 ml 混懸溶液。②操作方法（見圖1）：超聲引導(dǎo)下行TPVB，病人俯臥位，根據(jù)皰疹皮損、觸誘發(fā)痛部位確定穿刺胸椎旁間隙。消毒穿刺部位，采用肌骨超聲(mindray UNT-400)引導(dǎo)，穿刺部位涂無菌耦合劑后，將超聲探頭橫行放置于椎旁肋骨間隙，與肋骨平行。調(diào)整超聲探頭位置掃描，可見內(nèi)側(cè)低回聲處為橫突，橫突外側(cè)弧形高回聲帶，隨呼吸運動而移動，為胸膜影。在胸膜、肋橫突韌帶與胸椎間孔之間的楔形低回聲區(qū)即為胸椎旁間隙。以1% 利多卡因局部浸潤麻醉，采用平面內(nèi)技術(shù)穿刺，從超聲探頭外側(cè)0.5～1.0 cm 處進(jìn)針，確定針尖在椎旁間隙后，回抽無氣、血液后，推注消炎鎮(zhèn)痛藥10 ml。每周1 次，4 次為1 療程。

圖1 超聲引導(dǎo)胸椎旁神經(jīng)阻滯示意圖

C 組（基礎(chǔ)藥物 + 皮下三氧注射治療）：常規(guī)口服藥物同A 組，聯(lián)合皮下三氧注射。操作方法：病人進(jìn)入治療室，暴露HZ 皮損區(qū)域，常規(guī)消毒、鋪巾；取20 μg/ml 濃度三氧（德國赫爾曼三氧治療儀Medozon Compact Ozone Therapy Machine），在皮損區(qū)域內(nèi)行皮下注射，每點注射三氧1～2 ml，每個點間隔2～3 cm，每周2 次，8 次為1 療程。

D 組（基礎(chǔ)藥物 + 皮下三氧注射治療+ TPVB）：常規(guī)口服藥物+超聲引導(dǎo)下TPVB + 皮下三氧注射治療同C 組。

3.評價指標(biāo)

（1）鎮(zhèn)痛效果：采用VAS 評分[6]評估病人治療前、治療后4 周的疼痛變化情況。0 為無痛，10為劇烈疼痛。記錄病人治療前、治療后第4 周疼痛評分變化

（2）睡眠質(zhì)量 (quality of sleep, QS)[7]：采用向病人提問“你昨晚睡得如何？”的方式進(jìn)行評定，0 表示很差，1 表示差，2 表示一般，3 表示好，4表示非常好。記錄病人治療前、治療后第4 周睡眠變化情況。

（3）抑郁自評量表(self-rating depression scale,SDS)：包含20 個項目，分為4 級評分，主要評定癥狀出現(xiàn)的頻度，其標(biāo)準(zhǔn)為：“1”表示沒有或很少時間有；“2”表示有時有；“3”表示大部分時間有；“4”表示絕大部分或全部時間都有，反向計分。各項目得分相加后再乘以1.25 得到標(biāo)準(zhǔn)分。中國常模評分界值為53 分，53～62 分為輕度抑郁、63～72 分為中度抑郁、＞ 72 分為重度抑郁。記錄病人治療前、治療后第4 周的SDS 評分變化。

（4）炎癥因子：于治療前、治療后4 周，分別采集兩組空腹靜脈血3 ml，使用長沙英泰儀器有限公司TD4A 型低速醫(yī)用離心機，3000 r/min 離心10 min，離心半徑15 cm，離心完畢后取血清特檢。使用上海酶聯(lián)生物科技有限公司的試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清C-反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein, CRP) 和白介素-6 (interleukin 6, IL-6) 值。

（5）皮損愈合時間和PHN 發(fā)生情況：HZ 皮損愈合后疼痛超過1 個月且VAS 評分 ＞ 3 視為PHN，記錄病人皮損愈合時間和PHN 發(fā)生率。

4.樣本量計算

樣本量計算根據(jù)既往文獻(xiàn)報道[8]，胸椎旁阻滯治療后PHN 發(fā)生率16%，對照組發(fā)生率35%。本研究采用75%置信水平，α = 0.05，計算出樣本數(shù)量為每組至少26 例。另外考慮10%脫失率，每組至少納入30 例。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SAS 9.2 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所有計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，計數(shù)資料用“率”或構(gòu)成（比）表示，符合正態(tài)分布的計量資料采用F檢驗（方差不齊時采用非參數(shù)檢驗或F'檢驗），不符合正態(tài)分布的用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗。假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)，取α = 0.05 為檢驗標(biāo)準(zhǔn)，P＜ 0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.四組病人VAS、QS 及SDS 評分比較

