李玲

閆利明

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院副研究員

萬物生長，時序更替；拼搏奮斗，不舍晝夜。他長期從事冠狀病毒的轉(zhuǎn)錄復(fù)制研究工作，面對洶洶而來的疫情考驗，他主動擔(dān)當(dāng)，服務(wù)國家，將實驗室作為疫情防控的特殊戰(zhàn)場，把論文寫在抗擊疫情的第一線，以世界領(lǐng)先的創(chuàng)新成果，為抗擊疫情提供有力的科技支撐。嚴(yán)于律己，趨利光明，在這場科研與疫情賽跑的攻堅之戰(zhàn)，他全力以赴，爭分奪秒，交出一份讓人民滿意的抗疫答卷。

“從事基礎(chǔ)研究必須潛心敬業(yè)，孜孜以求?！鼻迦A大學(xué)醫(yī)學(xué)院副研究員閆利明，長期從事冠狀病毒的轉(zhuǎn)錄復(fù)制研究工作，面對困境，他迎難而上，敢啃科研硬骨頭，以“十年磨一劍”的定力和毅力，持之以恒從事高難度課題，最終在新冠肺炎疫情關(guān)鍵時刻，以世界領(lǐng)先的創(chuàng)新成果，為抗擊疫情提供有力的科技支撐。獲得“中國科學(xué)十大進展”、第二屆鐘南山青年科技創(chuàng)新獎。

胸懷祖國、服務(wù)人民的愛國情懷為他的科研創(chuàng)新注入強大精神動力，在高水平科技自立自強之路上，在冠狀病毒研究領(lǐng)域，閆利明永攀高峰，不斷書寫中國青年科學(xué)家的挺膺擔(dān)當(dāng)。

2020年1月20日，鐘南山院士公開指出，新型冠狀病毒可以人傳人。

閆利明顧不得春節(jié)團聚，立刻召集實驗室冠狀病毒團隊成員，于大年初二返回清華校園，迅速展開新型冠狀病毒的研究工作。

“在這么短的時間里，想查明病毒，需要搞明白的東西太多了。”閆利明開始了一場與病毒的“賽跑”。

1月31日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇關(guān)于瑞德西韋成功治愈美國首例新型冠狀病毒確診病例的論文，引起廣泛關(guān)注。

“很迫切！”全人類需要有效治療疾病的藥物。而此時，“瑞德西韋藥物的靶點是什么？藥物工作機制是怎樣的？它對新冠病毒是否達到真正抑制效果？”很多問題尚不明確。

閆利明迅速投入樣品制備，蛋白表達純化實驗，體外生化實驗、測序?qū)嶒灐B續(xù)兩個月時間，不顧身心超負荷運轉(zhuǎn)，盡最大努力去研究發(fā)現(xiàn)，終于在3月系統(tǒng)解析出新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制核心復(fù)合體C-RTC和瑞德西韋等核苷藥物抑制新冠病毒的分子機制。

在生命周期中，病毒的一系列轉(zhuǎn)錄復(fù)制酶組裝成“轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體”超分子機器，負責(zé)病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的全過程，核心復(fù)合體C-RTC的發(fā)現(xiàn)與解析，揭示了新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制機器的核心組成形式。另一方面，瑞德西韋等藥物的分子機制的揭示，為優(yōu)化針對聚合酶的抗病毒藥物提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)。

研究成果于4月在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》發(fā)表。文章發(fā)表后，迅速引發(fā)國內(nèi)外學(xué)界關(guān)注，引用達1000余次。

短短兩個月時間，取得世界領(lǐng)先的創(chuàng)新成果，閆利明成為冠狀病毒研究領(lǐng)域領(lǐng)跑者。但對于他而言，爭分奪秒的拼搏更意味著一種國際話語權(quán)的爭奪。

每一次傳染病的暴發(fā)都會成為推動基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)展的一個原動力，也意味著中國科學(xué)家要進入世界科技前沿，與全球一流科學(xué)家進行比拼、競爭，閆利明不斷激勵自我，奮力爭先。

在實驗研究中，閆利明證實瑞德西韋可以抑制新冠病毒RNA的復(fù)制，但同時也發(fā)現(xiàn)了瑞德西韋的限制點，即“它只是拖延RNA鏈的合成，并不能完全阻止RNA的復(fù)制”。

