秦學偉 陳宣伶 姚蘭 佟明匯 許建屏，3

隨著心臟外科手術(shù)技巧和圍術(shù)期醫(yī)療管理水平的提升，降低了患者嚴重出血的發(fā)生率。然而，接受復雜心臟手術(shù)患者中，繼發(fā)嚴重凝血障礙導致的難治性出血仍有發(fā)生[1]。針對再次行心臟多瓣膜置換術(shù)本身特有的復雜性、超長時間的體外循環(huán)（CPB）、原切口部位粘連嚴重，解剖層次不清、凝血因子的稀釋和消耗、血小板減少和血小板功能障礙、纖溶、體溫過低和抗凝血藥物使用等均是導致術(shù)中嚴重出血高危因素[2]，因此麻醉醫(yī)師調(diào)控圍術(shù)期凝血功能有一定的挑戰(zhàn)性。重組活化人凝血因子Ⅶ（rFⅦa，商品名：NovoSeven,諾和諾德公司，丹麥）是一種有效的促凝因子，與組織因子（TF）結(jié)合，可激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，在凝血過程中起著關(guān)鍵作用。rFⅦa被FDA批準用于血友病A或B患者難治性出血的治療藥物，在適應證外使用rFⅦa已被證明對心血管手術(shù)后出血的管理有效[3-4]。2011年，美國胸外科醫(yī)師學會和心血管麻醉醫(yī)師學會更新了血液保存臨床實踐指南，指出CPB心臟手術(shù)后非手術(shù)出血可被視為使用rFⅦa濃縮液的Ⅱb類適應證[5]。然而rFⅦa的安全性和最佳給藥策略仍存在爭議。本研究的目的是確定小劑量rFⅦa在再次心臟多瓣膜置換術(shù)中使用傾向性匹配設計的方法與常規(guī)治療成功的CPB后嚴重凝血障礙對照患者相比，評估小劑量rFⅦa治療的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過北京大學國際醫(yī)院病歷信息系統(tǒng)和手術(shù)麻醉信息系統(tǒng)回顧性收集2019年1月至2021年12月期間在我院行再次心臟手術(shù)患者共146例。排除再次單瓣膜置換術(shù)、多瓣膜置換術(shù)合并冠狀動脈旁路移植術(shù)53例，其余93例多瓣膜置換術(shù)患者中，32例（34.4%）接受rFⅦa治療（rFⅦa組），61例（65.6%）未接受rFⅦa治療（非rFⅦa組）。

1.2 麻醉方法

93例患者均采用全身麻醉，監(jiān)測心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SPO2）、體溫、有創(chuàng)橈動脈測壓、右頸內(nèi)靜脈置管、腦電雙頻指數(shù)（BIS）和腦氧飽和度。誘導均采用咪達唑侖0.1～0.2 mg/kg，依托咪酯1～2 mg/kg，芬太尼10～15 μg/kg，羅庫溴銨1 mg/kg靜脈緩慢推注。當BIS穩(wěn)定在40～50時插入氣管插管，連接麻醉機行機械通氣，吸入1%七氟醚。圍術(shù)期靜脈持續(xù)泵注丙泊酚、右美托咪定、芬太尼和羅庫溴銨等麻醉藥品，研究中所有患者都接受了抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸（1.0 g/h）和抗炎藥烏司他丁治療。常規(guī)經(jīng)口置入食道超聲探頭，評估置換后瓣膜情況，同時評估心臟收縮、舒張情況[6]，指導多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、米力農(nóng)等強心藥物和去甲腎上腺素等縮血管藥物的使用。

