景靳彭， 陳世棱， 王宗樟， 陳洪敏，2*

（1. 廈門大學(xué) 分子疫苗學(xué)與分子診斷學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心， 福建 廈門 361102；2. 南京郵電大學(xué) 有機(jī)電子與信息顯示國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 信息材料與納米技術(shù)研究院， 江蘇 南京 210023）

1 引 言

目前體內(nèi)成像技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐，其中熒光成像具有時(shí)空分辨率高、實(shí)時(shí)檢測(cè)速度快、非侵入安全等特點(diǎn)[1]，借助特異性的熒光探針對(duì)特定的細(xì)胞或分子進(jìn)行標(biāo)記，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)各種生理和病理過(guò)程的監(jiān)測(cè)，以滿足診斷和治療的需求。波長(zhǎng)700 ~1 700 nm是一個(gè)相對(duì)清晰的體內(nèi)熒光成像區(qū)域，其中700 ~1 000 nm被稱為近紅外一區(qū)（NIR-Ⅰ）窗口，1 000 ~1 700 nm被稱為近紅外二區(qū)（NIR-Ⅱ）窗口，基于光子反射、散射和自發(fā)熒光的減弱，近紅外二區(qū)窗口能夠?qū)崿F(xiàn)高分辨率和信噪比的生物熒光成像，在各種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用[2-3]。特別地，在NIR-Ⅱb區(qū)（1 500 ~1 700 nm），生物組織的自發(fā)熒光和光散射、光吸收引起的光衰減更低，因此提供了最佳的穿透深度和時(shí)空?qǐng)D像分辨率。目前NIR-Ⅱb區(qū)被認(rèn)為是深度成像最佳的光學(xué)窗口，并且在脈管系統(tǒng)成像、體內(nèi)血液循環(huán)追蹤以及腦血管成像等領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展[4]。

近紅外二區(qū)熒光團(tuán)主要分為單壁碳納米管（Single-walled carbon nanotubes,SWCNTs）、量子點(diǎn)（Quantum dots, QDs）、稀土摻雜納米粒子（Rareearth-doped nanoparticles,RENPs）和有機(jī)熒光團(tuán)（Organic fluorophores,OFs）幾大類[5-6]。盡管無(wú)機(jī)熒光團(tuán)具有最小的光漂白、較高的量子產(chǎn)率、較大的斯托克斯位移和可調(diào)諧的光學(xué)性質(zhì)[7]，但是無(wú)機(jī)金屬離子的安全性問(wèn)題，例如在肝臟和脾臟的滯留和積累，以及給藥后潛在的免疫原性反應(yīng)[8]都是不容忽視的問(wèn)題。對(duì)于有機(jī)熒光團(tuán)，其光物理性質(zhì)可以通過(guò)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來(lái)特異性調(diào)控，并且具有相對(duì)低的毒性和優(yōu)越的生物相容性，使得其更適合于生物應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化[9-10]。

有機(jī)分子的光物理過(guò)程遵循雅布倫斯基能級(jí)圖[11]，當(dāng)有機(jī)分子吸收特定能量的光子后會(huì)從基態(tài)S0躍遷至激發(fā)態(tài)，隨后通過(guò)內(nèi)轉(zhuǎn)換弛豫至激發(fā)態(tài)最低能級(jí)，處于最低激發(fā)態(tài)的分子會(huì)經(jīng)歷三個(gè)過(guò)程：分子弛豫、振動(dòng)弛豫和系間竄躍。

分子弛豫過(guò)程發(fā)射光子，是產(chǎn)生熒光的主要原因。有機(jī)熒光分子的光致發(fā)光主要依賴于分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（Intramolecular charge transfer, ICT）過(guò)程，當(dāng)分子在光激發(fā)下到達(dá)激發(fā)態(tài)時(shí)，分子內(nèi)電子從供體轉(zhuǎn)移到受體形成電荷分離，進(jìn)而產(chǎn)生電荷轉(zhuǎn)移狀態(tài)。當(dāng)分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移作用增強(qiáng)，發(fā)射波長(zhǎng)紅移；當(dāng)分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移作用減弱，發(fā)射波長(zhǎng)藍(lán)移[12-14]。構(gòu)建供體-受體-供體（Donor-acceptor-donor,D-A-D）結(jié)構(gòu)是設(shè)計(jì)近紅外二區(qū)有機(jī)分子的有效方法之一，在D-A-D結(jié)構(gòu)骨架中，最高占據(jù)分子軌道（Highest occupied molecular orbital,HOMO）沿著整個(gè)分子離域，而最低未占據(jù)分子軌道（Lowest unoccupied molecular orbital, LUMO）幾乎全部集中在受體核心。在分子從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)（S0→S1）的過(guò)程中發(fā)生HOMO至LUMO的ICT過(guò)程，隨后通過(guò)輻射過(guò)程從S1弛豫至S0產(chǎn)生熒光發(fā)射。電子供體可以提高HOMO能級(jí)，而電子受體能夠降低LUMO能級(jí)，HOMO和LUMO之間的能帶間隙影響分子的光學(xué)性質(zhì)，通過(guò)調(diào)節(jié)不同的電子供體和受體，能夠?qū)l(fā)射波長(zhǎng)拓展至近紅外二區(qū)窗口[15]。

振動(dòng)弛豫是一種非輻射機(jī)制，分子通過(guò)振動(dòng)弛豫將自身能量傳遞給周圍環(huán)境，是光熱產(chǎn)生的主要原因。系間竄躍（Intersystem crossing, ISC）是指處于激發(fā)態(tài)單重態(tài)的分子躍遷至激發(fā)態(tài)三重態(tài)的過(guò)程，隨后通過(guò)弛豫發(fā)射磷光回到基態(tài)或者發(fā)生三重態(tài)-三重態(tài)湮滅以及產(chǎn)生各種活性氧。因此，D-A-D結(jié)構(gòu)的近紅外二區(qū)有機(jī)分子在實(shí)現(xiàn)近紅外二區(qū)熒光成像的同時(shí)，還能夠被用于光熱治療（Photothermal therapy, PTT）和光動(dòng)力治療（Photodynamic therapy,PDT）[16-17]。對(duì)于PTT，激發(fā)態(tài)單重態(tài)分子的部分能量通過(guò)非輻射躍遷以熱的形式耗散，從而產(chǎn)生光熱效應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤消融。對(duì)于PDT，激發(fā)態(tài)三重態(tài)的分子通過(guò)兩種不同的途徑引起光化學(xué)反應(yīng)（Ⅰ型和Ⅱ型PDT）產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[18-19]。診療一體化是將疾病診斷和治療手段結(jié)合起來(lái)，在診斷的同時(shí)實(shí)現(xiàn)疾病治療的新手段，提高了疾病治療的精準(zhǔn)度和有效性。因此，D-A-D結(jié)構(gòu)的近紅外二區(qū)有機(jī)小分子在成像引導(dǎo)的光學(xué)治療領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注，同時(shí)光療與化療和免疫治療相結(jié)合的協(xié)同治療也得到了快速發(fā)展[20-21]。

