周坤 林劍 莫亞峰 湯樣華*

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬江南醫(yī)院/杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院,浙江 杭州 311201

2.浙江康復(fù)醫(yī)療中心,浙江 杭州 310052

老年骨質(zhì)疏松癥(senile osteoporosis,SOP)是一種主要表現(xiàn)為骨量減少、骨小梁結(jié)構(gòu)退化,導(dǎo)致骨的脆性增加,出現(xiàn)骨痛及腰背痛、駝背、易發(fā)骨折等癥狀的代謝性骨病[1]。并且隨著人口老齡化程度的加劇,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率也明顯上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2],2050年我國(guó)骨質(zhì)疏松癥患者將從2019年的6 000萬(wàn)增加到1.2億以上。因此,SOP病理機(jī)制的研究對(duì)SOP的有效防治具有重要的社會(huì)價(jià)值和意義。目前研究已證實(shí),骨形成和骨吸收失衡導(dǎo)致的骨量減少是SOP的主要病理機(jī)制,其中骨形成過(guò)程中又與成骨細(xì)胞增殖、外基質(zhì)成熟、骨基質(zhì)礦化障礙密切相關(guān),而且可能涉及成骨細(xì)胞與不同相關(guān)信號(hào)通路之間的相互關(guān)聯(lián),但具體作用機(jī)制尚不明確。本文就成骨細(xì)胞及其介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路在SOP中的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié),以期為SOP的病理機(jī)制研究和治療提供新的思路。

1 成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與SOP的相關(guān)性

成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收是維持骨量動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵因素。研究表明骨形成小于骨吸收,致使骨代謝處于負(fù)平衡狀態(tài)、導(dǎo)致骨量減少是OP主要的發(fā)病機(jī)制,其中骨形成障礙是老年骨質(zhì)疏松癥的重要原因[3]。骨形成包括成骨細(xì)胞增殖、外基質(zhì)成熟、骨基質(zhì)礦化3個(gè)過(guò)程。在整個(gè)成骨細(xì)胞骨形成過(guò)程中,Wnt/β-catenin、Hedgehog、BMP-2/Smad、PI3K/AKT等是骨形成過(guò)程中主要調(diào)控信號(hào)通路,骨形成蛋白(BMP)、骨特異性堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素(OCN)、I型膠原蛋白(COL-1)、骨橋蛋白(OPN)等相關(guān)因子是骨形成過(guò)程中的重要參與因子。在成骨細(xì)胞增殖過(guò)程中,各種原始細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞,體內(nèi)BMP-2/smad信號(hào)通路是此過(guò)程的關(guān)鍵通路,BMP-2不僅能夠有效增加成骨細(xì)胞數(shù)量,還能與Wnt/β-catenin、Hedgehog通路產(chǎn)生協(xié)同作用以提高ALP的活性,而ALP活性的高低與下階段成骨細(xì)胞分化程度呈正相關(guān)[4]。另外Wnt/β-catenin通路抑制間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞,從而增加成骨細(xì)胞數(shù)量。在外基質(zhì)形成與成熟過(guò)程則以Runx2為關(guān)鍵因子,Wnt/β-catenin、hedgehogBMP-2/Smad等通路通過(guò)下游因子Runx2調(diào)控成骨細(xì)胞增殖并分泌COL-1,大量累積的COL-1與其他細(xì)胞、因子共同作用,促進(jìn)骨基質(zhì)的合成與骨雛形的形成,同時(shí)ALP和COL-1共同促使成骨細(xì)胞外基質(zhì)成熟,為其他基質(zhì)組分如羥基磷灰石的沉積提供有機(jī)支架[5]。在骨基質(zhì)礦化過(guò)程中,Runx2相關(guān)信號(hào)通路如Wnt/β-catenin、BMP-2/Smad、PI3K/AKT等參與成骨細(xì)胞分化成熟且促進(jìn)分泌骨礦化調(diào)節(jié)劑OCN,當(dāng)有機(jī)支架富含OCN時(shí),大量ALP通過(guò)分解磷酸酯中的無(wú)機(jī)磷,同時(shí)BMP-2/Smad等信號(hào)通路調(diào)節(jié)OPN等因子促使成熟外基質(zhì)中的羥基磷灰石沉積,促進(jìn)基質(zhì)發(fā)生礦化,礦物質(zhì)沉積促使骨質(zhì)形成[6-7]。臨床及相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)骨形成過(guò)程中的任何階段受阻,都有可能引起骨形成障礙從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。Xue等[8]通過(guò)抑制骨質(zhì)疏松模型大鼠成骨細(xì)胞增殖過(guò)程,發(fā)現(xiàn)其ALP活性降低,成骨細(xì)胞分化減弱,大鼠骨質(zhì)疏松程度加重。Paschalis 等[9]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)藥物治療可誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥患者外基質(zhì)成熟與骨基質(zhì)礦化,提高骨強(qiáng)度,改善骨質(zhì)疏松。對(duì)于老年人群,細(xì)胞衰老、營(yíng)養(yǎng)狀況等因素會(huì)導(dǎo)致成骨細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和骨祖細(xì)胞等活性減少,影響外基質(zhì)成熟與骨基質(zhì)礦化等骨形成過(guò)程,從而導(dǎo)致SOP的發(fā)生[10]。