1.3 給藥方式

停CPB之后給予肝素與魚精蛋白按照1：1比例拮抗，如給予魚精蛋白后激活全血凝固時間（ACT）值在肝素前值的10%以內(nèi)，就認為肝素中和充分。若在魚精蛋白中和后心臟外科醫(yī)師認為止血效果不理想，輸注新鮮冷凍血漿、人纖維蛋白原、人凝血酶原復合物和紅細胞懸液。若排除手術(shù)出血來源后止血效果仍不理想，麻醉醫(yī)師和心臟外科醫(yī)師共同決定是否給予rFⅦa，劑量由兩者根據(jù)術(shù)中所觀察的凝血狀態(tài)酌情使用[7]。rFⅦa組患者使用rFⅦa劑量范圍為11.23～17.54 μg/kg。注藥前即刻（T1）、手術(shù)結(jié)束（T2）兩時刻點從中心靜脈抽靜脈血測定凝血五項和血常規(guī)。手術(shù)關(guān)胸并留置胸腔、心包、縱隔引流管接引流瓶，術(shù)畢轉(zhuǎn)至外科重癥監(jiān)護病房（SICU） 繼續(xù)治療。

1.4 觀察指標

通過檢索我院病歷信息系統(tǒng)及手術(shù)麻醉信息系統(tǒng)收集以下數(shù)據(jù)：兩組患者手術(shù)時間，CPB時間，術(shù)中出血量，尿量，輸注紅細胞懸液、血漿、人纖維蛋白原和人凝血酶原復合物數(shù)量；T1和T2時刻點患者的凝血五項：凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）、凝血酶時間（TT）及血小板計數(shù)（PLT）和血紅蛋白（Hb），計算T2-T1時間段上述指標的變化幅度；收集術(shù)后2 h（T3）、術(shù)后6 h（T4）、術(shù)后12 h（T5）縱隔、胸腔、心包三處引流出血量總和。若患者入SICU后2 h內(nèi)三處引流出血量達到400 ml/h時，則回手術(shù)室探查止血。記錄兩組患者術(shù)后止血例數(shù)。血栓性事件包括深靜脈血栓形成、肺栓塞、機械瓣附著血栓和血栓栓塞性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。記錄rFⅦa相關(guān)血栓事件、SICU停留時間、住院時間和院內(nèi)死亡例數(shù)等數(shù)據(jù)。本研究通過北京大學國際醫(yī)院人類研究倫理委員會審批（倫理編號：2021-KY-0023-01）。

1.5 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0軟件進行處理，計量資料均行方差檢驗和正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用精確Fisher檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患者基線資料及手術(shù)類型比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料及手術(shù)類型比較 （±s）

表1 兩組患者基線資料及手術(shù)類型比較 （±s）

注:rFⅦa:重組活化人凝血因子Ⅶ；ALT:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST: 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；INR:國際標準化比值；ASA:美國麻醉醫(yī)師協(xié)會;AVR 主動脈瓣置換術(shù)；MVR：二尖瓣置換術(shù)；TVP：三尖瓣成形術(shù)。

項目非rFⅦa組rFⅦa組rFⅦa組(n=32)t/χ2值P值年齡 (歲)60.33±10.3259.65±12.360.1030.918 NYHA心功能分級[例 (%)]男性[例 (%)]36 (59.02)18 (56.25)0.0110.917 Ⅱ級8 (13.11)3 (9.38)0.2810.596身高 (cm)168.92±6.18167.65±6.150.9360.352 Ⅲ級36 (59.02)20 (62.50)0.3860.534體重 (kg)67.05±7.7866.63±5.590.2730.785 Ⅳ級17 (27.87)9 (28.12)0.0750.784 ALT (U/L)20.54±11.0019.4±5.570.5320.596 ASA分級[例 (%)]AST (U/L)30.79±14.1732.01±10.39-0.4280.670 Ⅱ級3 (4.92)2 (6.25)-0.2680.797直接膽紅素 (μg/L)9.41±6.319.65±4.01-0.1900.850 Ⅲ級23 (37.70)14 (43.75)0.7600.449 INR1.50±0.671.64±0.541.0760.317 Ⅳ級35 (57.38)16 (50.00)-0.5610.576高血壓[例 (%)]22 (36.07)13 (40.63)0.1860.666瓣膜置換類型[例 (%)]糖尿病[例 (%)]18 (29.51)7 (21.88)0.6220.430 AVR+MVR17 (27.87)12 (37.50)0.9070.341腦卒中病史[例 (%)]13 (21.31)5 (15.63)0.4350.510 AVR+TVP18 (29.51)8 (25.00)0.8960.344心房顫動[例 (%)]20 (32.79)10 (31.25)0.0230.880 MVR+TVP12 (19.67)5 (15.63)0.2300.631左心室射血分數(shù) (%)53.35±5.0652.45±5.420.0710.944 AVR+MVR+TVP14 (22.95)7 (21.87)0.0140.906(n=61)(n=32)t/χ2值P值項目非rFⅦa組(n=61)