一般來(lái)講，D-A-D結(jié)構(gòu)中的受體部分決定了分子的激發(fā)態(tài)性質(zhì)，對(duì)于熒光分子的性能有著更為顯著的影響。如圖1所示，Zhou等[22]對(duì)一系列噻二唑及其衍生物結(jié)構(gòu)的受體進(jìn)行理論計(jì)算，確定了噻二唑的超價(jià)結(jié)構(gòu)使得分子成為強(qiáng)烈的電子受體，能夠有效降低分子的能帶間隙，延長(zhǎng)熒光發(fā)射波長(zhǎng)。

圖1 基于供體-受體-供體（D-A-D）模型（供體為三苯胺），由噻二唑、苯并雙（噻二唑）及其雜環(huán)衍生物組成的25個(gè)受體的化學(xué)結(jié)構(gòu)［22］。Fig.1 The chemical structures of 25 acceptors consisting of thiadiazole， benzobis（thiadiazole） and their hetero-annulated derivatives based on the donor-acceptor-donor（D-A-D） model （Triphenylamine as donor）［22］.

近年來(lái)，苯并雙噻二唑（Benzobisthiadiazole,BBT）和[1,2,5]噻二唑[3,4-g]喹喔啉（[1,2,5]thiadiazolo[3,4-g]quinoxaline, TQ）是兩種最受歡迎的苯并噻二唑結(jié)構(gòu)的受體單元，以BBT和TQ為核心構(gòu)建了諸多近紅外二區(qū)光學(xué)診療探針，并且在疾病診斷和治療領(lǐng)域蓬勃發(fā)展。因此，本文綜述了基于BBT和TQ結(jié)構(gòu)的近紅外二區(qū)有機(jī)小分子在生物成像和成像引導(dǎo)的治療中的研究進(jìn)展，并對(duì)未來(lái)近紅外二區(qū)有機(jī)小分子的設(shè)計(jì)和應(yīng)用進(jìn)行展望。

2 基于BBT結(jié)構(gòu)的分子用于生物成像

2.1 解剖學(xué)成像

臨床中廣泛使用顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描（micro-CT）和磁共振成像（MRI）用于解剖學(xué)成像，然而掃描時(shí)間長(zhǎng)和電離輻射損傷等因素一定程度上限制了其發(fā)展，同時(shí)由于時(shí)間分辨率低，難以評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)[23-24]。目前NIR-Ⅱ成像能夠清楚地區(qū)分包括脈管系統(tǒng)、內(nèi)臟器官、骨骼、淋巴結(jié)和腫瘤在內(nèi)的解剖結(jié)構(gòu)，有利于研究體內(nèi)生物學(xué)活動(dòng)。

2016年，Antaris等[25]以N,N-二（4-甲酰苯基）苯胺為供體單元合成近紅外二區(qū)有機(jī)小分子染料CH1055（0.97 ku），為了提高水溶性，將CH1055中的4個(gè)羧基與聚乙二醇氨基（PEG2000-NH2）進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)得到CH1055-PEG（8.9 ku）。CH1055-PEG的最大吸收峰位于750 nm，最大發(fā)射峰位于1 055 nm，尾峰延伸到1 300~1 400 nm，熒光量子產(chǎn)率為0.3%（以IR-26的0.5%為參考）。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明約90%的CH1055-PEG在24 h內(nèi)能夠通過(guò)腎臟排出，其代謝水平與FDA批準(zhǔn)的ICG相當(dāng)。CH1055-PEG對(duì)小鼠淋巴血管和淋巴結(jié)的近紅外二區(qū)成像效果優(yōu)于ICG，此外通過(guò)非特異性的腫瘤攝取，能夠在保持小鼠頭皮和顱骨完整的條件下，對(duì)4 mm深的原位腦膠質(zhì)瘤實(shí)現(xiàn)高信噪比（大于5倍）的無(wú)創(chuàng)成像。CH1055-PEG是第一個(gè)水溶性近紅外二區(qū)發(fā)射的分子，其高水平的腎臟清除率足以與ICG相媲美，但是0.3%的熒光量子產(chǎn)率并不令人滿意。因此，Antaris等[26]通過(guò)酰胺縮合的方法將CH1055與?；撬徇B接得到磺化的有機(jī)小分子CH-4T（1.4 ku），含有磺酸基的CH-4T能夠完全溶于水，與血漿蛋白形成超分子組裝體能夠顯著提高熒光強(qiáng)度（相比于PBS中增加約50倍），具有高達(dá)5%的熒光量子產(chǎn)率，在血清中將染料加熱至70 ℃能夠?qū)⒘孔赢a(chǎn)率提高到11%。CH-4T蛋白復(fù)合物能夠?qū)s5 ~8 mm深的淋巴結(jié)實(shí)現(xiàn)清晰的近紅外二區(qū)成像，此外每秒50幀的超快動(dòng)態(tài)成像還能明確地分辨血管血流動(dòng)力學(xué)。

