柳 東，王振宇，陳 勇，莊 偉，朱晨杰，應(yīng)漢杰

(南京工業(yè)大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院國家生化工程技術(shù)研究中心，江蘇 南京 211800)

細(xì)胞代謝反應(yīng)工程是生物制造的核心，在成百上千個(gè)酶組成的代謝反應(yīng)途徑網(wǎng)絡(luò)中，細(xì)胞代謝反應(yīng)的方向和速率決定產(chǎn)品的生產(chǎn)效率，影響產(chǎn)品的質(zhì)量和成本[1]。細(xì)胞代謝反應(yīng)受胞外環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)在特性的調(diào)控，過去人們主要關(guān)注細(xì)胞與環(huán)境間的關(guān)系，依賴生化反應(yīng)過程的宏觀參數(shù)和經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠磉M(jìn)行代謝反應(yīng)過程優(yōu)化，是一種黑箱優(yōu)化過程[2]，使得細(xì)胞潛能難以充分發(fā)揮，生產(chǎn)效率較低。

在細(xì)胞代謝反應(yīng)工程領(lǐng)域，本團(tuán)隊(duì)很早就在歐陽平凱老師的指導(dǎo)下開展相關(guān)研究。1987年，歐陽老師在國外完成生物技術(shù)進(jìn)修，回國后開創(chuàng)了全國第一個(gè)生物化工專業(yè)，成為我國最早開拓生物化工領(lǐng)域的學(xué)科帶頭人。同時(shí)，他提出“工程中提煉科學(xué)問題，基礎(chǔ)研究解決關(guān)鍵技術(shù)”的研究思想。為此，本團(tuán)隊(duì)在關(guān)注胞外工程環(huán)境的同時(shí)，圍繞細(xì)胞內(nèi)在特性來凝練代謝反應(yīng)工程的核心問題和共性關(guān)鍵技術(shù)，基于細(xì)胞的代謝與遺傳特性開發(fā)能量調(diào)控、細(xì)胞時(shí)空調(diào)控和細(xì)胞集群調(diào)控等系列調(diào)控細(xì)胞代謝反應(yīng)的普適性技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了工程應(yīng)用突破，顯著提升了1,6-二磷酸果糖(FDP)、酵母核苷酸和蟲草素等面向生命健康的醫(yī)藥、營(yíng)養(yǎng)等化學(xué)品的產(chǎn)品得率和生產(chǎn)效率；同時(shí)，創(chuàng)建了工業(yè)規(guī)模的基于細(xì)胞集群效應(yīng)的新型連續(xù)發(fā)酵技術(shù)，推動(dòng)燃料乙醇、氨基酸等更多產(chǎn)品的生物制造過程從間歇式向連續(xù)化轉(zhuǎn)變。

本文綜述基于細(xì)胞特性的代謝反應(yīng)工程技術(shù)及其應(yīng)用進(jìn)展，同時(shí)分析該領(lǐng)域代表性產(chǎn)品的生產(chǎn)水平，并展望今后的發(fā)展前景。

1 基于能量調(diào)控的代謝反應(yīng)工程技術(shù)

細(xì)胞物質(zhì)代謝與能量代謝在代謝反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中是相互耦合的，可依據(jù)細(xì)胞物質(zhì)與能量代謝的基礎(chǔ)特性，建立利用能量輔因子調(diào)控物質(zhì)代謝的反應(yīng)工程技術(shù)，能夠廣泛應(yīng)用于FDP、核苷酸等能量密集型物質(zhì)的合成。FDP是一種激活細(xì)胞能量代謝的高能化合物，它可以在細(xì)胞缺氧的時(shí)候通過刺激無氧代謝來為細(xì)胞提供能量，避免組織器官損傷和死亡，是休克、心肌梗死等急性缺氧病人的首選藥物之一。然而，作為糖酵解過程的中間代謝產(chǎn)物，F(xiàn)DP能量極高且極易被降解，因此在代謝過程中FDP高濃度積累成為技術(shù)瓶頸。在20世紀(jì)80年代初，我國FDP生物制造水平很低，無法與壟斷全球市場(chǎng)的意大利生化制藥公司Biomedica Foscama的生產(chǎn)技術(shù)相競(jìng)爭(zhēng)[3-4]。因此，我國需要大量進(jìn)口該公司生產(chǎn)的藥品依福那(Esafosfina)，20世紀(jì)90年代的進(jìn)口額曾位列全國藥品第6位、心腦血管藥物第1位。以當(dāng)時(shí)價(jià)格來算，普通人的一個(gè)月工資只能買一支藥，所以依福那被稱為“貴族藥”。

