何 佳 雷 霞

1 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科,四川省南充市 637000; 2 陸軍特色醫(yī)學(xué)中心

副腫瘤性天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus,PNP)是一種罕見嚴(yán)重的多器官自身免疫性疾病,它的發(fā)生和在潛在的腫瘤有關(guān)。其主要臨床特征是疼痛性口腔炎和多形性皮疹,皮疹可表現(xiàn)為:天皰瘡、類天皰瘡樣水皰、多形紅斑、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、苔蘚樣皮炎[1]。副腫瘤性天皰瘡死亡率很高,需要臨床早期發(fā)現(xiàn)早期治療。本文報道了1例胸腺瘤合并副腫瘤性天皰瘡患者的病例,并進行了文獻回顧。

1 病例資料

本例患者因“口腔潰瘍7年,全身紅斑、水皰2年”于2018年12月入院,患者為47歲女性,7年前患者出現(xiàn)口腔潰瘍,伴明顯疼痛,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,診斷為“扁平苔蘚”(未行活檢),未予治療,此后患者口腔潰瘍長期存在。2年前,患者出現(xiàn)全身散在紅斑、水皰,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,診斷為“天皰瘡”,并于激素治療(具體用量不詳)后,患者水皰干涸,口腔潰瘍好轉(zhuǎn),并逐漸減量激素,2個月前患者無明顯誘因再次出現(xiàn)水皰,口腔潰瘍加重,遂來我院就診。

查體:生命體征平穩(wěn),心、肺、腹無明顯特殊。?？撇轶w:口腔及唇部見糜爛及潰瘍,全身見散在大小不等紅斑、水皰及少量結(jié)痂,皰壁薄,尼氏征陽性,以軀干為重(見圖1)。入院后行背部水皰處病理活檢:表皮內(nèi)皰,皰內(nèi)中性粒細(xì)胞為主浸潤;真皮淺層血管周圍中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞為主浸潤(見圖2)。唇部糜爛處病理活檢:淺表糜爛,大部分表皮脫落,見基底層上裂隙,部分區(qū)域見棘層松解現(xiàn)象;真皮淺層密集淋巴細(xì)胞為主浸潤。背部直接免疫熒光陰性。唇部直接免疫熒光:基底膜帶見IgG可見熒光細(xì)顆粒呈線狀沉積,基底膜帶見C3、IgM可疑熒光細(xì)顆粒呈線狀沉積。間接免疫熒光為陰性。胸部增強CT檢查:發(fā)現(xiàn)左前縱隔占滿腫塊,并傾向于是胸腺瘤,雙側(cè)胸腔積液,心包積液(見圖3)。血常規(guī)、肝腎功、凝血等未見明顯異常。

圖1 軀干大小不等紅斑、水皰及結(jié)痂照片

圖2 病理活檢

圖3 胸部增強CT

患者診斷為副腫瘤性天皰瘡(PNP)合并胸腺瘤。治療方法采用糖皮質(zhì)激素持續(xù)治療,并使用“達芬奇”機器人系統(tǒng)進行手術(shù)。術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后給予免疫球蛋白20g,持續(xù)5d。術(shù)后病理活檢診斷為A型胸腺瘤。經(jīng)過相應(yīng)治療,患者的軀干水皰明顯改善,但仍然存在口腔黏膜損傷,出院后繼續(xù)口服激素治療,并于門診隨訪,于術(shù)后3個月左右再次出現(xiàn)全身再次紅斑、水皰,再次住院治療,再次給予免疫球蛋白沖擊治療后好轉(zhuǎn)出院,隨后患者并未繼續(xù)于我院門診隨訪,于外院就診,此后電話隨訪患者家屬,患者已死亡。

2 討論

腫瘤性天皰瘡的病因現(xiàn)仍未完全清楚,現(xiàn)主要認(rèn)為PNP患者的抗體主要屬于IgG類[2]。它可以針對多種抗原,包括橋粒芯蛋白3、橋粒芯蛋白1或兩者,α2-巨球蛋白樣蛋白-1,以及plakin家族:包斑蛋白(envoplakin)、周斑蛋白(periplakin)、橋粒斑蛋白Ⅰ/Ⅱ(desmoplakinⅠ/Ⅱ)、plectin、epiplakin[3]。epiplakin是主要的PNP自身抗原之一,與PNP的閉塞性細(xì)支氣管炎有關(guān)[4]。近年來,PNP發(fā)病被認(rèn)為與基因相關(guān),主要是DRB1*03等位基因和HLA-Cw*14相關(guān)等位基因,它們被認(rèn)為是PNP的易感基因,這些遺傳特征在高加索人和中國人中更常見[2]。