Yang等[27]以3,4-乙烯基二氧噻吩（EDOT）為供體、二烷基芴為屏蔽單元（Shielding Unit, S），構(gòu)建了S-D-A-D-S結(jié)構(gòu)的IR-FE，通過(guò)理論計(jì)算對(duì)分子基態(tài)S0和激發(fā)態(tài)S1進(jìn)行構(gòu)象優(yōu)化。IR-FE與噻吩作供體的IR-FT相比，S1優(yōu)化構(gòu)象中BBT與EDOT之間的二面角（31°）大于BBT與噻吩之間的二面角（0.7°），EDOT增大了主鏈扭曲程度，同時(shí)調(diào)節(jié)靜電勢(shì)分布。此外，屏蔽單元二烷基芴的烷基側(cè)鏈比IR-FT更多地處于整個(gè)共軛平面外，因此可以防止主鏈聚集，抑制共軛主鏈之間發(fā)生相互作用，減弱了S1態(tài)的非輻射衰減途徑，提高S1態(tài)穩(wěn)定性，增加輻射躍遷幾率，從而提高IR-FE的熒光量子產(chǎn)率。IR-FE和衍生物IR-FEP在甲苯和水溶液中的量子產(chǎn)率分別為31%和2.0%，IRFEP能夠通過(guò)被動(dòng)攝取進(jìn)入腫瘤，進(jìn)而區(qū)分腫瘤和背景組織。

疏水性的小分子往往需要裝載到聚合物中以實(shí)現(xiàn)良好的生物相容性，然而大多數(shù)熒光分子在聚集狀態(tài)下會(huì)發(fā)生熒光猝滅，具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光（Aggregation-induced emission,AIE）性質(zhì)的近紅外有機(jī)小分子在開(kāi)發(fā)明亮的探針?lè)矫婢哂芯薮蟮那熬癧28-30]。Sheng等[31]以N,N-二苯基-4-（1,2,2-三苯乙烯基）苯胺（DPTPEA）為供體合成AIE分子TB1，封裝入DSPE-PEG2000后得到TB1點(diǎn)，在740 nm處具有10.2 L·g-1·cm-1的吸收率，最大發(fā)射波長(zhǎng)為975 nm，熒光量子產(chǎn)率為6.2%。除了近紅外二區(qū)成像，TB1點(diǎn)對(duì)近紅外光的高吸收率有助于實(shí)現(xiàn)近紅外光聲成像，進(jìn)一步將靶向膠質(zhì)瘤中過(guò)表達(dá)的αVβ3整合素受體的腫瘤特異性c-RGD肽共價(jià)連接到TB1點(diǎn)上，TB1-RGD能夠?qū)崿F(xiàn)近紅外二區(qū)熒光和近紅外一區(qū)光聲雙模態(tài)成像，用于高度特異性和靈敏度的腦腫瘤診斷，信號(hào)背景比達(dá)到4.4。

Fang等[32]以噻吩為供體、硒原子取代的BBT為受體，同時(shí)在外側(cè)屏蔽單元芴上引入氨基，合成了最大發(fā)射波長(zhǎng)為1 210 nm的FM1210。納米化的FM1210不僅能夠滿足對(duì)小鼠全身每秒100幀的近紅外二區(qū)成像，還能用于腫瘤和脈管系統(tǒng)的高信噪比成像。

2.2 病理生理學(xué)成像

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要準(zhǔn)確和全面的病理生理信息，NIR-Ⅱ成像具有優(yōu)越的時(shí)空分辨率和深層組織穿透能力，可以實(shí)時(shí)提供解剖信息和血流動(dòng)力學(xué)信息。其中腦血管對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷（Traumatic brain injury,TBI）引起的生物力學(xué)損傷十分脆弱和敏感，細(xì)微的血管變化就可能影響到正常細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致神經(jīng)失調(diào)。腦微血管活體成像能夠有效監(jiān)測(cè)TBI后的腦血管反應(yīng)，血管病理學(xué)可以作為TBI的生物標(biāo)志物。Zhang等[33]以噻吩基單元為供體、以EDOT為橋聯(lián)基團(tuán)，并將親水的PEG鏈連接到分子中合成了IR-E1（4.5 ku），其中EDOT的大位阻能夠保護(hù)共軛主鏈免受分子間和分子內(nèi)相互作用的影響，提高熒光量子產(chǎn)率。IRE1在水中的最大吸收峰位于830 nm，最大發(fā)射峰位于1 071 nm，熒光量子產(chǎn)率約為0.7%（約為單壁碳納米管的2倍）。IR-E1的水合粒徑為3.6 nm，注射后24 h內(nèi)約83%通過(guò)腎代謝。利用IRE1對(duì)小鼠大腦進(jìn)行近紅外二區(qū)高時(shí)空分辨率的無(wú)創(chuàng)成像，以研究TBI引起的血流動(dòng)力學(xué)異常和腦血管損傷，大腦血管損傷導(dǎo)致的短暫灌注不足是TBI后血管的主要特征，基于這些生物標(biāo)志物能夠幫助我們更深入地研究腦病理學(xué)。

如圖2（a）所示，Shou等[34]以噻吩取代的三苯胺為供體合成D-A-D結(jié)構(gòu)的近紅外二區(qū)小分子，并包封進(jìn)磷脂囊泡中制備了探針CQS1000，其最大吸收波長(zhǎng)為830 nm，最大發(fā)射波長(zhǎng)為1 000 nm。CQS1000的血液循環(huán)半衰期為（88.76±2.90）min，因此能夠無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)地可視化和監(jiān)測(cè)循環(huán)系統(tǒng)，包括淋巴引流、腫瘤血管生成、缺血以及動(dòng)脈血栓等，進(jìn)一步通過(guò)區(qū)分腫瘤的血液供應(yīng)以及淋巴引流進(jìn)行精確和完整的腫瘤切除。

圖2 （a）CQS1000生物應(yīng)用示意圖［34］；（b）NE介導(dǎo)的NIR-Ⅱ AIE點(diǎn)用于大腦炎癥成像示意圖［35］；（c）在H2O2的存在下，NIR-Ⅱ CLS產(chǎn)生NIR-Ⅱ化學(xué)發(fā)光原理圖［36］。Fig.2 （a）Schematic illustration of the biological application using CQS1000［34］. （b）The illustration of the NE-mediated NIR-ⅡAIE dots for brain inflammation imaging［35］. （c）The illustration of principle for generating NIR-Ⅱ CL emission in the presence of H2O2［36］.

