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銀屑病是免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病,可分為尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型及紅皮病型,其中以尋常型銀屑病最為常見,典型皮損為鱗屑性紅斑、丘疹或斑塊,伴不同程度的瘙癢[1]。西醫(yī)治療尋常型銀屑病依據(jù)病情可采用外用藥涂抹封包、光療、系統(tǒng)治療及生物制劑等手段控制臨床癥狀[2],但長(zhǎng)期療效尚不確定。銀屑病屬于中醫(yī)“白疕”范疇,血熱證為其最常見的證型[3]。既往研究證實(shí),中藥辨證論治銀屑病取得了不同程度的進(jìn)展[4]。故此,本研究采用加味犀角地黃湯聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗治療中重度尋常型銀屑病血熱證,觀察其療效及安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月—2022年6月于湖北省中醫(yī)院皮膚科就診的被確診為中、重度尋常型銀屑病,中醫(yī)證型為血熱證的患者90例,平均分為3組,每組30例。中藥組中男12例,女18例;平均年齡(40.83±13.52)歲;平均病程(12.66±8.13)年。西藥組中男9例,女21例;平均年齡(40.97±12.20)歲;平均病程(15.18±10.02)年。聯(lián)合組中男13例,女17例;平均年齡(41.40±13.61)歲;平均病程(14.96±8.60)年。3組患者性別、年齡和病程經(jīng)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該項(xiàng)目已通過(guò)倫理委員會(huì)審批。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[1]尋常型銀屑病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn):皮損損害為炎性紅色丘疹、斑丘疹或邊界清楚的棕紅色斑塊,基底浸潤(rùn)明顯,上覆多層銀白色鱗屑,可見薄膜現(xiàn)象及點(diǎn)狀出血現(xiàn)象。符合《中國(guó)銀屑病診療指南(2018完整版)》[2]中、重度銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn),即銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分≥7分。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《尋常型銀屑病(白疕)中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南(2013版)》[5]血熱證診斷標(biāo)準(zhǔn):主癥:①皮損鮮紅;②新出皮疹不斷增多或迅速擴(kuò)大。次癥:①心煩易怒;②小便黃;③舌質(zhì)紅或絳;④脈弦、滑或數(shù)。具備全部主癥和1項(xiàng)以上次癥即可確診。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);自愿受試,簽署知情同意書;年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn):入選前3個(gè)月內(nèi)曾接受免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物等系統(tǒng)治療;肝腎功能異常;HBV、HCV、HIV、梅毒、結(jié)核相關(guān)檢查異常;合并炎癥性腸炎、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染等其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病;哺乳期及妊娠期女性。

1.4 方法

1.4.1 治療方法3組均予卡泊三醇軟膏(愛(ài)爾蘭利奧制藥有限公司,規(guī)格:15 g∶0.75 mg,批準(zhǔn)文號(hào):HJ20160070)每日2次外涂皮損處。中藥組予加味犀角地黃湯口服,藥物組成:水牛角(濃縮粉)25 g,生地黃25 g,赤芍10 g,牡丹皮10 g,玄參10 g,紫草15 g,蒲公英30 g,白鮮皮15 g,石上柏15 g,白花蛇舌草20 g,虎杖15 g。皮疹色焮紅,甚或紅斑融合成片,或咽痛者加山豆根10 g,板藍(lán)根15 g;大便秘結(jié)者加大黃10 g,厚樸10 g,枳實(shí)10 g;病久者加丹參15 g,三棱10 g。采用中藥配方顆粒(華潤(rùn)三九醫(yī)藥有限公司),每日1劑,分2次開水沖服。西藥組予司庫(kù)奇尤單抗注射液(Novartis Pharma Stein AG,商品名稱:可善挺,規(guī)格:1 ml∶150 mg/支,批準(zhǔn)文號(hào):S20190023)皮下注射,于第0、1、2、3、4、8周給藥,每次300 mg。聯(lián)合組予加味犀角地黃湯口服,并予司庫(kù)奇尤單抗注射液皮下注射。3組均治療12周。