我國政府對(duì)此高度重視，在歐陽平凱老師的帶領(lǐng)下，組織了生物法制造FDP的國家“八五”科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目。在那個(gè)文獻(xiàn)資源匱乏的年代，歐陽老師極力幫助檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，并直接帶領(lǐng)處于研究一線的博士生應(yīng)漢杰進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)，經(jīng)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，碳物質(zhì)代謝途徑和能量ATP代謝途徑中代謝流量和代謝速率的不匹配是底物葡萄糖和無機(jī)磷酸鹽難以高效轉(zhuǎn)化到目標(biāo)產(chǎn)物FDP最主要的原因，這是因?yàn)锳TP既是能量物質(zhì)又是反應(yīng)底物，F(xiàn)DP的合成需要大量ATP的供應(yīng)，但與此同時(shí)，ATP與關(guān)鍵酶結(jié)合后又會(huì)抑制ATP的產(chǎn)生與FDP合成反應(yīng)，最終導(dǎo)致無法產(chǎn)生大量能量來合成FDP。因此，ATP在這個(gè)過程中表現(xiàn)出“半推半阻”的作用，這體現(xiàn)了細(xì)胞天然具有代謝自平衡的基本特性，一般情況下難以在常態(tài)下打破此平衡。與此同時(shí)，國外Gregory Stephanopoulos等[5-6]剛提出“代謝工程”概念不久，歐陽老師意識(shí)到此技術(shù)的重要性，借鑒此技術(shù)來研究FDP的生物合成，并首次從能量ATP的需求以及ATP對(duì)糖酵解關(guān)鍵酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)效應(yīng)的角度，建立了FDP累積的代謝途徑流量模型，闡明了FDP累積機(jī)制并通過提高能量ATP再生和能量自偶聯(lián)效率的方法，最終實(shí)現(xiàn)了FDP的高效生產(chǎn)(圖1)，使得FDP在代謝途徑中的產(chǎn)量從最開始的國內(nèi)研究的一般水平0.3 g/L，逐步上升到26 g/L，并最終提高到76 g/L，反超Biomedica Foscama公司的技術(shù)，對(duì)底物的轉(zhuǎn)化率比該公司的轉(zhuǎn)化率提高了130%[7-8]。

在通過能量調(diào)控實(shí)現(xiàn)FDP的高效生產(chǎn)之后，團(tuán)隊(duì)面向產(chǎn)品化應(yīng)用需求又解決了FDP的結(jié)晶問題。FDP是一種高親水性化合物，結(jié)晶非常困難。同時(shí)，F(xiàn)DF在結(jié)晶時(shí)黏度高，成核難，生長(zhǎng)慢，易形成無定形沉淀而影響產(chǎn)品純度和藥用品質(zhì)。歐陽老師帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在請(qǐng)教行業(yè)專家的基礎(chǔ)上，基于FDP的特性發(fā)明了獨(dú)特的醇析和鹽析復(fù)合結(jié)晶新技術(shù)，并開發(fā)了結(jié)晶裝備，解決了FDP結(jié)晶難以及晶體缺陷夾帶母液雜質(zhì)、產(chǎn)品刺激性大的問題，得到高純的FDP產(chǎn)品，并以此生產(chǎn)出全球唯一無疼痛感的FDP針劑，產(chǎn)品質(zhì)量明顯優(yōu)于市場(chǎng)上的同類產(chǎn)品[9]，最終將FDP的全鏈生產(chǎn)技術(shù)在海南長(zhǎng)安和南京圣諾等單位進(jìn)行產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，使國內(nèi)市場(chǎng)FDP產(chǎn)品的售價(jià)大幅度降低。這不但打破了Biomedica Foscama公司多年的壟斷，還帶動(dòng)了國內(nèi) FDP產(chǎn)品銷量的增長(zhǎng)，使“貴族藥”進(jìn)入了尋常百姓家[10]，為國民的健康提供堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