表2 T1和T2時刻兩組患者凝血五項和血常規(guī)的參數(shù)比較（±s）

表2 T1和T2時刻兩組患者凝血五項和血常規(guī)的參數(shù)比較（±s）

注:rFⅦa:重組活化人凝血因子Ⅶ；T1:注藥前即刻；T2:手術(shù)結(jié)束；PT:凝血酶原時間；APTT:活化部分凝血活酶時間；INR:國際標準化比值；TT:凝血酶時間；Fib:纖維蛋白原；Hb:血紅蛋白；PLT:血小板計數(shù)。*：T1、T2、T2-T1為二組間各時刻比較。

項目非rFⅦa組(n=61)rFⅦa組(n=32)P值*T1T2T2-T1T1T2T2-T1T1T2T2-T1 PT (s)13.10±1.2115.43±2.112.89±1.1812.36±1.8214.17±1.741.81±2.740.1440.0040.040 APTT (s)34.05±2.7843.71±8.859.67±9.7133.69±2.4137.46±6.743.82±7.880.3200.0010.004 INR1.35±0.181.42±0.190.06±0.411.33±0.281.41±0.130.11±0.280.7950.9300.001 TT (s)16.14±1.4424.03±6.907.88±6.3115.52±1.2519.02±5.143.49±4.570.7950.0170.001 Fib (mg/dl)275.50±55.76191.30±24.16-84.34±70.82276.55±45.12237.50±38.42-39.06±41.530.9480.0000.001 Hb (g/L)125.60±13.60100.05±14.19-25.57±13.36126.00±14.90112.65±15.18-13.34±17.340.5480.0010.000 PLT (×109/L)194.60±28.8991.55±15.86-103.07±33.00194.55±22.89117.10±40.16-77.44±38.040.9950.0000.001

兩組患者APTT、PT、Fib、INR和TT比較，T1時刻差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；T2時刻非rFⅦa組PT值大于rFⅦa組但仍處于正常范圍內(nèi)（P＜0.05）；T2時刻非rFⅦa組APTT、TT值均大于rFⅦa組且超出正常范圍（P均 ＜0.05）；T2時刻非rFⅦa組Fib值低于rFⅦa組且低于正常范圍（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者T2-T1的PT、APTT、TT均上升，F(xiàn)ib下降，非rFⅦa組變化幅度均大于rFⅦa組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者PLT、Hb在T1時刻差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；T2時刻非rFⅦa組PLT、Hb均低于rFⅦa組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。非rFⅦa組PLT在T2時刻低于T1時刻且低于正常范圍，rFⅦa組PLT在T2時刻低于T1時刻但仍處于正常范圍，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者T2-T1的Hb、PLT均下降，非rFⅦa組變化幅度均大于rFⅦa組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表 2。

兩組患者手術(shù)時間、CPB時間、尿量比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；rFⅦa組術(shù)中出血量，紅細胞懸液、血漿、人纖維蛋白原和人凝血酶原復合物使用量均少于非rFⅦa組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表3。

表3 兩組患者手術(shù)時間、CPB時間、出血量及血液制品使用量的比較（±s）

注:CPB:體外循環(huán)；rFⅦa:重組活化人凝血因子Ⅶ。

項目非rFⅦa組(n=61)rFⅦa組(n=32)P 值手術(shù)時間(min)516.54±71.40505.13±61.990.466 CPB時間(min)204.52±22.08202.51±32.950.725術(shù)中出血量(ml)917.38±198.36644.69±144.650.000尿量(ml)1 016.39±256.01974.06±187.170.411紅細胞懸液(U)6.33±2.394.13±1.890.000血漿(ml)480.96±133.55375.00±141.420.001人纖維蛋白原(g)1.58±0.531.05±0.410.000人凝血酶原復合物(U)659.02±188.31440.63±170.120.000

rFⅦa組在T3和T4時刻引流量明顯少于非rFⅦa組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；T5時刻引流量兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；rFⅦa組在SICU停留時間和住院時間均短于非rFⅦa組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表4。