2 成骨細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路與SOP的發(fā)生、發(fā)展

2.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt/β-catenin通路在骨穩(wěn)態(tài)和骨修復(fù)中起著重要作用。Wnt蛋白由19個(gè)分泌糖蛋白組成,具有調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡的功能[11]。Wnt蛋白、卷曲受體(Frizzled)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5或6(LRP5/6)發(fā)生結(jié)合,形成Wnt-FZF-LRP5/6復(fù)合體,復(fù)合物形成后,LRP5/6的羧基端與Axin結(jié)合,從蛋白復(fù)合體中釋放β-catenin,使GSK-3β無(wú)法磷酸化β-catenin,GSK-3β的失活誘導(dǎo)β-catenin的細(xì)胞質(zhì)積累,然后易位到細(xì)胞核并激活T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(TCF / LEF)家族,激活β-catenin的轉(zhuǎn)錄[12]。激活后的Wnt/β-catenin發(fā)出信號(hào),通過(guò)包括干細(xì)胞更新、誘導(dǎo)成骨細(xì)胞生成以及抑制成骨細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制促進(jìn)成骨[13]。

已有研究證實(shí),Wnt/β-catenin信號(hào)通路在調(diào)控成骨過(guò)程中,Wnt3a、Wnt6、Wnt10a、Wnt10b、Wnt5A和β-catenin是必需的關(guān)鍵成分,缺失可導(dǎo)致骨質(zhì)減少[14-15]。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)抑制脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α和過(guò)氧化物酶體增殖物激活的受體γ(PPARγ)來(lái)維持前脂肪細(xì)胞處于未分化狀態(tài)[16]。在早期研究中,Wnt10b因子已被證明是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cell,BMSC)的命運(yùn)調(diào)節(jié)劑,Wnt10b的異位表達(dá)可以抑制脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子從而抑制BMSC分化為脂肪細(xì)胞,使更多的BMSC向成骨細(xì)胞分化[17]。后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn),Wnt信號(hào)通路中Wnt6、Wnt10a也有相似的作用[18]。近期發(fā)現(xiàn),Wnt6、Wnt10a在刺激BMSC分化為成骨細(xì)胞時(shí),實(shí)驗(yàn)底物中ALP、OCN、成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(Osx)表達(dá)明顯提高,這些因子都是骨形成過(guò)程中的關(guān)鍵因子,間接證明了wnt/β-catenin信號(hào)通路可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、增殖和礦化活動(dòng)[19]。隨著研究深入,實(shí)驗(yàn)底物中ALP、OCN的表達(dá)含量上升或許歸功于BMP,相關(guān)研究證明BMP-2通過(guò)誘導(dǎo)Wnt1、Wnt3a、Lrp5表達(dá)和抑制β-TrCP的表達(dá)來(lái)促進(jìn)規(guī)范Wnt信號(hào)傳導(dǎo)[20]。與之相對(duì)應(yīng)的是Wnt3a激活Wnt信號(hào)傳導(dǎo)或β-catenin/TCF4的過(guò)表達(dá)又可以刺激了BMP-2的轉(zhuǎn)錄,這代表著BMP和Wnt/ β-catenin在成骨細(xì)胞分化和成熟期間存在相互合作的關(guān)系。盡管Wnt /β-catenin信號(hào)通路與BMP協(xié)調(diào)可以表現(xiàn)出更強(qiáng)的調(diào)節(jié)成骨分化的能力[21],但是BMP-2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是復(fù)雜的,涉及多種途徑如hedgehog、PTH / CREB信號(hào)通路,這些途徑與Wnt信號(hào)通路在控制成骨細(xì)胞分化和骨穩(wěn)態(tài)方面發(fā)生干擾。故Wnt/β-catenin信號(hào)通路與BMP之間的調(diào)控關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。此外,Wnt/β-catenin通路激活過(guò)程中TCF-1與Runx2調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合,可通過(guò)Runx2來(lái)促進(jìn)骨形成。Yang等[22]在近期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Wnt7a過(guò)表達(dá)增加了Runx2啟動(dòng)子活性,提高OCN分泌,促進(jìn)骨基質(zhì)礦化。