四組治療后第4 周VAS 評分較治療前均降低，QS 評分較治療前升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.01，見表2）；D 組VAS 評分(0.2±1.0)明顯低于其他三組(P＜ 0.01)，QS 評分(3.4±0.7)明顯高于其他組；B 組、C 組VAS 評分明顯低于A組，QS 評分高于A 組(P＜ 0.05)；但B 組、C 組兩組之間VAS 及QS 評分變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05)。四組治療后SDS 評分較治療前均降低(P＜ 0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明超聲引導(dǎo)下TPVB、三氧均能減輕HZ 病人疼痛、改善病人生活質(zhì)量，兩組聯(lián)合治療效果存在疊加效應(yīng)。抑郁評分治療后均下降，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 四組病人治療后第4 周VAS、 QS 和SDS 評分比較(±SD)

表2 四組病人治療后第4 周VAS、 QS 和SDS 評分比較(±SD)

*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，與A 組相比；##P ＜ 0.01，與B 組相比；&&P ＜ 0.01，與C 組相比；△△P ＜ 0.01，與治療前相比

組別 例數(shù) 時間點 VAS 評分 QS 評分 SDS 評分A 組 28 治療前 6.2±0.9 1.6±0.8 50.1±3.8治療后 3.1±3.3△△ 2.6±0.9△△ 45.3±4.1△△B 組 30 治療前 6.4±1.0 1.7±0.8 49.5±3.9治療后 1.1±1.6*△△ 2.8±0.9*△△ 45.2±3.7△△C 組 30 治療前 6.1±1.3 1.7±0.9 50.3±4.4治療后 1.5±1.8*△△ 2.7±0.8*△△ 46.0±44.7△△D 組 30 治療前 6.0±1.1 1.6±0.9 49.4±3.8治療后 0.2±1.0**##&&△△ 3.4±0.7**##&&△△ 43.0±4.3△△

2.四組病人血清CRP、IL-6 比較

四組治療后第4 周檢測血清IL-6 較治療前均降低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.01，見表3）；D 組IL-6 明顯低于其他三組(P＜ 0.01)，而B 組、C組明顯低于A 組(P＜ 0.05)；但B 組、C 組兩組之間IL-6 評分變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05)。四組治療后CRP 評分較治療前均降低(P＜ 0.01)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明皮下三氧注射聯(lián)合TPVB 可更有效降低HZ 病人血清IL-6 水平；非特異性炎癥指標(biāo)CRP 組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 四組病人治療后第4 周血清CRP 和IL-6 水平(±SD)

表3 四組病人治療后第4 周血清CRP 和IL-6 水平(±SD)

*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，與A 組相比；##P ＜ 0.01，與B 組相比；&&P ＜ 0.05，與C 組相比；△△P ＜ 0.01，與治療前相比

組別 例數(shù) 時間點 CRP (mg/L) IL-6 (pg/ml)A 組 28 治療前 9.50±3.75 8.01±1.13治療后 2.61±0.79△△ 4.78±2.13△△B 組 30 治療前 8.90±4.07 7.97±1.15治療后 2.80±0.92△△ 3.36±1.92*△△C 組 30 治療前 8.73±4.25 8.05±1.12治療后 2.50±0.78△△ 3.52±1.86*△△D 組 30 治療前 8.60±4.30 8.16±0.91治療后 2.73±0.91△△ 2.31±0.68**##&&△△

3.四組病人PHN 發(fā)生率及皮損愈合時間

隨訪3 個月后D 組PHN 發(fā)生率6.67%明顯低于其他組（P＜ 0.01，見表4）。治療后D 組平均皮損愈合時間(5.2±0.7)天，較其他三組均短（P＜ 0.01，見圖2）；B 組、C 組明顯低于A 組(P＜ 0.05)；但B 組、C 組兩組之間皮損愈合時間變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 四組病人3 個月后PHN 發(fā)生率比較

圖2 四組病人皮疹愈合時間比較

4.并發(fā)癥

皮下三氧注射及TPVB 均未出現(xiàn)血腫、脊髓損傷、氣胸、感染等并發(fā)癥；行皮下三氧注射的病人部分出現(xiàn)皮下輕微淤青，3～5 天后自行恢復(fù)。