如圖2（b）所示，Liu等[35]以噻吩為供體和橋聯(lián)基團(tuán)、三苯胺為分子轉(zhuǎn)子，通過(guò)骨架扭曲和轉(zhuǎn)子扭曲的組合進(jìn)行結(jié)構(gòu)異構(gòu)，得到具有優(yōu)異AIE性能的2TT-oC6B。分子重組能反映光激發(fā)時(shí)固有幾何結(jié)構(gòu)的變化，重組能與相應(yīng)簡(jiǎn)正模式波數(shù)的關(guān)系表明多種分子內(nèi)運(yùn)動(dòng)引起的激發(fā)態(tài)失活，低頻區(qū)域的簡(jiǎn)正模式對(duì)應(yīng)扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，高頻區(qū)域?qū)?yīng)鍵伸展。在溶液中2TT-oC6B的低頻扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了非輻射衰減過(guò)程，導(dǎo)致溶液中的熒光量子產(chǎn)率較低；在聚集狀態(tài)下2TT-oC6B中扭曲主鏈和扭曲三苯胺的存在減弱了分子間的相互作用，促進(jìn)了輻射衰減過(guò)程，使得熒光量子產(chǎn)率提高。2TT-oC6B的熒光量子產(chǎn)率為11%，最大發(fā)射峰位于1 030 nm處，對(duì)小鼠后肢和頭部血管近紅外二區(qū)成像質(zhì)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于ICG。利用中性粒細(xì)胞（Neutrophils, NEs）能夠穿透血腦屏障（Blood-brain-barrier, BBB）并在炎癥區(qū)域聚集的特性，將2TT-oC6B納米粒子裝載至中性粒細(xì)胞中得到AIE@NE，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)小鼠大腦約3 mm深處炎癥區(qū)域的無(wú)創(chuàng)診斷，近紅外二區(qū)成像信噪比為30.6，表明其可用于高度敏感的腦部炎癥診斷。

如圖2（c）所示，Yang等[36]基于經(jīng)典的過(guò)氧草酸酯化學(xué)發(fā)光（Peroxyoxalate-based CL,POCL）原理，使用兩種D-A-D結(jié)構(gòu)的熒光染料BTD540和BBTD700，構(gòu)建近紅外二區(qū)化學(xué)發(fā)光傳感器NIR-Ⅱ CLS，通過(guò)級(jí)聯(lián)化學(xué)發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移和熒光共振能量轉(zhuǎn)移，將化學(xué)發(fā)光供體的能量轉(zhuǎn)化為近紅外二區(qū)光子，克服了化學(xué)發(fā)光發(fā)射波長(zhǎng)短、穿透深度低的缺點(diǎn)。在生理?xiàng)l件下，NIR-Ⅱ CLS能夠被過(guò)氧化氫選擇性地激活，進(jìn)而檢測(cè)小鼠淋巴結(jié)和關(guān)節(jié)部位過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的局部炎癥。與單獨(dú)的近紅外二區(qū)成像相比，近紅外二區(qū)化學(xué)發(fā)光成像信噪比提高了4.5倍，表明這種級(jí)聯(lián)產(chǎn)生的近紅外化學(xué)發(fā)光具有重要的體內(nèi)生物傳感意義。Shen等[37]通過(guò)調(diào)整供體部分的取代基團(tuán)，設(shè)計(jì)并合成了近紅外二區(qū)有機(jī)小分子TPE-BBT，由于優(yōu)化的D-A相互作用和分子聚集狀態(tài)下較高的剛性，TPE-BBT晶體的絕對(duì)量子產(chǎn)率達(dá)到10.4%。F127制備的TPE-BBT納米粒子在水中的相對(duì)量子產(chǎn)率為31.5%（以IR-26的0.5%為參考），超高的量子產(chǎn)率使得TPE-BBT成為理想的近紅外二區(qū)熒光成像探針。此外，通過(guò)連續(xù)的化學(xué)發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移和熒光共振能量轉(zhuǎn)移過(guò)程，TPE-BT構(gòu)建的近紅外二區(qū)化學(xué)發(fā)光納米粒子能夠?qū)崿F(xiàn)小鼠局部關(guān)節(jié)炎癥區(qū)域的響應(yīng)性成像，炎癥區(qū)域最高信號(hào)背景比達(dá)到130，表明TPE-BBT在化學(xué)發(fā)光成像和生物傳感方面具有巨大的應(yīng)用潛力，同時(shí)為開(kāi)發(fā)高量子產(chǎn)率的近紅外二區(qū)疾病診斷探針提供了新的策略。

2.3 分子成像

分子成像可以在細(xì)胞和分子水平非侵入檢測(cè)和監(jiān)測(cè)體內(nèi)生理或病理過(guò)程，為疾病的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)果提供有價(jià)值的信息。Wan等[38]通過(guò)調(diào)整S-DA-D-S結(jié)構(gòu)中屏蔽單元側(cè)鏈的碳原子數(shù)目，篩選出的IR-BGP6表現(xiàn)出快速的腎臟代謝和相對(duì)高的熒光量子產(chǎn)率（約1.5%），與PD-L1 mAb綴合得到的抗PD-L1-BGP6能夠成功靶向MC38腫瘤表達(dá)的PD-L1，從而實(shí)現(xiàn)近紅外二區(qū)PD-L1分子成像，腫瘤與正常組織信噪比約為9.5。此外，該探針還能夠有效區(qū)分MC38和4T1腫瘤中PD-L1的表達(dá)差異，為免疫學(xué)機(jī)制的研究提供了有力的顯像探針。

