王 燕, 林 海, 符大天, 莫文紋, 韓 銳

海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心 1.藥學(xué)部;2.檢驗(yàn)科,海南 海口 570000

隨著現(xiàn)代社會工業(yè)化水平提升和金屬鉛的廣泛使用,兒童面臨的鉛暴露和鉛沉積問題越來越嚴(yán)重[1-4]。近年來,隨著我國對環(huán)境鉛污染問題重視程度的提高,以及治理力度的加大,我國兒童總體平均血鉛水平已經(jīng)得到一定控制[5]。由于兒童的血腦屏障發(fā)育并不是很完善,鉛容易進(jìn)入正在發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng),從而對其造成損傷,因此,相較于成年人,兒童更容易遭受鉛污染導(dǎo)致的損害[6]。鉛在機(jī)體內(nèi)具有積蓄性,早期或微量鉛富集癥狀不明顯、不典型,當(dāng)在兒童體內(nèi)富集到一定程度時身體才會出現(xiàn)明顯的不適癥狀,此時已經(jīng)影響到兒童正常的生長發(fā)育[7]。長期暴露于鉛污染環(huán)境中,兒童的健康和智力均會受到難以逆轉(zhuǎn)的負(fù)面影響[8]。因此,兒童鉛中毒的早期診斷和治療十分重要。目前,兒童鉛中毒已經(jīng)引起高度關(guān)注,現(xiàn)圍繞兒童鉛中毒特性、機(jī)制及臨床診治現(xiàn)狀展開分析,旨在為兒童鉛中毒治療提供研究基礎(chǔ)和依據(jù)。

1 兒童鉛中毒研究現(xiàn)狀及特性

1.1 兒童鉛中毒研究現(xiàn)狀

1.1.1 國外研究現(xiàn)狀 以前因鉛中毒主要發(fā)生在經(jīng)常與鉛接觸的工人中,這未引起醫(yī)學(xué)界的重視,直至1890—1897年,澳大利亞共接診了超過70例四肢癱瘓的兒童,其被確診為鉛中毒,但病因仍不知曉,到1904年,發(fā)現(xiàn)引起鉛中毒的原因是家中的油漆[9]。隨著工業(yè)時代的到來,兒童鉛中毒比率升高,也逐漸引起國外醫(yī)學(xué)界的重視。聯(lián)合國兒基會發(fā)布的一份報(bào)告中指出,全球高達(dá)8億兒童(占兒童全體總數(shù)的1/3)血鉛水平>5 μg/ml,這需要采取積極的措施來進(jìn)行干預(yù),其中,多數(shù)兒童生活在東南亞[10]。

1.1.2 國內(nèi)研究現(xiàn)狀 相較于西方比較發(fā)達(dá)的地區(qū),我國對鉛中毒的重視比較晚,對其監(jiān)控的重視直到20世紀(jì)80年代才有所加強(qiáng),而隨著我國經(jīng)濟(jì)建設(shè)中工業(yè)化帶來的環(huán)境污染,我國兒童鉛中毒率顯著高于歐美等發(fā)達(dá)國家[11]。在我國,兒童鉛中毒在內(nèi)陸地區(qū)流行率高于沿海地區(qū),在城市工業(yè)區(qū)流行率高于普通市區(qū)、近郊、遠(yuǎn)郊、鄉(xiāng)村[12]。經(jīng)分析當(dāng)下公開發(fā)表的調(diào)查數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),目前,我國兒童鉛中毒與美國20世紀(jì)80年代中期鉛中毒水平相當(dāng),兒童鉛中毒流行率為42.2%,血鉛濃度水平約為120～150 μg/L[13]。石家莊對2萬名適齡兒童血鉛中毒情況進(jìn)行檢測,數(shù)據(jù)顯示,血鉛濃度≥100 μg/L的比例約為65.37%,其中,平均血鉛濃度約為162 μg/L[14]。?？谑袑? 148名1～6歲兒童全血鉛檢測發(fā)現(xiàn),其中,血鉛濃度≥100 μg/L的比例約為25.4%,平均血鉛濃度約為85.2 μg/L[15]。戚其平等[16]學(xué)者對中國城市兒童血鉛水平進(jìn)行調(diào)查分析發(fā)現(xiàn),其中,9省19個城市3～5歲的6 502名兒童中,血鉛濃度均值約為88.3 μg/L,且29.91%兒童血鉛濃度>100 μg/L。