1.4.2 觀察指標(biāo)觀察患者治療前后銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(Psoriasis Area and Severity Index, PASI)、涉及體表受累面積(Body Surface Area, BSA)、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(Dermatology Life Quality Index, DLQI)及總有效率并記錄,觀察3組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)PASI評(píng)分:將皮損嚴(yán)重程度按照紅斑、鱗屑和浸潤(rùn)程度分為無(wú):0分,輕度:1分,中度:2分,重度:3分,極重:4分;皮損面積0%～10%:1分,10%～20%:2分,20%～50%:3分,50%～70%:4分,70%～90%:5分,90%～100%:6分;PASI總分=(0.1×頭部皮損嚴(yán)重程度×頭部皮損面積)+(0.2×上肢皮損嚴(yán)重程度×上肢皮損面積)+(0.3×軀干皮損嚴(yán)重程度×軀干皮損面積)+(0.4×下肢皮損嚴(yán)重程度×下肢皮損面積)[6]。BSA評(píng)分:患者1個(gè)完整手掌和五指:1%,頭部和脖子:10%,上肢:20%,軀干、腋下和腹股溝:30%,下肢和臀部:40%[7]。DLQI評(píng)分:可評(píng)估皮膚病在過(guò)去7 d帶給患者的影響,共設(shè)10個(gè)問(wèn)題,均采用4級(jí)計(jì)分法:無(wú):0分,輕微:1分,中度:2分,嚴(yán)重:3分;滿分30分,得分與影響程度呈正比[8]?？傆行?根據(jù)PASI評(píng)分計(jì)算療效指數(shù),療效指數(shù)=(治療前PASI評(píng)分-治療后PASI評(píng)分)/治療前PASI評(píng)分×100%。痊愈:療效指數(shù)≥90%;顯效:60%≤療效指數(shù)<90%;有效:30%≤療效指數(shù)<60%;無(wú)效:療效指數(shù)<30%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%[9]。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效西藥組和聯(lián)合組總有效率顯著高于中藥組(P<0.01)。聯(lián)合組總有效率高于西藥組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者臨床療效比較 (例,%)

2.2 PASI評(píng)分 BSA評(píng)分 DLQI評(píng)分治療前各組間評(píng)分比較,P>0.05;各組內(nèi)治療后與治療前評(píng)分比較,P<0.01;治療后各組與中藥組比較,P<0.01;治療后聯(lián)合組與西藥組PASI評(píng)分及PLQI評(píng)分比較,P<0.05。見表2。

表2 3組患者PASI評(píng)分 BSA評(píng)分DLQI評(píng)分比較 (分,

2.3 安全性治療期間所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染。西藥組2例患者、聯(lián)合組3例患者注射部位局部出現(xiàn)紅斑、結(jié)節(jié);中藥組1例患者出現(xiàn)反酸、腹脹、腹瀉的表現(xiàn)。