表4 兩組患者T3、T4、T5時引流量及SICU停留時間和住院時間的比較（±s）

表4 兩組患者T3、T4、T5時引流量及SICU停留時間和住院時間的比較（±s）

注:rFⅦa:重組活化人凝血因子Ⅶ;T3:術(shù)后2 h;T4:術(shù)后6 h;T5:術(shù)后12 h;SICU:外科重癥監(jiān)護病房。

組別T3時刻引流量(ml)T4時刻引流量(ml)T5時刻引流量(ml)SICU停留時間(d)住院時間(d)非rFⅦa組(n=61) 302.34±119.37127.64±31.8089.93±15.80 6.95±1.64923.57±3.69 rFⅦa組(n=32)219.50±75.11104.47±25.2686.44±18.865.09±1.3218.78±3.74 P值0.0010.0010.3460.0000.000

術(shù)后48 h內(nèi)入手術(shù)室止血探查共11例，其中rFⅦa組2例（6.25%），非rFⅦa組9例（14.75%）；rFⅦa組患者未出現(xiàn)與應用rFⅦa相關(guān)的血栓性事件。圍術(shù)期患者死亡共8例，rFⅦa組1例（3.13%）因呼吸衰竭死亡；非rFⅦa組死亡7例（11.48%），其中4例（6.56%）因低心排血量綜合征死亡，2例（3.28%）因肺部感染致呼吸衰竭死亡，1例（1.64%）術(shù)后第4天突發(fā)心臟驟停搶救無效死亡。rFⅦa組術(shù)后止血探查例數(shù)和死亡例數(shù)均明顯少于非rFⅦa組，經(jīng)過精確Fisher檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001）。

3 討論

再次心臟多瓣膜置換術(shù)的患者存在胸腔解剖層次的改變，主動脈根部粘連嚴重及分離胸骨時可導致?lián)p傷性大出血；CPB預充產(chǎn)生“稀釋性”凝血功能障礙；再次心臟多瓣膜置換術(shù)增加手術(shù)難度，延長手術(shù)時間與CPB時間，同時這類患者行首次瓣膜置換術(shù)后口服抗凝藥、肝功能異常等均可導致術(shù)中及術(shù)后出、凝血功能異常，大大增加了圍術(shù)期風險[8]。因此，術(shù)中凝血調(diào)控成為麻醉醫(yī)師棘手解決的首要問題。