3 基于BBT結(jié)構(gòu)的分子用于治療

3.1 成像引導(dǎo)的光熱治療

光熱治療能夠精確可控地殺死腫瘤細(xì)胞，近紅外二區(qū)有機(jī)分子是實(shí)現(xiàn)成像引導(dǎo)的光熱治療的絕佳平臺(tái)。如圖3（a）所示，Alifu等[39]以N,N-二苯基-1-萘胺（BPN）為供體單元合成BPN-BBTD納米粒子，其發(fā)射波長(zhǎng)由800 nm延伸至1 300 nm，在近紅外二區(qū)范圍內(nèi)具有較高的熒光量子產(chǎn)率（約1.8%），同時(shí)具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率（39.8%）。兼具近紅外二區(qū)熒光和光熱效應(yīng)的單分子AIE納米粒子能夠用于熒光成像引導(dǎo)的皮下和原位膀胱腫瘤的光熱治療，靜脈注射的BPN-BBTD納米粒子能夠通過(guò)高通透長(zhǎng)滯留效應(yīng)（Enhanced permeability and retention, EPR）被動(dòng)靶向皮下和原位腫瘤。785 nm激光照射下的光熱治療能夠完全根除皮下腫瘤不再?gòu)?fù)發(fā)，并且一定程度地抑制原位腫瘤的生長(zhǎng)，此外還能實(shí)現(xiàn)對(duì)皮下和原位腫瘤長(zhǎng)達(dá)32 d的追蹤能力。BPN-BBTD納米粒子能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)膀胱腫瘤的高效診斷、光熱治療和長(zhǎng)期追蹤，為構(gòu)建高效的臨床應(yīng)用治療平臺(tái)提供了一種有前景的方法。

圖3 （a）用于體內(nèi)熒光成像、光熱治療和腫瘤長(zhǎng)期追蹤的單分子和NIR-Ⅱ發(fā)射有機(jī)AIE NPs示意圖［39］；（b）腦靶向ApoEPh 納米粒子的制備，在1 550 nm的NIR-Ⅱb區(qū)成像以及小鼠原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的光熱治療示意圖［40］。Fig.3 （a）Schematic illustration of single-molecular and NIR-Ⅱ emitted organic AIE NPs for in vivo fluorescence imaging， photothermal therapy and long-term tracing of tumors［39］. （b）Schematic illustration of the fabrication of brain-targeting ApoEPh NPs， NIR-Ⅱb imaging at 1 550 nm and photothermal therapy of mice bearing orthotopic glioblastoma［40］.

如圖3（b）所示，Wang等[40]采用骨架扭曲+分子轉(zhuǎn)子的設(shè)計(jì)策略合成新型AIE分子Ph，制備的Ph納米粒子具有優(yōu)越的NIR-Ⅱb區(qū)體內(nèi)成像和近紅外光熱治療的能力。用腦靶向載脂蛋白E肽（ApoE）修飾得到ApoE-Ph納米粒子，其表現(xiàn)出更強(qiáng)的血腦屏障穿越能力。在注射后6 h能夠在腦膠質(zhì)母細(xì)胞腫瘤部位穩(wěn)定富集，并且能夠通過(guò)光熱治療高效地消融腫瘤。

Zeng等[41]以二甲胺取代的四苯乙烯為電子供體和分子馬達(dá)、長(zhǎng)烷基鏈修飾的噻吩為π橋和屏蔽單元合成了2DMTT-BBTD，噻吩上的長(zhǎng)烷基鏈不僅可以增強(qiáng)TICT態(tài)的形成，還可以阻止緊密的分子間堆積作用并保持聚集狀態(tài)下分子內(nèi)的運(yùn)動(dòng)。使用DSPE-PEG2000-Mal包封2DMTT-BBTD制備的納米粒子在808 nm激光照射下光熱轉(zhuǎn)換效率達(dá)到74.8%，優(yōu)于大多數(shù)光熱治療劑（ICG,IR780@TBMPA等）。為了避免對(duì)周圍正常組織的熱損傷，進(jìn)一步使用熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑藤黃酸（GA）與2DMTT-BBTD共載以促進(jìn)低溫?zé)岑煟S后將RGD多肽修飾在納米粒子表面來(lái)提高腫瘤靶向能力，得到的BBTD+GA/PEG-RGD納米粒子在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（Muscle-invasive bladder cancer, MIBC）中表現(xiàn)出較好的富集，并且光熱治療（小于45 ℃）后對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有良好的抑制作用。2DMTT-BBTD分子優(yōu)異的光熱性能和GA的摻入也有助于減少藥物和激光照射劑量以及全身毒性。通過(guò)調(diào)節(jié)分子的幾何形狀、TICT和分子內(nèi)運(yùn)動(dòng)，為設(shè)計(jì)高效的近紅外吸收光熱治療劑提供新的見(jiàn)解，也為MIBC的非侵入治療提供了新的策略。

3.2 協(xié)同治療

單一的成像方式不能獲得全面的成像信息[42-43]，單獨(dú)的光動(dòng)力治療或光熱治療也難以獲得滿意的治療效果[44]。通過(guò)將不同成像技術(shù)與治療方法相結(jié)合，構(gòu)建多模態(tài)光學(xué)診療平臺(tái)，可以提供精確的診斷和有效的治療。如圖4（a）所示，Wang等[45]以噻吩和三苯胺為基本單元構(gòu)建AIEgens，在水溶液中AIEgens能夠自組裝為形狀規(guī)則、細(xì)菌靶向的AIE納米粒子，并且在808 nm激光照射下，AIE納米粒子可以將低功率的近紅外激光（0.1 W/cm2和0.2 W/cm2）的光能轉(zhuǎn)化為熱能或者活性氧，進(jìn)而同時(shí)實(shí)現(xiàn)光熱治療和光動(dòng)力治療?；贏IE納米粒子的PTT/PDT雙模態(tài)協(xié)同治療能夠有效清除革蘭氏陽(yáng)性菌（金黃色葡萄球菌），并且加速全層皮膚創(chuàng)傷模型中金黃色葡萄球菌感染處傷口的愈合。所構(gòu)建的AIE NPs為近紅外抗菌光診療劑提供了新的可選策略，同時(shí)也是無(wú)需抗生素處理細(xì)菌感染的新手段。

如圖4（b）所示，Wang等[46]以苯并[c]噻吩為供體單元核心，合成多功能近紅外二區(qū)激發(fā)的光熱劑 TPE-BT-BBTD，在980 nm處具有較高的摩爾吸光系數(shù)，同時(shí)具有出色的近紅外二區(qū)熒光發(fā)射性能。制備的TPE-BT-BBTD納米粒子能夠用于近紅外二區(qū)熒光成像引導(dǎo)的胰腺癌光熱治療。進(jìn)一步在表面修飾免疫檢查點(diǎn)抑制劑αPD-L1，得到的αPD-L1@TPE-BT-BBTD納米粒子能夠特異性附著在腫瘤上，在980 nm激光照射下誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（Immunogenic cell death,ICD），導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原和損傷相關(guān)分子模式（Damage-associated molecular patterns,DAMP）的釋放，從而增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)并向腫瘤招募T淋巴細(xì)胞。αPD-L1能夠減少FoxP3+Treg細(xì)胞和M2樣巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，同時(shí)防止PD-L1依賴的細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫逃逸，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，有效地靶向消除腫瘤和抑制轉(zhuǎn)移。