3 討論

尋常型銀屑病具有慢性、復(fù)發(fā)性的特點(diǎn),迄今為止難以根治,治療以控制臨床癥狀、改善患者生活質(zhì)量為主。卡泊三醇為維生素D衍生物,可通過(guò)維生素D受體作用于角質(zhì)形成細(xì)胞,調(diào)節(jié)其增殖和分化,同時(shí)抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[10]。卡泊三醇軟膏是最早開發(fā)的銀屑病外用藥物之一,用于銀屑病常規(guī)治療,常與其他藥物聯(lián)合使用。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為此病總由營(yíng)血虧虛、血熱內(nèi)蘊(yùn)、化燥生風(fēng)、肌膚失養(yǎng)而成。《醫(yī)學(xué)入門》云:“疥癬皆血分熱燥”。趙炳南提出銀屑病“從血論治”的觀點(diǎn),依據(jù)皮損特點(diǎn)將銀屑病分為血熱證、血瘀證、血燥證,開創(chuàng)銀屑病血分辨證論治體系[11]。銀屑病初起常表現(xiàn)為血熱證,血分蘊(yùn)熱,燔灼肌膚,則皮疹鮮紅;熱盛生風(fēng),則生白屑、瘙癢。久病經(jīng)脈阻滯,氣血凝結(jié),轉(zhuǎn)變?yōu)檠鲎C,則皮疹暗紅、肥厚,或熱邪已衰,陰血耗傷,肌膚失養(yǎng),轉(zhuǎn)變?yōu)檠镒C,則皮疹淡紅、干燥。研究發(fā)現(xiàn)血熱證在銀屑病所有中醫(yī)證型中占比最高,為最常見的證型[3]。因此,對(duì)于血熱證治療的研究是攻克銀屑病的關(guān)鍵。文獻(xiàn)證實(shí),中醫(yī)藥可通過(guò)干預(yù)銀屑病發(fā)病的多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮治療銀屑病的作用且具有不同程度的療效[12]。本研究中的中藥方是以犀角地黃湯為基礎(chǔ),參考范瑞強(qiáng)教授治療銀屑病血熱證經(jīng)驗(yàn)方加減化裁而成[13]。犀角地黃湯是治療熱入血分的代表方,具有清熱解毒、涼血的功效,研究發(fā)現(xiàn)該方治療銀屑病血熱證有較好療效,安全性高,具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、改善循環(huán)等作用[14]。加味犀角地黃湯以水牛角代替犀牛角為君藥,具有清熱、解毒、涼血的作用;生地黃、赤芍、牡丹皮均可清熱涼血;生地黃養(yǎng)陰生津,可復(fù)已失之陰血;赤芍、牡丹皮活血化瘀,可散已成之瘀血;加玄參、紫草以增涼血之力;蒲公英、石上柏、白花蛇舌草、虎杖清熱解毒;白鮮皮祛風(fēng)止癢。全方共奏清熱解毒、涼血消疹之功。該方劑擅清血分熱邪,阻止熱邪入血燔灼皮膚,進(jìn)一步化瘀、化燥,控制銀屑病血熱證病情的進(jìn)展,繼而緩解皮損,是治療該證的良方。本研究顯示,加味犀角地黃湯配合卡泊三醇軟膏可以明顯減輕患者皮損及癥狀,但根據(jù)總有效率來(lái)看療效并不突出。

近幾年,規(guī)范化、安全化的靶向生物治療在銀屑病患者中得到廣泛應(yīng)用,較傳統(tǒng)治療方法針對(duì)性更強(qiáng),臨床療效更有優(yōu)勢(shì)。以往研究發(fā)現(xiàn),銀屑病的發(fā)病與Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子密切相關(guān),IL-23/IL-17軸在其發(fā)病中起到重要作用[15]。IL-23促使初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化,Th17細(xì)胞分泌IL-17等細(xì)胞因子,與角質(zhì)形成細(xì)胞上的受體結(jié)合,誘導(dǎo)其過(guò)度增殖及炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致銀屑病患者斑塊不斷增厚,皮損反復(fù)發(fā)作。司庫(kù)奇尤單抗是一種全人源化單克隆抗IL-17A細(xì)胞因子IgG1抗體[2],可選擇性結(jié)合銀屑病患者體內(nèi)過(guò)度表達(dá)的IL-17A并抑制其與IL-17受體的相互作用,精準(zhǔn)靶向銀屑病的關(guān)鍵致病因子,有效改善皮損及瘙癢癥狀[16]。另有研究發(fā)現(xiàn),IL-17在不同中醫(yī)證型銀屑病患者體內(nèi)的表達(dá)水平有差異,在血熱證患者中的表達(dá)明顯高于其他證型患者[17],提示司庫(kù)奇尤單抗對(duì)治療銀屑病血熱證具有更佳優(yōu)勢(shì)。本研究證實(shí)了司庫(kù)奇尤單抗應(yīng)用于該證型的療效及潛力。

本研究聯(lián)合組采用加味犀角地黃湯聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗治療中重度尋常型銀屑病血熱證,結(jié)果顯示,聯(lián)合組總有效率達(dá)93.33%,療效較中藥組和西藥組更加顯著,對(duì)生活質(zhì)量的改善更加突出,提示聯(lián)合療法具有更優(yōu)越的臨床治療前景,且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng),值得推廣運(yùn)用。

綜上,對(duì)于尋常型銀屑病血熱證患者采用加味犀角地黃湯口服聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗注射療法效果明顯,安全性高,為中西醫(yī)結(jié)合治療銀屑病提供了更多理論依據(jù)。