CPB是引起非外科因素出血的主要相關(guān)因素，研究表明，CPB時間（≥120 min）、心功能分級、手術(shù)種類是心臟手術(shù)圍術(shù)期大出血的獨立危險因素[9]，本研究中兩組患者CPB時間均遠超120 min,在長時間CPB后的手術(shù)患者中，凝血因子消耗、血液稀釋、體溫過低、抗凝血殘留、纖溶等因素常導致止血失衡。據(jù)報道，促凝血漿因子較基線降低40%～50%[10]，血液與CPB管路接觸時間延長，血小板因被激活后形成微栓而被消耗，同時血小板在參與手術(shù)部位止血時進一步被消耗[11]，使得PLT較術(shù)前顯著下降，與本研究中PLT變化呈一致性。手術(shù)引起的血管、組織損傷，可產(chǎn)生大量纖溶組織活性因子，出現(xiàn)纖溶亢進，血凝塊穩(wěn)定性差，增加術(shù)中出血風險。rFⅦa是一種高度依賴TF的促凝活性絲氨酸蛋白酶[12]，正常人循環(huán)中rFⅦa約占循環(huán)凝血因子Ⅶ的1%[13]，與TF形成復合物之前，其酶活性不高。L?ngstr?m 等[14]對接受CPB的患者進行凝血因子研究，與術(shù)前相比，發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅶ明顯減少，術(shù)后1～72 h內(nèi)仍處于較低的水平。既往報道中描述了給予小劑量rFⅦa用于術(shù)中止血，其中位數(shù)劑量為12～30 μg/kg[15]，均有顯著的止血效果，此劑量范圍降低發(fā)生血栓性事件等不良后果的發(fā)生率[16]。本研究中rFⅦa組患者使用rFⅦa劑量范圍為11.23～17.54 μg/kg，屬于小劑量的范疇。應用rFⅦa后T2-T1凝血檢測中APTT、PT和Fib值變化幅度均較非rFⅦa組小，術(shù)后T3和T4時刻胸腔、縱膈和心包出血量明顯少于非rFⅦa組，這種通過人為增加rFⅦa，提高循環(huán)中凝血因子Ⅶ濃度的同時，又可與TF結(jié)合激活血小板并產(chǎn)生凝血酶，參與機體凝血，有效改善患者凝血功能，減少術(shù)后非外科性出血，與Cotter等[17]將rFⅦa預防性用于冠狀動脈血管重建術(shù)中和Abdel-Meguid等[18]報道的88例胸主動脈手術(shù)患者CPB后給予小劑量的rFⅦa得出的結(jié)論相一致。確立了小劑量rFⅦa在減少心臟手術(shù)后失血方面的有效性。

由于rFⅦa的半衰期較短，在大出血手術(shù)中有時需要反復注射該藥[19]。麻醉醫(yī)師根據(jù)自己經(jīng)驗使用的rFⅦa劑量有所不同，報道中搶救性劑量范圍為40～80 μg/kg[20],甚至更高[10]。術(shù)中若使用搶救性劑量的rFⅦa，麻醉醫(yī)師和心臟外科醫(yī)師均會擔心患者出現(xiàn)不受控制的血栓性事件[21]。國外報道心臟手術(shù)術(shù)中嚴重出血時使用rFⅦa其相關(guān)的血栓性事件發(fā)生率達到9.8%～19.6%[7,22]。紐約大學朗格尼衛(wèi)生學院建議大出血手術(shù)中使用rFⅦa劑量從20 μg/kg開始，若再次需要使用則以20 μg/kg的劑量重復給藥直至80 μg/kg，這樣可顯著降低rFⅦa相關(guān)的危害[23]。也有報道在復雜心臟手術(shù)中使用rFⅦa劑量達40 μg/kg時，其血栓性事件發(fā)生率與不使用rFⅦa的對照組相比差異無統(tǒng)計學意義[19,24]。本研究中rFⅦa組并未發(fā)生與應用rFⅦa相關(guān)的血栓性事件，可能與本研究樣本量小、使用的rFⅦa劑量小和SICU醫(yī)師術(shù)后更加關(guān)注、積極調(diào)控患者的凝血功能有關(guān)，使得未出現(xiàn)任何血栓性事件。本研究發(fā)現(xiàn)接受rFⅦa治療的患者術(shù)后并發(fā)癥及死亡率低于非rFⅦa治療的患者，與以往的報道結(jié)果一致[25]，可能是再次開胸止血增加創(chuàng)傷炎性反應及低血容量休克對重要臟器損傷所致。同時給藥時間和劑量由心臟外科醫(yī)師與麻醉醫(yī)師共同決定，因此我們也不能排除選擇偏差。小型、非隨機的單中心研究報告建議在成人心臟手術(shù)中可安全使用rFⅦa[3,26]。

綜上所述，再次心臟多瓣膜置換術(shù)中止血效果不佳的患者，使用小劑量rFⅦa可明顯改善患者凝血指標及減少術(shù)中、術(shù)后出血量，改善患者預后。由于本研究納入病例數(shù)少，雖未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的血栓性事件，但麻醉醫(yī)師在使用該藥品時仍需提高警惕，避免血栓性事件的發(fā)生。我們期待未來對rFⅦa治療心臟手術(shù)出血的前瞻性研究，獲取rFⅦa最佳的使用方法和時機。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突