同時(shí)，基于FDP生產(chǎn)技術(shù)所開發(fā)的能量調(diào)控方法廣泛應(yīng)用于谷胱甘肽、蟲草素、燕窩酸、核苷酸、環(huán)磷腺苷以及胞苷二磷酰膽堿等產(chǎn)品的高效生物制造[11]，成為制備需要大量生物能量物質(zhì)的平臺(tái)技術(shù)。

2 基于細(xì)胞生長(zhǎng)周期的時(shí)空調(diào)控技術(shù)

因?yàn)榧?xì)胞的基因表達(dá)以及核酸、蛋白質(zhì)和多糖等生物大分子的合成與積累濃度具有時(shí)空特異性，所以可依據(jù)細(xì)胞基因的時(shí)空表達(dá)與調(diào)控特性，開發(fā)細(xì)胞高效培養(yǎng)的時(shí)空調(diào)控技術(shù)，這能夠廣泛應(yīng)用于核酸和蛋白質(zhì)等內(nèi)源性生理活性物質(zhì)的高效生產(chǎn)。核糖核酸(RNA)是生物遺傳信息的載體，而核苷酸是RNA的基本組成單元，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，核苷酸是母乳中的重要生物活性分子，不僅與嬰幼兒的發(fā)育和成長(zhǎng)相關(guān)，而且也是重要的醫(yī)藥中間體和mRNA疫苗的前體原料。但是，生物制造核苷酸的工藝流程復(fù)雜、技術(shù)難度大。由于我國生物制造核苷酸的產(chǎn)業(yè)不夠強(qiáng)大，原料RNA、水解RNA的核酸酶以及生產(chǎn)核苷酸的核心技術(shù)分別被意大利Prosol公司、日本Amano公司以及Yamasa公司這3家公司所掌控[12]，當(dāng)時(shí)我國一直沒有研發(fā)出能與國外抗衡的生產(chǎn)技術(shù)。

在酵母細(xì)胞體內(nèi)，合成RNA的途徑不但復(fù)雜，而且胞內(nèi)的含量也較低，正常酵母細(xì)胞核酸含量?jī)H為6%～8%，最高水平為12%～14%[13-14]。筆者所在團(tuán)隊(duì)在系統(tǒng)研究RNA等生物大分子在酵母中累積變化的機(jī)制后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)(如DNA、RNA和蛋白質(zhì)等)的合成與分解，與細(xì)胞自身的不同發(fā)育階段密切相關(guān)，不同生長(zhǎng)期的細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)含量也不同，即細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)存在自動(dòng)調(diào)整的特性(圖2)，基于此，團(tuán)隊(duì)提出了雙重調(diào)控RNA累積的新思路，經(jīng)系統(tǒng)研究，發(fā)明了基于細(xì)胞對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的時(shí)空調(diào)控新技術(shù)，同時(shí)設(shè)計(jì)了與之配套的新型生物反應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)了酵母細(xì)胞的連續(xù)化、快速高效培養(yǎng)以及RNA的高濃度生產(chǎn)[15]，最終酵母中RNA含量提高到18%～20%，時(shí)空效率提高了230%。

圖2 酵母RNA合成與分解過程示意Fig.2 Schematic illustration of RNA biosynthesis and degradation in yeast