討 論

我國HZ病人群體中PHN的總體發(fā)生率為2.3%[9]，高危因素[2,10]首要是年齡，其次是皮損面積、急性期疼痛程度、免疫抑制、惡性腫瘤等合并癥。其發(fā)生率隨年齡增長而增加，發(fā)病率隨時間推移而增加[11]。因此，早期有效干預(yù)可縮短帶狀皰疹神經(jīng)痛的病程，降低其嚴(yán)重程度，降低PHN 的發(fā)生率。

三氧屬于一種強氧化劑，具有易于擴(kuò)散特征，可直接作用外周傷害性感受器，降低周圍的致痛因子[12]（P 物質(zhì)、緩激肽、白介素類物質(zhì)等）。皮下三氧注射后分離出氧氣可改善局部低氧狀態(tài)，促進(jìn)損傷神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)。HZ 皮損發(fā)生后，皮下會產(chǎn)生不同程度粘連，影響局部血液循環(huán)，皮下注射一定體積可起到軟組織松解作用，改善局部內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)機體恢復(fù)。三氧還具有調(diào)節(jié)下丘腦，維持機體神經(jīng)功能，抑制交感神經(jīng)纖維，緩解疼痛[13]。有研究證實神經(jīng)病理性疼痛治療中運用三氧可取得滿意的臨床療效[14]。

Ma 等[8]一項前瞻性隨機對照研究建議HZ早期實施TPVB 是降低PHN 發(fā)病率的預(yù)防策略。TPVB 作用靶部位在胸神經(jīng)根，消炎鎮(zhèn)痛液向周圍彌散，向內(nèi)作用于背根神經(jīng)節(jié)，甚至達(dá)硬膜外間隙，通過減輕受累神經(jīng)水腫，降低疼痛程度，促進(jìn)受損神經(jīng)愈合并抑制PHN 的發(fā)展；向外可作用于胸脊神經(jīng)前后支、交通支和交感神經(jīng)鏈，抑制神經(jīng)不可逆的損傷[15]。Chun 等[16]一項隨機對照試驗研究發(fā)現(xiàn)注射大量局部麻醉藥物可稀釋炎性細(xì)胞因子、去除粘連、改善血液循環(huán)、抑制受累神經(jīng)異常放電并減少中樞致敏，同時其中維生素類具有營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞，輔助修復(fù)神經(jīng)鞘與促進(jìn)其再生作用，利于恢復(fù)神經(jīng)正常功能[17]，與經(jīng)椎間孔(intervertebral foramen, TF)入路硬膜外阻滯相比，椎旁阻滯需注射更多消炎鎮(zhèn)痛液，從而減輕HZ 相關(guān)性疼痛。超聲引導(dǎo)下實施神經(jīng)阻滯，可視化操作，降低誤入血管、氣胸等風(fēng)險的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后B 組和C 組VAS 評分低于A 組、QS 評分高于A 組，提示超聲引導(dǎo)下TPVB、三氧均能減輕HZ 病人疼痛、改善病人生活質(zhì)量，這與既往研究相符[8,18,19]；D 組疼痛和睡眠改善最為明顯，提示兩組聯(lián)合治療效果存在疊加效應(yīng)，連續(xù)4 周治療具有累積效應(yīng)。疼痛病人多伴有不同程度抑郁情緒，本研究發(fā)現(xiàn)四組病人治療后抑郁評分均下降，這與疼痛和睡眠的改善相關(guān)，抑郁評分雖然降低，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

研究表明，IL-6 表達(dá)上調(diào)形成和維持神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生[20]，血清IL-6 可作為PHN 的輔助診斷指標(biāo)[21]，敏感性為 85%，特異性為 87.5%，HZ 血清IL-6 水平越高，發(fā)展成PHN 概率越高。本研究也證實B 組、C 組治療后IL-6 水平低于A 組，而D 組IL-6 水平顯著低于其他三組，與PHN 發(fā)生率較低具有一致性，說明皮下三氧注射聯(lián)合TPVB 更有效降低HZ 病人血清IL-6 水平，降低PHN 的發(fā)生率。非特異性炎癥指標(biāo)CRP 組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能受年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等多種因素影響有關(guān)[22]，這與既往研究相符[23]。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下TPVB 聯(lián)合皮下三氧注射能有效減輕疼痛、改善睡眠、降低IL-6 水平，縮短皮損愈合時間，降低PHN 的發(fā)生率，且安全性高、操作簡便，值得臨床推廣應(yīng)用。

本研究不足之處：PHN 的發(fā)生還受基礎(chǔ)疾病等影響（如糖尿病、免疫疾病等），需進(jìn)一步行大規(guī)模人群分層、分類統(tǒng)計研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。