就此，實驗室提出對于臨床上出現(xiàn)的核苷類抑制劑容易逃逸的問題的新研究方向。閆利明在解析解旋酶分子偶聯(lián)的RNA延伸復(fù)合物E-RTC工作模型，捕獲了新冠病毒RNA帽子合成的中間態(tài)Cap（-1）’-RTC，解析了加帽與校正復(fù)合物Cap（0）-RTC的復(fù)合體結(jié)構(gòu)之后，于2021年首次提出新冠病毒RNA復(fù)制校正機制和核苷類藥物的逃逸機制，揭示了新冠病毒突變特征與免疫逃逸機制。

有無原始創(chuàng)新成果，是一流科學(xué)家的試金石。這項突破性科研成果獲評“中國十大科技進展”，成為了閆利明在冠狀病毒科研史上“立得住、傳得下去”的學(xué)術(shù)招牌。

關(guān)鍵時刻“亮劍”的背后，是閆利明“十年磨一劍”的錘煉與積累，長期以來大量實驗與科學(xué)研究，夯實了冠狀病毒科學(xué)研究“地基”。

2012年，閆利明從清華大學(xué)博士畢業(yè)，開始擔(dān)任清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)實驗室冠狀病毒組組長。這一年，中東呼吸綜合征（MERS）首次在沙特阿拉伯確診，且陸續(xù)有多國出現(xiàn)病例，他隨即投入新型冠狀病毒（MERS-CoV）的研究。

科研之路，淳淳而上。從2012年至今，閆利明不僅解析了MERS冠狀病毒主蛋白酶nsp5與廣譜抑制劑的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，還于2015年揭示了SARS冠狀病毒關(guān)鍵酶分子nsp14的RNA復(fù)制校正和加帽機制；于2019成功解析SARS的解旋酶結(jié)構(gòu)，提出了SARS解旋酶nsp13作為轉(zhuǎn)錄復(fù)制核心蛋白偶聯(lián)nsp12轉(zhuǎn)錄復(fù)制模型；于2022年明確聚合酶nsp12 NiRAN介導(dǎo)的帽子合成機制（Cell 2022），發(fā)現(xiàn)了全新的抗病毒藥物靶點NiRAN。

閆利明以“咬定青山不放松”的毅力和定力，基于厚重的基礎(chǔ)研究的科學(xué)發(fā)現(xiàn)能力，將冠狀病毒最重要的靶點聚合酶、解旋酶、校正酶一一解析。

近十年，在冠狀病毒領(lǐng)域研究者越來越少的情況下，閆利明依然咬緊牙關(guān)，以“板凳要坐十年冷”的定力，持續(xù)堅持研究。2020年初新冠病毒打破寧靜，突然暴發(fā)的疫情、相關(guān)病毒研究的匱乏，讓許多國家猝不及防。而在新冠肺炎疫情初期，他和團隊率先發(fā)現(xiàn)新冠病毒關(guān)鍵藥物靶點，為我國乃至世界的新冠病毒研究工作作出重要貢獻。

有人說，冠狀病毒領(lǐng)域很難出成果，閆利明卻堅持“搞科研就要啃最硬的骨頭”。

2003年，SA R S病毒突如其來時，閆利明的導(dǎo)師——時任中國科學(xué)院生物物理研究所所長饒子和臨危受命，組建了冠狀病毒課題組。

SARS病毒來勢洶洶，卻轉(zhuǎn)瞬即逝。之后十年里，冠狀病毒疫情不曾出現(xiàn)過，此領(lǐng)域受關(guān)注程度逐漸降低，而課題難度卻越來越高，冠狀病毒的研究走到瓶頸期。

“發(fā)表文章困難，實驗室的老師、學(xué)生不堪疲憊，陸陸續(xù)續(xù)轉(zhuǎn)換到其他領(lǐng)域?！眻F隊里做冠狀病毒的人越來越少，從2003年最初的五六十人的團隊，至2012年只剩下四人。閆利明就是其中一個。

“我們要做頂天立地的科學(xué)研究?！睂?dǎo)師饒子和院士對于科研的崇高追求對閆利明激勵頗深。2012年，閆利明博士畢業(yè)，在饒院士的鼓勵下，他決定繼續(xù)留在清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)實驗室做冠狀病毒的研究工作，并擔(dān)任起冠狀病毒課題組組長職務(wù)。