在實(shí)現(xiàn)RNA原料的高效制造后，團(tuán)隊(duì)還通過誘變育種和連續(xù)馴化選育出高效水解RNA的酶，與日本公司相比具有更高的酶活和穩(wěn)定性[16-17]。然而，水解RNA來制備4種分子量、分子結(jié)構(gòu)和理化特性相近的核苷酸單體，存在水解反應(yīng)副產(chǎn)物多、分離流程長(zhǎng)、工藝復(fù)雜和產(chǎn)品收率低等問題，這不僅是完整的生物法制造核苷酸所面臨的問題，也是很多生物加工過程必須解決的實(shí)際問題，即產(chǎn)物分離流程復(fù)雜、單元設(shè)備多且效率低。歐陽老師基于化學(xué)工程和生物技術(shù)學(xué)科交叉的理念，創(chuàng)造性地提出了運(yùn)用組合合成的方法構(gòu)建與優(yōu)化生物化工過程，使我國多種生物化工產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù)達(dá)到了國際先進(jìn)水平，也獲得我國生物化工領(lǐng)域首個(gè)國家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)(2000年)。之后，歐陽老師提出，以流程重構(gòu)的思路來解決水解RNA法制備核苷酸存在的問題。在歐陽老師的啟發(fā)和指導(dǎo)下，團(tuán)隊(duì)探索以過程耦合、過程模擬為核心的生物化工過程集成新方法，研究生物特性與工業(yè)環(huán)境之間的適配關(guān)系，建立了生物反應(yīng)-分離耦合和反應(yīng)-反應(yīng)耦合等流程重構(gòu)技術(shù)，構(gòu)建了綠色高效的核苷酸分離新工藝，使核心分離流程、工藝流程和裝備大大簡(jiǎn)化，產(chǎn)品收率和質(zhì)量明顯優(yōu)于國內(nèi)外同行[18-19]。最終，團(tuán)隊(duì)建成了國際上規(guī)模最大的、技術(shù)最先進(jìn)的第一條從酵母—核酸—核苷酸的生物制造生產(chǎn)線，迫使日本Yamasa等公司退出國內(nèi)市場(chǎng)[20]。先進(jìn)的核苷酸生物制造技術(shù)有力支撐國內(nèi)嬰幼兒奶粉企業(yè)往母乳化發(fā)展，同時(shí)產(chǎn)品大量出口到美國最好的乳品企業(yè)雅培、世界最大的乳品企業(yè)新西蘭恒天然、世界最大食品制造商瑞士雀巢、生物醫(yī)藥巨頭企業(yè)羅氏等眾多世界500強(qiáng)公司。目前，全球每10罐添加核苷酸的高端嬰兒配奶粉中就有4罐由本技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品[21]。核苷酸生產(chǎn)成本的大幅下降，推動(dòng)了核苷酸在飼料、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域的應(yīng)用，可在促進(jìn)幼體發(fā)育、改善肉質(zhì)及血漿蛋白替代等方面發(fā)揮重要的作用，為我國養(yǎng)殖業(yè)的低抗和無抗飼養(yǎng)計(jì)劃做出貢獻(xiàn)。

3 基于細(xì)胞集群效應(yīng)的連續(xù)發(fā)酵技術(shù)

發(fā)酵工業(yè)經(jīng)歷了幾千年以作坊式固態(tài)培養(yǎng)為主體的發(fā)展后，最終于20世紀(jì)40年代借鑒化學(xué)反應(yīng)工程的概念和方法建立了深層液態(tài)培養(yǎng)的現(xiàn)代發(fā)酵技術(shù)，這有利于克服固態(tài)培養(yǎng)存在的傳質(zhì)和傳熱差、發(fā)酵參數(shù)難以定量化檢測(cè)以及自動(dòng)化程度低等問題，實(shí)現(xiàn)了眾多化學(xué)品生產(chǎn)效率大幅度提升[22-23]。然而，現(xiàn)行的深層液態(tài)發(fā)酵是以游離細(xì)胞為主的間歇式發(fā)酵，由于存在細(xì)胞易衰亡、無法持續(xù)使用等問題，發(fā)酵過程不能像化工催化過程那樣實(shí)現(xiàn)連續(xù)化、高效化，因此需要反復(fù)進(jìn)行育種、接種、洗罐和滅菌等工序[24-25]，這不僅使生物催化過程時(shí)空效率低、原子經(jīng)濟(jì)性差，而且存在生產(chǎn)能耗較高、碳排放大的問題。雖然細(xì)胞包埋、共價(jià)交聯(lián)和膜截留等技術(shù)被開發(fā)出來以解決此問題，但因這些技術(shù)存在介質(zhì)生物相容性差、細(xì)胞無法穩(wěn)定增殖和修復(fù)等問題，最終難以在工業(yè)規(guī)模上實(shí)現(xiàn)高效的應(yīng)用。