1.2 兒童鉛中毒特性

1.2.1 暴露途徑多樣性 鉛暴露途徑的多樣性與其廣泛使用有關(guān),其中,鉛環(huán)境污染是主要的暴露途徑,其多樣性主要體現(xiàn)在:(1)飲用水長期使用鉛管或含鉛連接管輸送,造成水中含鉛量升高;(2)冶煉、回收、剝離含鉛材料中產(chǎn)生的鉛顆粒進(jìn)入空氣;(3)用含鉛容器存放食物;(4)大氣中的鉛直接沉積到食物或飲用水中;(5)長期接觸涂有油漆的學(xué)習(xí)用品、玩具[12]。世界衛(wèi)生組織報(bào)告指出,在兒童鉛中毒中,約47%因食物,45%因室內(nèi)外塵土,6%因飲水,2%因空氣及其他。鉛可經(jīng)呼吸道吸入、伴隨食物及飲水?dāng)z入、經(jīng)皮膚吸收至體內(nèi),其中,年幼的兒童更容易受到鉛中毒的影響,主要有以下原因:(1)兒童群體更容易接觸風(fēng)化剝落的含鉛涂料,其中,患有異食癖的患兒更容易出現(xiàn)鉛中毒問題,因?yàn)?其易將含鉛物品放入口中或吞下;(2)兒童群體身高較低,鉛多積聚在離地面1 m左右的大氣中,而距地面25～100 cm處正好是兒童的呼吸帶。

鉛吸入會對兒童消化、神經(jīng)﹑血液系統(tǒng)等產(chǎn)生毒害作用。此外,鉛可以直接通過胎盤屏障危害胎兒和胚胎,孕期低水平鉛暴露也會損害嬰兒的神經(jīng)發(fā)育,因此應(yīng)高度重視鉛暴露對兒童產(chǎn)生的危害[17]。

1.2.2 兒童鉛中毒特性 兒童鉛中毒后會表現(xiàn)出多種臨床癥狀,其中,常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括多動、注意力不集中、情緒不穩(wěn)定、閱讀障礙、眼手協(xié)調(diào)能力下降等,還有反應(yīng)變慢、厭食、腹痛、運(yùn)動障礙、發(fā)燒、齲齒等。鉛中毒往往會顯著影響兒童智力和正常行為模式,導(dǎo)致智力評分低下,精細(xì)運(yùn)動能力、眼手協(xié)調(diào)能力和反應(yīng)速度明顯下降。同時,兒童正處于發(fā)育階段的運(yùn)動系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和造血系統(tǒng)會受到重大損害,鉛中毒會引起齲齒、行為障礙、多動癥、腎損傷等一系列較為嚴(yán)重的健康問題[18]。此外,有研究報(bào)道,鉛暴露很有可能在腦組織、肝和肺細(xì)胞中產(chǎn)生遺傳毒性作用[19]。

1.2.3 中毒敏感性 鉛在人類體內(nèi)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒害作用顯著,尤其是低齡嬰幼兒會比成年人吸收和儲存更多的鉛元素,鉛可替代鈣離子穿越血腦屏障,損傷患兒前額葉皮質(zhì)、海馬和小腦等中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu),導(dǎo)致兒童出現(xiàn)大腦及神經(jīng)受損、智力低下、行為問題等一系列神經(jīng)和精神疾病。因此,鉛中毒對正在生長發(fā)育期的嬰幼兒大腦產(chǎn)生的負(fù)面影響更為明顯。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)的支持細(xì)胞,在神經(jīng)發(fā)育中起到重要的作用,其中,星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元發(fā)育、中樞神經(jīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定發(fā)揮重要作用。目前,有研究報(bào)道,星形膠質(zhì)細(xì)胞對鉛的敏感性遠(yuǎn)高于內(nèi)皮細(xì)胞,鉛損害星形膠質(zhì)細(xì)胞后能夠增加血-腦屏障通透性,最終進(jìn)入腦而對其造成損傷[20]。相較于成年人,兒童機(jī)體各系統(tǒng)比較孱弱,導(dǎo)致其對鉛的吸收率高,而排泄率低,因此,兒童血鉛中毒閾值顯著低于成年人。

2 鉛毒理機(jī)制

在人體中,鉛離子可以破壞許多細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制,擾亂正常細(xì)胞內(nèi)生命必需的生物活動和新陳代謝規(guī)律[21]。鉛中毒機(jī)制比較復(fù)雜,在體內(nèi)的分布具有組織特異性,主要與酶失活、細(xì)胞氧化損傷[22]、細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路失調(diào)[23]等具有相對密切的聯(lián)系。