綜上表明,Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)SOP骨形成過(guò)程的作用主要為以下3個(gè)方面:(1)直接抑制BMSC分化為脂肪細(xì)胞,促進(jìn)BMSC分化為成骨細(xì)胞;(2)與BMP協(xié)同作用增強(qiáng)ALP等成骨關(guān)鍵因子活性,促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、增殖和礦化活動(dòng);(3)通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵的成骨調(diào)節(jié)因子Runx2調(diào)節(jié)成骨分化。

2.2 Hedghog信號(hào)通路

Hedgehog是一種高度保守的分泌性糖蛋白,負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖分化以及維持組織穩(wěn)態(tài)。Hedgehog同源蛋白分為Shh、Ihh、Dhh三類,其中shh、ihh對(duì)成骨分化具有重要作用。Hedgehog信號(hào)通路主要由Hedgehog配體、Ptched受體、Smo受體、Gli轉(zhuǎn)錄因子等組成。Hedgehog配體在跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助下從細(xì)胞中釋放出來(lái),使hedghog與ptched受體結(jié)合,解除ptched對(duì)Smo的抑制,促進(jìn)Smo釋放Gli轉(zhuǎn)錄因子,進(jìn)而激活Hedgehog信號(hào)通路[23]。研究表明,Shh通過(guò)提升Gli2轉(zhuǎn)錄刺激BMP-2表達(dá)以增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化[24]。Wu等[25]通過(guò)特定方式將Shh移植到BMP-2的培養(yǎng)基上,觀察到相較于沒有BMP-2的培養(yǎng)基大鼠成骨細(xì)胞分化的能力更突出。Jiang等[26]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)激活Shh信號(hào)通路后,大鼠體內(nèi)BMP表達(dá)水平明顯升高,同時(shí)ALP活性與基質(zhì)礦化結(jié)節(jié)的數(shù)量增加。Ihh可以抑制PTHrP生成,并與其形成負(fù)反饋調(diào)節(jié),控制Ihh的過(guò)度表達(dá),抑制骨和軟骨內(nèi)的過(guò)度發(fā)育,確保成骨處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),從而達(dá)到促進(jìn)骨基質(zhì)礦化,增強(qiáng)骨形成的能力[27]。

另外,目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為Hedgehog信號(hào)通路還通過(guò)干預(yù)Runx2表達(dá)對(duì)骨形成起促進(jìn)作用。如AlMuraikhi[28]發(fā)現(xiàn)用Smo拮抗劑抑制Hedgehog信號(hào)通路后,小鼠體內(nèi)Runx2和 Osx的表達(dá)同時(shí)減低,小鼠成骨細(xì)胞分化、礦化等功能受到抑制。Moon等[29]研究也發(fā)現(xiàn),Hedgehog拮抗劑Cyclo有效地抑制了成骨細(xì)胞的分化,而促進(jìn)劑則增加了Runx2及骨骼生成標(biāo)志物ALP的表達(dá),并增強(qiáng)了小鼠外基質(zhì)礦化能力。Wang等[30]通過(guò)激活hedgehog受體調(diào)節(jié)Gli1表達(dá),強(qiáng)化了Runx2表達(dá),同樣使ALP數(shù)量及鈣結(jié)節(jié)形成增加。此外,成骨細(xì)胞抑制劑PTH相關(guān)肽(PTHrP)可以抑制早期Hedgehog與BMP誘導(dǎo)的成骨作用,并在間接反應(yīng)中阻止Runx2表達(dá)的上調(diào),導(dǎo)致OCN分泌減少,基質(zhì)礦化受阻。

綜上表明,激活的Hedgehog信號(hào)通路對(duì)SOP骨形成作用主要分為以下3個(gè)方面:(1)與BMP協(xié)同作用影響間充質(zhì)干細(xì)胞分化成骨細(xì)胞;(2)通過(guò)提高Runx2和Osx的表達(dá),調(diào)節(jié)COL-1與ALP含量,促進(jìn)成骨細(xì)胞外基質(zhì)形成與骨基質(zhì)礦化;(3)與PTHrP形成負(fù)反饋調(diào)節(jié),抑制骨與軟骨過(guò)度發(fā)育,促進(jìn)骨形成。進(jìn)而表明Hedgehog信號(hào)通路對(duì)骨形成三個(gè)階段都有相關(guān)調(diào)節(jié)作用,是防治SOP的可能目標(biāo)通路。