“根本啃不動?！睆倪@個時期開始，SARS冠狀病毒最重要的幾個靶點——聚合酶、解旋酶、校正酶的解析工作始終無法攻關(guān)。

在SARS冠狀病毒校正酶nsp14的研究過程中，實驗室共制備了近3000顆蛋白質(zhì)晶體，一次次送往上海光源和牛津大學(xué)進行數(shù)據(jù)收集實驗。

“收了非常多數(shù)據(jù)，但晶體結(jié)構(gòu)始終無法解析出來?！币淮未谓馕鍪∽尨蠹曳磸?fù)受挫，研究熱情消磨殆盡，其中參與研究的一名學(xué)生提出想要退學(xué)。

“2012年以后，關(guān)鍵靶點研究難度更高，如果招很多學(xué)生去做，就會面臨做不出成果、畢不了業(yè)的風(fēng)險，導(dǎo)致愿意選擇此方向的人更少，形成惡性循環(huán)。”閆利明說，“雖然人少，但作為冠狀病毒課題組，我們的研究是不能停的，是必須要做的。唯有不斷研究、積累，耐心解決每一個遇見的問題，和冠狀病毒‘死磕’到底?！?/p>

每天到實驗室，閆利明第一件事就是制備蛋白質(zhì)結(jié)晶，晶體冷凍后，在X光機上測試晶體質(zhì)量，再收取數(shù)據(jù)。反復(fù)實驗一年多時間，仍無法獲得良好的實驗結(jié)果。

武漢大學(xué)病毒學(xué)家郭德銀教授經(jīng)常出國開研討會，催促閆利明：“有個冠狀病毒課題組馬上要做出結(jié)果了，你們要抓緊時間做！”閆利明更加焦慮。但調(diào)整心態(tài)后，他很快又找回了百折不撓的勁頭。

科研創(chuàng)新不可能一蹴而就，必須鍥而不舍、攻堅克難。SARS冠狀病毒校正酶nsp14的研究實驗，閆利明一遍遍試驗了長達三年時間，直至2015年將論文發(fā)表。時至今日，他和當(dāng)時一起做這項工作的師妹馬園園博士想起那個階段的研究經(jīng)歷，仍然心有余悸，“太難了！”

從2012年到2020年新冠肺炎疫情暴發(fā)前，國際上做冠狀病毒研究的實驗室寥寥無幾，“國內(nèi)有4家，國外也僅有3家，研究的人很少，就會出現(xiàn)一個問題：遇到科學(xué)難題時，缺少討論對象。”

挑戰(zhàn)性課題的開展過程，從來都是孤獨的。閆利明敢于選擇科學(xué)領(lǐng)域的無人區(qū)，他說：“這些硬骨頭只有我們自己去啃，去不斷地研究發(fā)現(xiàn)，沒有人知道怎么去做?！?/p>

“能夠進入這個團隊的，都是熱愛冠狀病毒方向、喜歡做挑戰(zhàn)性課題的人。”志同道合的師兄弟、師姐妹間相互支持與鼓勵，將這份科研事業(yè)堅持下去，熱愛科學(xué)、獻身科學(xué)的精神力量堅定了彼此對于探索科研前沿的決心和使命感。他們“坐得住、鉆得進、研得深”，最終疫情出現(xiàn)時，作出重要貢獻。

科學(xué)就是步步為營。在追求真理的科學(xué)之路上，永遠有爬不完的坡、過不完的坎。在近期的一次答辯上，專家提出了一個讓閆利明目前還無法完全解釋的問題：為什么SARS病毒、中東病毒不突變，新冠病毒卻極易發(fā)生突變？對于這個難題，他坦言還在研究其清晰完整的理論。

在新冠肺炎疫情中，龐大的感染基數(shù)下病毒突變株不斷出現(xiàn)，已有的疫苗和抗體藥物主要針對突變率較高的Spike蛋白，面對新的病毒突變株，效果會出現(xiàn)一定幅度的減弱。因此，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度解析新冠病毒生命過程的分子機制，尋找在各型突變株中都高度保守的病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制酶，是研發(fā)廣譜抗新冠病毒藥物的關(guān)鍵途徑，也是未來閆利明研究的核心所在。