PNP的臨床表現(xiàn)通?？谇缓推つw病變是最早的表現(xiàn),PNP通常在水皰及大皰之前出現(xiàn)口腔糜爛,這種損害主要表現(xiàn)為唇部邊緣呈朱紅色,潰瘍可能涉及整個口腔黏膜表面,并可能是這種疾病的唯一表現(xiàn)。在兒童中,由PNP引起的口腔炎可能經(jīng)常被誤認(rèn)為是皰疹性口炎或TEN從而導(dǎo)致診斷延遲[2]。皮膚病變在一般黏膜病變發(fā)作后出現(xiàn)。大多數(shù)PNP患者表現(xiàn)為廣泛的皮膚受累,尤其是軀干、頭部,頸部和四肢近端。PNP起始變化很大?；颊呖赡艹霈F(xiàn)彌漫性紅斑、水皰—大皰性病變、丘疹、鱗屑、剝脫性紅皮病、糜爛或潰瘍。一例患者可能同時存在幾種皮損,也有可能從一種皮損演變成另一種皮損,此外也有膿皰及牛皮癬樣皮損被報道。多形性病變常見于兒童,主要部位是軀干和四肢。兒童患者通常表現(xiàn)出苔蘚樣PNP病變,而不是大皰性皮膚病變[2]。有報道統(tǒng)計相應(yīng)病例發(fā)現(xiàn)有92.8%的PNP患者存在呼吸道上皮細(xì)胞受損,從而導(dǎo)致呼吸困難、阻塞性肺疾病、閉塞性細(xì)支氣管炎,均是致PNP患者死亡的主要原因,肺部受累在兒童及患有Castelman病的中國患者中常見,有學(xué)者報道了71%的PNP患者盡管已經(jīng)治療了潛在的惡性腫瘤,但仍然受到閉塞性細(xì)支氣管炎的影響,從而導(dǎo)致預(yù)后差[2]。

PNP不同的臨床特征具有不同的病理學(xué)改變,如果體液免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性占主導(dǎo)作用,那么它可能出現(xiàn)類似經(jīng)典天皰瘡樣的水皰、糜爛,病理上表現(xiàn)為基底上和(或)表皮內(nèi)水皰,如果細(xì)胞免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性占主導(dǎo)作用,那么它可能表現(xiàn)苔蘚樣皮炎,病理上表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性界面皮炎和角質(zhì)形成細(xì)胞角化不良[5]。此外,臨床上同時具有上述特征的可以表現(xiàn)為棘層松解及苔蘚樣界面皮炎同時存在,伴有基底上棘層松解角化不良是診斷PNP的重要指征[2]。直接免疫光對診斷PNP是很重要的,它在PNP患者中主要有3個表現(xiàn):(1) IgG和(或)它的補體在表皮細(xì)胞間沉積;(2)顆粒/線性IgG和(或)它的補體沿基底膜帶沉積;(3)以上2種均有[5]。間接免疫熒光對診斷PNP也是一種重要手段,現(xiàn)認(rèn)為大鼠膀胱上的間接免疫熒光具有高特異性,因此,大鼠膀胱的間接免疫熒光現(xiàn)在被認(rèn)為是PNP的有用篩查試驗[2]。

PNP治療效果不佳,針對PNP治療目前認(rèn)為切除腫瘤或有效的控制腫瘤是治療該病的重要措施,切除可切除的腫瘤可使一半的患者得到緩解[6],建議在手術(shù)前、手術(shù)間、手術(shù)后使用免疫球蛋白治療,以阻斷腫瘤釋放的循環(huán)自身抗體[7],但是如果已經(jīng)發(fā)生肺部損害,手術(shù)治療并不該改善它[6]。藥物治療方面大劑量皮質(zhì)類固醇仍被視為一線治療,但是,皮質(zhì)類固醇只改善皮膚病變,而黏膜通常不受類固醇的影響,實際上,黏膜治療抵抗是PNP最重要的臨床特征之一,盡管如此,仍建議使用高劑量潑尼松龍作為第一線治療[2]。據(jù)報道,潑尼松龍與其他藥物聯(lián)用,包括硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺,靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和血漿置換術(shù)顯示出良好的功效和安全性。然而,黏膜病變通常也對聯(lián)合治療有抵抗力[2]?，F(xiàn)在生物制劑在治療PNP上也有較為廣泛的報道,抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗在由B細(xì)胞淋巴瘤引起PNP患者中有效[2], 利妥昔單抗可以減少抗表皮滴度對臨床癥狀產(chǎn)生影響,但它不會阻止閉塞性細(xì)支氣管炎的進展[8]。它通常耐受性良好,但有明顯的輸液和過敏反應(yīng),嚴(yán)重的可危及生命,因此,利妥昔單抗建議是在監(jiān)測下輸注[9]。除利妥昔單抗外,其他抗CD20單克隆抗體和抗B細(xì)胞激活因子已被證明與利妥昔單抗一樣具有益處[3]。阿侖單抗是一種結(jié)合CD52的人源化單克隆抗體,可以誘導(dǎo)慢性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病患者的長期緩解,這種可用于許多既往治療(包括皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢菌素和IVIG)抵抗的患者[2]。達克珠單抗,一種針對IL-2受體α亞基的人源化單克隆抗體T細(xì)胞被認(rèn)為是PNP的一種有前景的療法[2]。

PNP的預(yù)后通常較差,未正規(guī)治療情況下有90%的死亡率[2],平均生存期少于1年。PNP和潛在的惡性腫瘤沒有平行關(guān)系,實際上,PNP病變通常在消除惡性腫瘤后及惡性腫瘤得到控制后進一步進展[2]。雖然PNP的早期診斷較難,但必須努力盡早診斷PNP,以提高患者的預(yù)后及生存率。