2.1 鉛損傷谷氧還原蛋白系統(tǒng) 通常情況下,正常細(xì)胞在新陳代謝時會產(chǎn)生并積累一定量的活性氧,而抗氧化劑的普遍存在使得細(xì)胞的氧化損傷得以控制。鉛可以通過兩種途徑破壞這一平衡,使得細(xì)胞出現(xiàn)較為嚴(yán)重的氧化損傷。谷胱甘肽是一種含巰基的抗氧化蛋白,廣泛存在于人體各類需要抗氧化損傷的部位,可以有效結(jié)合鉛[24]。因此,達(dá)到毒性閾值的鉛暴露會引起大量谷胱甘肽分子失活,抗氧化劑的大量消耗使得細(xì)胞氧化損傷修復(fù)不足,而導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂。

2.2 鉛損傷合成酶系統(tǒng) 鉛也極易與其他含有巰基的酶蛋白結(jié)合并使其失活,從而進(jìn)一步導(dǎo)致氧化損傷-修復(fù)平衡受損,如δ-氨基-γ-酮戊酸脫氫酶和谷胱甘肽還原酶在鉛暴露的條件下活性顯著降低。一項(xiàng)針對鉛暴露與精神癥狀和該癥狀下δ-氨基-γ-酮戊酸脫氫酶的多態(tài)性的評估研究報(bào)道,鉛暴露導(dǎo)致的血紅素合成途徑中間產(chǎn)物δ-氨基-γ-酮戊酸堆積對精神癥狀具有較強(qiáng)的負(fù)面影響[25]。此外,有研究報(bào)道,職業(yè)原因鉛暴露工人的體內(nèi)谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶水平降低,也提示了鉛暴露間接介導(dǎo)了谷胱甘肽水平的降低,并導(dǎo)致氧化損傷[26]。

2.3 鉛損傷細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路 在生物系統(tǒng)中,金屬離子是重要的信號傳導(dǎo)因子,其發(fā)揮作用的基礎(chǔ)是不同離子相對應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)的特異性。如在生物體中常見的鈣離子和鋅離子,分別具有以特定位點(diǎn)結(jié)合和解離為分子基礎(chǔ)的不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。這些陽離子結(jié)合位點(diǎn)在人體中廣泛存在并具有多種生理功能,一旦被鉛離子阻滯,將會引起重大的生物學(xué)障礙。鉛離子與氧和硫的配位性十分靈活,這兩種元素在蛋白質(zhì)中的金屬結(jié)合位點(diǎn)上十分常見,鉛離子可以明顯干擾生物體內(nèi)原本的陽離子控制系統(tǒng),從而體現(xiàn)出生物系統(tǒng)毒性。因此,進(jìn)入人體的的鉛離子通過阻滯或破壞那些由金屬陽離子與其結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合-解離所介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)機(jī)制,其中,鉛對鈣耦聯(lián)蛋白的干擾是其體現(xiàn)干擾信號傳導(dǎo)通路最常見的生化機(jī)理之一[27]。

3 兒童鉛中毒的診治現(xiàn)狀及治療方法

3.1 診治現(xiàn)狀 鉛中毒的毒性反應(yīng)難以通過單一變量量化界定,不同的鉛暴露劑量、接觸時間、接觸者的年齡和性別、接觸者的生理狀態(tài)、生活方式和營養(yǎng)狀況不同,都會導(dǎo)致不同水平和不同表現(xiàn)的鉛中毒癥狀。因此,通常臨床結(jié)合量化的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)而非只是臨床癥狀來判斷鉛中毒。

接觸鉛污染物后,機(jī)體內(nèi)的鉛將以穩(wěn)定化合物的形式儲存累積在骨骼和血液中,因此,對血鉛檢驗(yàn)可以有效診斷鉛中毒水平,臨床一般參照2006年我國衛(wèi)生部《兒童高血鉛癥和鉛中毒分級和處理原則(試行)》及美國疾病預(yù)防控制中心《兒童鉛中毒指南》[28]中關(guān)于兒童鉛中毒的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。美國疾病防治中心從1960年至2023年先后4次降低兒童鉛中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)至100 μg/L。我國衛(wèi)生部規(guī)定,連續(xù)2次靜脈血鉛水平達(dá)100～199 μg/L為高血鉛癥。但針對兒童鉛中毒診斷的血鉛閾值目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),通常情況下血鉛水平一般用于提示鉛中毒風(fēng)險,并為臨床治療的必要性提供支持。目前,臨床常用的金屬絡(luò)合劑的安全性依舊存疑。因此,兒童鉛中毒難以診治的情形是危害我國兒童健康成長的亟待解決的問題。需要注意的是,較低水平的血鉛也可以引發(fā)兒童的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷和行為障礙[29]。因此,診斷兒童鉛中毒時,需要綜合衡量患兒年齡、血鉛水平的維持時間和生活環(huán)境等因素[30]。