2.3 BMP-2/Smad信號(hào)通路

BMP屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)家族的最大成員,BMP通過(guò)與I型和II型的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體相互作用來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)功能。來(lái)自I型受體的信號(hào),當(dāng)被II型受體磷酸化時(shí),被各種分子傳遞到下游底物,通過(guò)Smad信號(hào)傳導(dǎo)激活靶基因。在BMP和TGF-β信號(hào)由細(xì)胞膜傳遞至細(xì)胞核的過(guò)程中,Smad蛋白起到了關(guān)鍵性的作用。活化的I型受體進(jìn)一步磷酸化Smad蛋白,促使Smad分子從細(xì)胞膜受體上脫離下來(lái),并在胞質(zhì)內(nèi)結(jié)合Smad4分子然后將復(fù)合物易位到細(xì)胞核中,與其他核輔助因子如ALP一起調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄,同時(shí)觸發(fā)Runx2轉(zhuǎn)錄[31-32]。

現(xiàn)有研究證實(shí)BMP是成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵蛋白,其中BMP-2又是最有效的細(xì)胞因子之一,并能誘導(dǎo)骨形成[33]。若BMP-2因子缺失將導(dǎo)致超過(guò)90 %的突變間充質(zhì)祖細(xì)胞保持未分化。BMP-2還能顯著增加骨橋蛋白基因表達(dá),誘導(dǎo)基質(zhì)成熟,調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)中的羥基磷灰石沉積。宋敏等[34]利用特定中藥相關(guān)物質(zhì)激活BMP-2/Smad信號(hào)通路,發(fā)現(xiàn)激活組與對(duì)照組相比大鼠OPN基因顯著表達(dá),成骨標(biāo)志蛋白BMP、COL-1顯著增加。在促進(jìn)成骨過(guò)程中,BMP-2通過(guò)激活Smad信號(hào)傳導(dǎo)觸發(fā)Runx2的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)控骨形成不同階段。已有大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)了BMP-2/Smad信號(hào)通路的相關(guān)作用機(jī)制,如柴姍等[35]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),抑制BMP-2/Smads信號(hào)通路時(shí),大鼠體內(nèi)凋亡骨細(xì)胞數(shù)量增加;而上調(diào)大鼠BMP-2、Smad1和Smad5的表達(dá)時(shí),大鼠體內(nèi)Osx和Runx2的表達(dá)明顯升高,表明BMP-2/Smad可能通過(guò)Runx2進(jìn)一步調(diào)控其下游產(chǎn)物如ALP、COL-1和OCN,從而達(dá)到調(diào)節(jié)骨形成的作用。Feng等[33]的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),刺激BMP-2/Smad信號(hào)通路,OP小鼠模型血清中骨形成關(guān)鍵因子Runx2和Osx的mRNA水平升高。Runx2及其下游因子Osx的表達(dá)對(duì)成骨細(xì)胞分化至關(guān)重要,Osx是一種含鋅指的轉(zhuǎn)錄因子,在成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中表達(dá),是成骨細(xì)胞分化的早期和晚期標(biāo)志物,若Osx表達(dá)缺失將導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化受阻,骨形成障礙。肖銳等[36]發(fā)現(xiàn)抑制BMP-2/Smad信號(hào)通路能夠降低OCN和ALP水平,同時(shí)下調(diào)相應(yīng)蛋白質(zhì)濃度,減弱ALP的染色效果,并持續(xù)抑制外基質(zhì)礦化及鈣化結(jié)節(jié)生成。

綜上表明,BMP-2/Smad信號(hào)通路對(duì)SOP骨形成作用主要通過(guò)以下3個(gè)方面:(1)促進(jìn)BMSC分化成骨細(xì)胞;(2)增加OPN表達(dá)促進(jìn)外基質(zhì)成熟與礦化;(3)調(diào)節(jié)Runx2與Osx促進(jìn)骨形成全過(guò)程。

2.4 PI3K/AKT信號(hào)通路

PI3K/AKT信號(hào)通路由一系列膜受體和生長(zhǎng)因子激活,并在細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞質(zhì)運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞周期進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用,是許多系統(tǒng)中調(diào)節(jié)骨再生過(guò)程的關(guān)鍵信號(hào)通路。在信號(hào)通路中PI3K將膜磷脂肌醇-4與5-二磷酸磷酸化為磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸鹽,PI3K被磷酸化后通過(guò)招募PDK1激活下游分子AKT,PI3K/AKT激活后通過(guò)抑制信號(hào)底物GSK-3β穩(wěn)定β-catenin并使其易位到細(xì)胞核中進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄并生成兩種轉(zhuǎn)錄因子Runx2和osterix,其加速成骨細(xì)胞分化[37-38]。另外活性FoxO可以與β-catenin競(jìng)爭(zhēng)TCF從而使Wnt信號(hào)通路激活減弱,而AKT激活后能磷酸化FoxO的Thr-24,Ser-25和Ser-319位點(diǎn),促使磷酸化后的FoxO與銜接蛋白14-3-3結(jié)合,促進(jìn)FoxO向細(xì)胞質(zhì)聚集及降解,從而使得FoxO喪失活性,促進(jìn)Wnt的骨形成作用[39]。