如圖4（c）所示，Jiang等[47]以二苯胺取代的四苯乙烯為供體單元，合成了具有近紅外發(fā)射的AIE分子DDTB，制得的DDTB-DP納米粒子在973 nm處發(fā)射強(qiáng)烈的近紅外熒光，同時(shí)具有良好的活性氧產(chǎn)生能力和高的光熱轉(zhuǎn)換效率。利用DDTBDP納米粒子能夠?qū)崿F(xiàn)近紅外二區(qū)熒光成像引導(dǎo)的小鼠宮頸癌手術(shù)、光動(dòng)力和光熱協(xié)同治療，最大程度地殺死腫瘤細(xì)胞和組織，以達(dá)到最大化的治療結(jié)果和存活率。另外，結(jié)合DDTB-DP納米粒子介導(dǎo)的PTT/PDT和PD-L1抗體的腫瘤免疫療法對(duì)小鼠原發(fā)性腫瘤表現(xiàn)出顯著的抑制效果，因此基于DDTB-DP納米粒子的整合一體的治療方法在實(shí)際和臨床應(yīng)用中具有巨大潛力。

4 基于TQ結(jié)構(gòu)的分子用于生物成像

4.1 血管成像

雙光子熒光（Two-photon fluorescence, TPF）指的是分子同時(shí)吸收兩個(gè)長(zhǎng)波長(zhǎng)（低能量）光子產(chǎn)生激發(fā)態(tài)，然后釋放一個(gè)短波長(zhǎng)（高能量）光子的非線性光學(xué)過(guò)程。雙光子熒光顯微技術(shù)是實(shí)現(xiàn)深層組織成像和高分辨生物成像的重要方法，廣泛應(yīng)用于主要器官的三維重建、生物學(xué)過(guò)程和疾病的監(jiān)測(cè)[48-49]。Qi等[50]合成了具有平面核和數(shù)個(gè)扭曲苯環(huán)/萘環(huán)結(jié)構(gòu)的TQ-BPN，利用表面活性劑制備的AIE點(diǎn)的最大發(fā)射峰位于810 nm處。由于TQBPN AIE點(diǎn)在650 nm處具有較高的雙光子吸收截面（1.22×103GM），因此在1 300 nm的近紅外光激發(fā)下，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)小鼠大腦白質(zhì)以外（大于840 μm）甚至到海馬區(qū)（大于960 μm）的超高空間分辨率雙光子熒光顯微成像，并能夠清晰地可視化大腦1 065 μm深處約5 μm左右的小血管，表明近紅外二區(qū)激發(fā)的雙光子熒光成像在深部組織的高分辨成像方面具有巨大的應(yīng)用前景。Wang等[51]以扭曲的四苯乙烯為供體合成近紅外一區(qū)發(fā)射的AIE分子BTPETQ，制備的BTPETQ點(diǎn)最大發(fā)射波長(zhǎng)約為700 nm，熒光量子產(chǎn)率為（19±1）%，同時(shí)在1 200 nm處具有較大的雙光子吸收截面（7.63×104GM）。BTPETQ點(diǎn)在腫瘤血管中顯示出增強(qiáng)的雙光子熒光，有助于區(qū)分腫瘤血管和正常血管，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了深度670 μm、信噪比120的深層腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的體內(nèi)成像，表明雙光子熒光成像在腫瘤血管結(jié)構(gòu)監(jiān)測(cè)方面具有巨大優(yōu)勢(shì)。

如圖5所示，Ji等[52]以TQ為母體衍生出新型電子受體TQT，并以9,9’-二烷基芴為屏蔽單元、噻吩為第二供體合成FT-TQT，可在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)快速、高分辨率和實(shí)時(shí)的血管成像，優(yōu)化后的蛋白復(fù)合物FT-TQT@FBS能夠用于動(dòng)態(tài)血管過(guò)程（腦血管、腫瘤血管和CA4P治療后的腫瘤血管破壞）的靜態(tài)或持續(xù)成像。FT-TQT為監(jiān)測(cè)血管相關(guān)疾病和評(píng)估血管相關(guān)治療效果提供了強(qiáng)有力的工具。

圖5 基于TQT受體的D-A-D NIR-Ⅱ熒光團(tuán)結(jié)構(gòu)［52］Fig.5 D-A-D NIR-Ⅱ fluorophore structures based on TQT acceptor［52］

4.2 炎癥成像

Chen等[53]將TQ與兩個(gè)四苯乙烯轉(zhuǎn)子連接，然后在左右兩端引入硝基苯基氧代乙酰胺單元作為識(shí)別基團(tuán)和熒光猝滅基團(tuán)，合成響應(yīng)性分子探針BTPE-NO2，使用兩親性聚合物普朗尼克F127包封得到納米探針BTPE-NO2@F127。疾病部位病理水平的H2O2能夠切割硝基苯基氧代乙酰胺基團(tuán)并激活探針，從而在950 ~1 200 nm產(chǎn)生熒光發(fā)射和光聲信號(hào)用于炎癥疾病的多模式成像，利用BTPE-NO2@F127成功實(shí)現(xiàn)對(duì)曲唑酮誘導(dǎo)的肝損傷、缺血再灌注肝損傷和間質(zhì)性膀胱炎的監(jiān)測(cè)和成像，BTPE-NO2@F127為病理區(qū)域特異性激活響應(yīng)的近紅外二區(qū)熒光探針的設(shè)計(jì)和應(yīng)用提供了新的見(jiàn)解。