“1937年，美國科學(xué)家首次從雞胚胎中分離引起禽支氣管炎疾病的元兇-冠狀病毒IBV。1965年，英國科學(xué)家在普通感冒患者的鼻子中發(fā)現(xiàn)人的冠狀病毒HCoV-229E和HCoV-OC43，1967年阿爾梅達在電子顯微鏡下可觀察到病毒外表的王冠狀結(jié)構(gòu)而得名‘冠狀病毒’?！闭勂鸸跔畈《狙芯堪l(fā)展歷史，閆利明如數(shù)家珍。

“2003年能夠引起急性呼吸道綜合癥的病原體SARS病毒進入中國，成為中國科學(xué)家開始研究冠狀病毒的一個起點。”閆利明說，中國研究冠狀病毒需要持之以恒，做冠狀病毒創(chuàng)新領(lǐng)域的無畏精進者?！?/p>

“青年科學(xué)家做科學(xué)研究，要立志在科學(xué)發(fā)展史上留下自己的名字?！遍Z利明認(rèn)為，在科技革命加速推進的今天，要做到自立自強，邁向領(lǐng)跑方陣，就要挺進“深水區(qū)”，解決好“卡脖子”問題，做出關(guān)鍵核心、獨創(chuàng)獨有成果，“實現(xiàn)這一目標(biāo)，青年科技人才要挑起大梁，除了要有攻堅克難、百折不撓的精神，突破創(chuàng)新、無畏精進的勇氣，更需要的是愛國熱情。”

這些年，閆利明對科學(xué)研究的堅守正是來源于胸懷祖國、服務(wù)人民的愛國情懷。他至今記得，2003年，鐘南山院士面對非典，毫不畏懼地對同事們說道：“把重癥病人都送到我這里來！”2020年，鐘南山院士又沖到一線去視察，冒著生命危險與病毒斗爭。

閆利明說，鐘院士對人民群眾的赤忱之心深深激勵著他，“在我心中，鐘院士就像是一面鮮明的旗幟，指引著自己在科研領(lǐng)域拼搏奮進?！?/p>

新冠肺炎疫情發(fā)生時，未知病毒威脅人民生命健康，在群眾中造成恐慌，閆利明第一時間組織課題組，誓言要把冠狀病毒整個復(fù)制的生命過程解碼出來。在病毒突變株不斷出現(xiàn)的情況下，果斷提出了新的研究方向，揭示出新冠病毒逃逸核苷類抗病毒藥物的分子機制，為新冠抗病毒藥物的研發(fā)提供新的研究方向。他始終認(rèn)為，“基礎(chǔ)科學(xué)研究人員，要針對臨床上的需求、人民群眾的需求，有目的性地進行科研工作?！?/p>

“科學(xué)研究既要追求知識和真理，也要服務(wù)于廣大人民群眾。”閆利明說，“如果做科研只是為了發(fā)表文章，沒有人民群眾作為服務(wù)對象，做久了就沒有方向，找不到科學(xué)研究的意義。特別是我們基礎(chǔ)科研工作者，我們的服務(wù)對象就是人民群眾?！?/p>

“每天早上六七點到實驗室，直到晚上十一二點離開”，冠狀病毒課題組成員黃羽芩說，新冠肺炎疫情發(fā)生三年以來，閆利明幾乎沒有休息過。他和團隊拼搏奮斗、不舍晝夜，“國家和人民的需要和呼喚，是我們科研工作的動力的所在?！惫餐膼蹏鵁崆閷F隊凝聚起來，大大提升了攻堅克難的戰(zhàn)斗力。

目前，閆利明團隊解析了幾乎所有已知冠狀病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的靶點，“有些靶點是行之有效的，開發(fā)出的藥物可以作為特效藥，有些靶點可以開發(fā)出用于臨床治療的一般藥物，還有一些開發(fā)出藥物后效果并不理想?！边@給他未來研究帶來新的挑戰(zhàn)。“我們做基礎(chǔ)科研，要在冠狀病毒的方向上深入研究下去?！?/p>

對科學(xué)的堅守、對理想的堅持、對祖國的熱愛，激勵閆利明不斷加強基礎(chǔ)研究和原始創(chuàng)新，努力做有利于國家和人民的真學(xué)問，在為祖國、為人民奉獻中成就自我、實現(xiàn)價值。

責(zé)任編輯 華南