如何才能充分發(fā)揮細(xì)胞的應(yīng)用潛能？在自然界中，微生物大都以固定而非浮游的方式吸附于各類固體表面，即使是海洋微生物似乎也不喜歡在海水里“游泳”，目前已分離的98%以上的海洋微生物均附著于海洋中的固形物表面[26]。在合適的固形物表面，微生物規(guī)?；奂纯僧a(chǎn)生群體效應(yīng)，以提高其整體的生存能力[27]。如腸道微生物，通過與腸道絨毛、褶皺等表面互作而定植，因此在遭受抗生素用藥、流食沖擊后能夠很快恢復(fù)自我增殖和生長(zhǎng)，具有很強(qiáng)的環(huán)境抗逆、抗沖擊和自修復(fù)能力。在自然界中的很多現(xiàn)象表明，個(gè)體在群聚后會(huì)突顯一些新的效應(yīng)。如，蝗蟲，單個(gè)蝗蟲不足為患，但在大規(guī)模群聚后，其形態(tài)、色澤、攻擊力和代謝會(huì)發(fā)生大幅改變，對(duì)農(nóng)作物產(chǎn)生巨大的破壞力，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。

為此，借鑒個(gè)體蝗蟲形成高密度蝗蟲群后其體態(tài)和行為發(fā)生巨大變化的啟示，模仿腸道菌群黏附的原理，團(tuán)隊(duì)從基因、環(huán)境和信號(hào)等方面探究并構(gòu)建細(xì)胞集群的分子基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞的快速定植和高密度集聚[28-30]，同時(shí)提出了死活細(xì)胞原位更替的思路，創(chuàng)建了持久穩(wěn)定的細(xì)胞集群反應(yīng)新體系[31-32]，最終開發(fā)出基于細(xì)胞集群效應(yīng)的連續(xù)發(fā)酵技術(shù)。此技術(shù)也是在歐陽老師指導(dǎo)下完成的，同時(shí)，歐陽老師認(rèn)為，該技術(shù)是“新型節(jié)能高效發(fā)酵技術(shù)，大幅降低生產(chǎn)成本，市場(chǎng)規(guī)模和利潤(rùn)空間巨大”。歐陽老師還特別強(qiáng)調(diào)，細(xì)胞集群效應(yīng)值得好好研究。在將此技術(shù)應(yīng)用于多種不同的工業(yè)發(fā)酵體系后發(fā)現(xiàn)，微生物細(xì)胞在高密度定植后，耐受性、壽命和活力大幅提高，因此細(xì)胞的反應(yīng)性能提升、用量大幅減少，這使得合成細(xì)胞的物質(zhì)和能量向合成目標(biāo)產(chǎn)物的反應(yīng)轉(zhuǎn)移，從而提高了碳源利用的原子經(jīng)濟(jì)性。同時(shí)，該技術(shù)的核心發(fā)酵工段可連續(xù)化運(yùn)行，能革除育種、擴(kuò)培、接種、洗罐和滅菌等配套工序和工段，從而明顯降低過程運(yùn)行的物耗和能耗，提高了時(shí)空生產(chǎn)效率(圖3)。

圖3 基于細(xì)胞集群效應(yīng)的連續(xù)發(fā)酵工序簡(jiǎn)化Fig.3 Simplified and continuous fermentation process based on cell clustering reaction system