3.2 治療方法

3.2.1 螯合治療 鉛具有流動性,在人體內(nèi)大部分由腎排出體外,鉛中毒即指體內(nèi)儲存池中的鉛向交換池移動,造成血液和軟組織中的鉛含量升高的過程。目前,通過一定方法來誘導(dǎo)機(jī)體排鉛是臨床中主要的驅(qū)鉛手段,一般使用建立靜脈通道輸注金屬螯合劑或口服鉛絡(luò)合劑的方法。有研究報(bào)道,注射依地酸鈣或口服二巰基丁二酸均對治療鉛中毒有很好的療效,但有導(dǎo)致兒童體內(nèi)微量元素失衡或增加腎負(fù)擔(dān)的風(fēng)險[31],因此,用藥安全性仍有爭論。

3.2.2 腸道驅(qū)鉛 由于鉛吸收常發(fā)生在消化道,因此,減少外界鉛的吸收和膽汁鉛的重吸收是腸道驅(qū)鉛的基本思路。臨床可以使用活性炭、吸附樹脂乃至對鉛更加特異的吸附劑,如酯化程度較低的果膠對鉛的吸附容量較大[32],作為食品工業(yè)中常見的增稠劑具有較高的安全性。但在非特異性腸道吸附劑可以有效吸附腸道環(huán)境的鉛之外,對機(jī)體吸收其他微量元素也有所阻礙,同時,具有腸道一過性和不宜長期大量使用的缺點(diǎn)。

3.2.3 抗氧化支持治療 由于鉛毒性常常會加劇細(xì)胞自由基損傷,因此,應(yīng)用抗氧化劑防治是一種有效安全的方式。如B族維生素、類胡蘿卜素、類黃酮等天然抗氧化劑可以有效淬滅自由基或螯合鉛達(dá)到治療鉛中毒的效果。

3.3.4 競爭減鉛 鉛利用機(jī)體所需的金屬轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,從而滲透進(jìn)入體內(nèi)并擴(kuò)散,這與介導(dǎo)人體必須金屬轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制相同[33]。因此,可以在兒童膳食中補(bǔ)充鋅、鐵等微量元素,與鉛形成競爭關(guān)系,減少鉛離子的攝入并置換體液中的鉛離子。但存在難以大量攝取或利用率較低的問題,往往作為輔助手段使用。

4 小結(jié)與展望

目前,兒童鉛中毒診治的難點(diǎn)在于診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定,同時,還應(yīng)保證脫鉛治療的安全性與有效性。鑒于鉛對兒童發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)具有嚴(yán)重不可逆危害性,鉛中毒、高血鉛癥的檢驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)制訂,需要基于大量臨床實(shí)驗(yàn)及流行病學(xué)調(diào)查基礎(chǔ)上,還需要綜合化考慮患兒個體化特征及多種影響因素,如鉛暴露年齡、高血鉛持續(xù)時間、監(jiān)護(hù)人受教育程度和成長環(huán)境等。

臨床應(yīng)用的驅(qū)鉛藥物主要仍是金屬絡(luò)合劑,具有療效明確的優(yōu)點(diǎn)。此外,清除環(huán)境鉛污染也是治療兒童鉛中毒的有效輔助手段[34]。世界發(fā)達(dá)國家采取積極清除環(huán)境中鉛殘留、全面限制鉛及其化合物在各工業(yè)部門的使用[35],以及關(guān)注貧困家庭兒童等鉛易暴露人群的流行病學(xué)調(diào)查及風(fēng)險評估[36]等措施,已取得顯著成效,值得借鑒。但本文仍存在一定不足之處,并未研究金屬絡(luò)合劑的應(yīng)用是否會出現(xiàn)不良反應(yīng),也未探究其特異性,未來仍需參閱更多的資料,進(jìn)行更深入的分析。