PI3K/AKT信號(hào)通路可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。LI等[40]的實(shí)驗(yàn)證明利用arctigenin激活PI3K/AKT信號(hào)通路后,其通過(guò)調(diào)控PPARγ表達(dá),成骨細(xì)胞分化能力得到加強(qiáng),并且實(shí)驗(yàn)底物中Ca和P丟失減少,實(shí)驗(yàn)小鼠骨密度增強(qiáng)。PI3K/AKT信號(hào)通路還能通過(guò)β-catenin調(diào)控Runx2和osterix達(dá)到調(diào)節(jié)骨形成的作用。最新研究發(fā)現(xiàn),巨噬細(xì)胞MSR1在脛骨單皮質(zhì)缺陷模型小鼠中通過(guò)介導(dǎo)的PI3K/AKT信號(hào)通路,增加了模型小鼠體內(nèi)ALP與Runx2的活性,使成骨標(biāo)記基因COL-1與OCN的mRNA表達(dá)水平大幅升高,促進(jìn)成骨分化的能力[41]。此外PI3K/AKT在BMP-2/smad信號(hào)通路促進(jìn)骨形成過(guò)程中起重要作用。DONG等[42]做的最新體外實(shí)驗(yàn)證明PI3K選擇性抑制劑LY294002阻斷PI3K信號(hào)通路后,BMP2誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞生成被阻斷,外基質(zhì)成熟與礦化受阻,同時(shí)發(fā)現(xiàn)另一相關(guān)因子PTEN阻斷BMP-2信號(hào)通路后PI3K/AKT信號(hào)通路被激活,骨形成得到促進(jìn) 。在機(jī)體氧化應(yīng)激時(shí)PI3K/AKT可以抑制FoxO達(dá)到促骨形成。AKT磷酸化FoxO的關(guān)鍵位點(diǎn),使FoxO降解失活,抑制其對(duì)Wnt信號(hào)通路的競(jìng)爭(zhēng)作用;并且AKT還能夠磷酸化FoxO3a,阻止其向細(xì)胞核聚集,使得反式激活其下游靶基因成骨細(xì)胞中的前凋亡分子遭到破壞,進(jìn)而抑制了成骨凋亡[43]。

綜上表明,PI3K/AKT信號(hào)通路對(duì)SOP骨形成作用主要通過(guò)以下4個(gè)方面:(1)調(diào)控PPARγ的表達(dá),促進(jìn)骨前體細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化;(2)通過(guò)直接通過(guò)Runx2促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、增殖與礦化:(3)協(xié)同BMP維持BMP-2/smad信號(hào)通路活性以促骨形成;(4)抑制FoxO因子使Wnt/β-cantenin信號(hào)通路促骨形成功能正常。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

促進(jìn)骨形成是防治SOP的重要途徑之一,明確骨形成過(guò)程中成骨細(xì)胞與SOP的相關(guān)性及其相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控作用機(jī)制,具有重要研究意義。目前調(diào)控成骨細(xì)胞的相關(guān)信號(hào)通路主要有Wnt/β-catenin、Hedgehog、BMP-2/smad、PI3K/AKT,本文闡述了成骨細(xì)胞介導(dǎo)這些信號(hào)通路在老年骨質(zhì)疏松中調(diào)控成骨的作用機(jī)制,證實(shí)了成骨細(xì)胞及其介導(dǎo)的信號(hào)通路在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病進(jìn)程中的作用,對(duì)SOP的防治具有重要的臨床價(jià)值,或?qū)镾OP的臨床治療提供新的靶點(diǎn)。但是各條信號(hào)通路對(duì)成骨細(xì)胞的協(xié)同調(diào)控作用機(jī)制仍未被完全揭示,是否可通過(guò)多條信號(hào)通路共同調(diào)控成骨細(xì)胞促進(jìn)成骨防治SOP,是否因其對(duì)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(如Runx2)的不同調(diào)節(jié)作用而產(chǎn)生治療效果的差異,尚待進(jìn)一步研究。