2019年該技術(shù)與廣西中糧生物質(zhì)能源有限公司合作應(yīng)用于燃料乙醇的生產(chǎn)，首次實(shí)現(xiàn)了燃料乙醇從間歇式向連續(xù)化大規(guī)模生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變，得率提高4～6個(gè)百分點(diǎn)，整體效率提高了42%，打破了近年來燃料乙醇每提高一個(gè)百分點(diǎn)都極其困難的局面，被鑒定為是“近二十年來該領(lǐng)域最具創(chuàng)新性的生產(chǎn)技術(shù)之一”[33-34]。2021—2022年，在宿州中糧生物化學(xué)有限公司連續(xù)化示范運(yùn)行近2年。2023年與中國石油天然氣集團(tuán)有限公司合作，成功在其單臺(tái)套3 400 m3世界最大的生物反應(yīng)器上進(jìn)行應(yīng)用[35]。該技術(shù)成為提升生物發(fā)酵過程生產(chǎn)效率的重大工程科技創(chuàng)新，受到多家發(fā)酵巨頭企業(yè)青睞，正在氨基酸、有機(jī)酸生產(chǎn)等領(lǐng)域進(jìn)行推廣應(yīng)用，有望推動(dòng)生物醫(yī)藥與健康、能源與環(huán)境、農(nóng)業(yè)與食品等更多產(chǎn)品的生物制造從間歇式走向連續(xù)化。

在技術(shù)取得了階段性成功后，歐陽老師又提出了新的期望，他曾召開專門會(huì)議，建議通過整合在反應(yīng)器制造、發(fā)酵工程、生物分離和制藥等學(xué)科方面的優(yōu)勢(shì)，未來可籌劃基于細(xì)胞集群效應(yīng)的生物醫(yī)藥CDMO平臺(tái)，為解決我國大分子生物藥生產(chǎn)行業(yè)硬件和耗材等卡脖子問題提供技術(shù)支撐?？梢?，基于細(xì)胞集聚的特性，可創(chuàng)建具有自增殖、自修復(fù)功能的細(xì)胞集群反應(yīng)體系，推動(dòng)眾多產(chǎn)品的工業(yè)生物發(fā)酵過程從間歇式向連續(xù)化轉(zhuǎn)變，有望發(fā)展成為一項(xiàng)對(duì)傳統(tǒng)發(fā)酵過程有顛覆性變革的平臺(tái)技術(shù)。

4 結(jié)論與展望

細(xì)胞代謝反應(yīng)工程技術(shù)包括細(xì)胞的改造技術(shù)和應(yīng)用技術(shù)兩方面。近年來，以合成生物學(xué)為代表的細(xì)胞改造技術(shù)備受關(guān)注，國內(nèi)外均開展大量研究，使得細(xì)胞創(chuàng)制和改造效率大幅提高。相比之下，規(guī)?；l(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)尚未有變革性突破，日益成為限制菌株潛能釋放及產(chǎn)品商業(yè)化可行的關(guān)鍵。尤其對(duì)于大宗化學(xué)品而言，很多菌種改良水平已接近“天花板”，如燃料乙醇近六十年來對(duì)原料的得率只提高了約一個(gè)百分點(diǎn)，其生產(chǎn)水平突破將更加依賴于細(xì)胞的應(yīng)用過程。

細(xì)胞的規(guī)?；こ虘?yīng)用是一個(gè)集生物學(xué)、機(jī)械、化工、物理及材料等領(lǐng)域知識(shí)于一體的高度復(fù)雜化、系統(tǒng)化的科學(xué)，細(xì)胞應(yīng)用技術(shù)的顛覆性創(chuàng)新需要分子層面的生物科學(xué)與工程基礎(chǔ)相結(jié)合?；诩?xì)胞特性的代謝反應(yīng)工程技術(shù)創(chuàng)新，是發(fā)揮細(xì)胞應(yīng)用潛能、催生變革性生產(chǎn)方式的有力手段。未來，合成生物學(xué)調(diào)控技術(shù)與細(xì)胞生理學(xué)工程相結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)更多生物工程技術(shù)的原始創(chuàng)新，更有利于在工業(yè)生產(chǎn)體系下牽制細(xì)胞特性這一“牛鼻子”，創(chuàng)制更多的變革性生產(chǎn)技術(shù)和模式，從而提高新一代生物制造過程的原子經(jīng)濟(jì)性和時(shí)空生產(chǎn)效率。