5 基于TQ結(jié)構(gòu)的分子用于治療

5.1 手術(shù)導(dǎo)航

手術(shù)切除通常是惡性腫瘤最常見(jiàn)和最有效的治療方法之一，然而觸診和目視檢查并不能精準(zhǔn)區(qū)分惡性和正常的組織類型，因此可能導(dǎo)致不完全的切除或健康組織的不必要切除。NIR-Ⅱ成像技術(shù)由于其即時(shí)性、高分辨率、高特異性等檢測(cè)優(yōu)勢(shì)，在精準(zhǔn)手術(shù)導(dǎo)航領(lǐng)域有著極高的應(yīng)用價(jià)值[54]。Jia等[55]以辛烷基取代的酚噻嗪為供體單元合成了PTZ-TQ，使用DSPE-PEG3400-NH2為包封基質(zhì)制備PTZ-TQ-AIE點(diǎn)。與ICG相比，PTZ-TQ-AIE點(diǎn)在1 250 nm處表現(xiàn)出明亮而銳利的近紅外二區(qū)發(fā)射并且延伸至1 600 nm，PTZ-TQ-AIE點(diǎn)能夠有效地產(chǎn)生ROS用于光動(dòng)力治療，通過(guò)熒光成像引導(dǎo)的手術(shù)切除和光動(dòng)力治療能夠完全抑制原位肝腫瘤。因此，PTZ-TQ-AIE點(diǎn)既可以用于熒光成像引導(dǎo)的早期腫瘤手術(shù)，也可用于“降期”以減小腫瘤大小。

Gao等[56]以三苯胺（TPA）為供體，以含有不同取代基的TQ為受體，合成了TPA-TQ1、TPA-TQ2和TPA-TQ3，含有轉(zhuǎn)子的分子的扭曲構(gòu)象有利于提高AIE性能和熒光亮度，分子內(nèi)的運(yùn)動(dòng)則有利于促進(jìn)熱聲轉(zhuǎn)換從而提高光聲信號(hào)。TPA-TQ3納米粒子能夠在術(shù)前通過(guò)近紅外熒光和光聲成像確定原位乳腺癌的位置、幾何形狀和深度，進(jìn)而為手術(shù)提供明確的指導(dǎo)，在術(shù)中通過(guò)近紅外熒光成像快速、靈敏地勾勒出殘留的微小腫瘤輪廓，顯著提高手術(shù)效果。

5.2 多模態(tài)成像引導(dǎo)的治療

Chen等[57]基于連續(xù)的噻吩單元設(shè)計(jì)并合成了有機(jī)小分子TTQ-TC，TTQ-TC在1 300 ~1 400 nm內(nèi)具有較強(qiáng)的近紅外二區(qū)熒光發(fā)射，同時(shí)也是良好的光熱治療劑。利用小分子染料合成了遙爪糖聚合物TTQ-TC-PFru，其中的果糖聚合物與抗癌藥物硼替佐米（BTZ）能夠形成穩(wěn)定的硼酸-兒茶酚綴合物，而B(niǎo)TZ是一種含有二肽基硼酸的蛋白酶體抑制劑，具有獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)特性；隨后引入共聚物POEGMA-co-PBOB，通過(guò)和PFru含糖共聚物形成動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵，保護(hù)BTZ不與葡萄糖相互作用，進(jìn)一步提高體系的穩(wěn)定性。構(gòu)建的刺激響應(yīng)性PFru-BTZ-PBOB納米粒子具有高載藥量（31%）、良好的生理穩(wěn)定性以及可控的藥物釋放。在酸性腫瘤微環(huán)境中，PFru-BTZ-PBOB能夠有效釋放高濃度的抗癌藥物BTZ，同時(shí)與近紅外二區(qū)熒光成像引導(dǎo)的光熱治療協(xié)同促進(jìn)了腫瘤的消退。該納米載藥平臺(tái)對(duì)于實(shí)現(xiàn)精確NIR-Ⅱa區(qū)熒光成像引導(dǎo)的化學(xué)-光熱聯(lián)合治療具有良好的應(yīng)用前景。

如圖6（a）所示，Yan等[58]設(shè)計(jì)并合成了D-π-A-π-D結(jié)構(gòu)的DPBTA-DPTQ，引入大位阻的富電子D/π橋單元苯并[c]噻吩，使得DPBTA-DPTQ具有扭曲構(gòu)象，抑制其聚集態(tài)時(shí)的π-π堆積作用。因此能夠?qū)PBTA-DPTQ最大發(fā)射波長(zhǎng)延長(zhǎng)至超過(guò)1 000 nm并進(jìn)一步提高熒光量子產(chǎn)率，此外可移動(dòng)轉(zhuǎn)子和振子的引入也使得DPBTA-DPTQ具有較高的光熱轉(zhuǎn)換能力。DSPE-PEG2000-FA包裹制備的DPBTA-DPTQ納米粒子表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性、良好的光熱轉(zhuǎn)換能力和可接受的水溶液量子產(chǎn)率。在HepG2和B16-F10異種移植腫瘤小鼠中，成功實(shí)現(xiàn)熒光/光聲/光熱三模態(tài)成像引導(dǎo)的光熱治療用于消融腫瘤，顯示出優(yōu)越的成像和腫瘤殺傷能力，為設(shè)計(jì)和構(gòu)建高性能診療一體化探針提供了新的思路。

圖6 （a）DPBTA-DPTQ納米粒子的設(shè)計(jì)原理及在熒光/光聲/光熱成像引導(dǎo)的癌癥治療中的應(yīng)用示意圖［58］；（b）TPA-BTDPTQ納米粒子介導(dǎo)的光熱協(xié)同免疫治療示意圖［59］。Fig.6 （a）Schematic illustration of the design principle of DPBTA-DPTQ NPs and its application in trimodal FLI/PAI/PTI imaging-guided cancer treatment［58］. （b）Schematic illustration of TPA-BT-DPTQ NPs in synergistic immunotherapy NP-mediated PTT tumor treatment［59］.

如圖6（b）所示，Yan等[59]進(jìn)一步基于苯并[c]噻吩單元，通過(guò)調(diào)控不同的分子結(jié)構(gòu)，篩選出平衡成像和治療性能的分子TPA-BT-DPTQ。DSPEPEG2000-MAL包封TPA-BT-DPTQ后制備的納米粒子具有良好的生物相容性、較高的近紅外二區(qū)熒光量子產(chǎn)率、光穩(wěn)定性和光熱轉(zhuǎn)換效率，近紅外二區(qū)熒光/光聲/光熱三模態(tài)成像證明了納米粒子抑制腫瘤的效果。最后，將PD-L1抗體的免疫治療與TPA-BT-DPTQ納米粒子介導(dǎo)的光熱治療結(jié)合，在4T1原位乳腺癌模型中根治腫瘤并阻止腫瘤轉(zhuǎn)移。

6 結(jié)論與展望

近紅外二區(qū)熒光成像不僅具有前所未有的時(shí)空分辨率和成像深度，而且能夠可視化活體內(nèi)的分子或生物靶標(biāo)，有利于研究詳細(xì)的病理生理信息和機(jī)制，從而建立生物學(xué)水平和分子水平之間的病理聯(lián)系，用于臨床前的病理研究以及臨床診斷和治療。成像技術(shù)的發(fā)展很大程度上依賴于近紅外熒光團(tuán)的開(kāi)發(fā)，與無(wú)機(jī)熒光團(tuán)相比，有機(jī)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的多樣性和相對(duì)較低的毒性為近紅外二區(qū)熒光成像開(kāi)辟了道路。此外，基于有機(jī)分子的光物理和光化學(xué)過(guò)程，有機(jī)分子在實(shí)現(xiàn)成像的同時(shí)往往還具有治療的效果，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)高度的診療一體化。

基于受體工程原理，通過(guò)調(diào)節(jié)不同的供體和受體結(jié)構(gòu)能夠得到不同性能的近紅外二區(qū)有機(jī)小分子，目前苯并雙噻二唑（BBT）和[1,2,5]噻二唑[3,4-g]喹喔啉（TQ）是構(gòu)建D-A-D結(jié)構(gòu)最常用的兩種受體單元。在成像方面，基于BBT結(jié)構(gòu)的分子常用于解剖學(xué)成像、病理生理學(xué)成像和分子成像，而基于TQ結(jié)構(gòu)的分子常用于雙光子熒光成像、炎癥成像等；在治療方面，基于BBT結(jié)構(gòu)的分子常用于熒光成像引導(dǎo)的光熱治療和協(xié)同治療，而基于TQ結(jié)構(gòu)的分子常用于手術(shù)導(dǎo)航和多模態(tài)成像引導(dǎo)的治療。盡管基于受體和供體的排列組合能夠開(kāi)發(fā)出各種各樣的近紅外二區(qū)有機(jī)小分子，但是目前受體種類依舊很缺乏，亟待開(kāi)發(fā)更穩(wěn)定、更優(yōu)質(zhì)的受體核心。同時(shí)，基于受體工程的近紅外二區(qū)有機(jī)小分子在成像和治療中仍然面臨著以下幾個(gè)難題：

（1）如何提高熒光強(qiáng)度：在熒光分子中引入平面結(jié)構(gòu)可以提高分子的吸光系數(shù)，但是分子在聚集態(tài)時(shí)的π-π相互作用會(huì)導(dǎo)致聚集引起的熒光猝滅，具有扭曲結(jié)構(gòu)的AIE發(fā)光團(tuán)能夠顯著抑制分子間的相互作用、促進(jìn)輻射衰減過(guò)程，提高熒光強(qiáng)度，然而扭曲帶來(lái)的分子畸變不可避免地破壞了共軛體系，從而導(dǎo)致吸光系數(shù)的降低。因此，平衡分子結(jié)構(gòu)的彎曲程度對(duì)于分子的吸光系數(shù)和熒光強(qiáng)度至關(guān)重要。

（2）如何延長(zhǎng)發(fā)射波長(zhǎng)：延長(zhǎng)共軛長(zhǎng)度、引入給電子基團(tuán)、硫族原子取代等方法能夠獲得更大的發(fā)射波長(zhǎng)，然而目前最大發(fā)射波長(zhǎng)大于1 300 nm的近紅外二區(qū)有機(jī)小分子還很少，并且π-共軛結(jié)構(gòu)的分子中通常含有脆弱的化學(xué)鍵或結(jié)構(gòu)單元，制備這些分子往往需要復(fù)雜的合成路線和嚴(yán)峻苛刻的條件。因此迫切需要探索新的近紅外二區(qū)小分子框架，研究一種有效的分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移模式，開(kāi)發(fā)出一系列最大發(fā)射波長(zhǎng)位于NIR-Ⅱa/Ⅱb區(qū)的高效熒光分子。

（3）如何合理設(shè)計(jì)多功能的單一近紅外二區(qū)染料：?jiǎn)我唤t外二區(qū)染料能夠?qū)崿F(xiàn)高分辨率和靈敏度的體內(nèi)熒光/光聲雙模態(tài)成像，同時(shí)作為PTT和PDT的診療劑。在雙模態(tài)成像的過(guò)程中，熒光和光聲信號(hào)能夠很好地匹配而不會(huì)相互干擾，圖像引導(dǎo)的治療可以實(shí)現(xiàn)更高的效率以及保證安全性，然而如何確保每個(gè)成像模式和治療單元的最佳效果依然面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

在未來(lái)的基礎(chǔ)研究中，通過(guò)結(jié)合多種內(nèi)源性和外源性的近紅外二區(qū)有機(jī)熒光探針，開(kāi)發(fā)多種光譜成像方法，能夠全面分析腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移以及各種生理學(xué)活動(dòng)。在臨床實(shí)踐中，近紅外二區(qū)熒光成像最有前景的應(yīng)用是圖像引導(dǎo)的腫瘤手術(shù)，通過(guò)超快的實(shí)時(shí)反饋和超高的信號(hào)噪聲比，能夠大大提高腫瘤手術(shù)的精度和預(yù)后；而成像引導(dǎo)的光學(xué)治療以及協(xié)同治療也可能進(jìn)一步用于臨床試驗(yàn)，以實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確、安全、有效的腫瘤治療?？傊?，未來(lái)基于受體工程的近紅外二區(qū)有機(jī)小分子將會(huì)得到快速發(fā)展，并在基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐中得到更加廣泛的應(yīng)用。

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