荊雪 閆琪浩 寧小娜 馬天源 謝義德 劉富偉

[摘要]納米脂肪是將抽取出的顆粒脂肪機(jī)械乳化提純后留下的微小顆粒組織。一方面，機(jī)械乳化過程去除了移植后難以存活的含有大油滴的成熟脂肪細(xì)胞，可減輕移植后的炎癥反應(yīng)與吸收；另一方面，隨著針對納米脂肪成分及作用機(jī)制研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)納米脂肪中含有大量脂肪來源干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞，以及細(xì)胞外基質(zhì)與生長因子等，這些成分具有促進(jìn)組織再生的可能。尤其是在皮膚修復(fù)領(lǐng)域，納米脂肪不單能起充填作用，還能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，并可抑制修復(fù)后瘢痕，改善皮膚質(zhì)地與色澤，甚至對毛發(fā)等皮膚附屬器具有促進(jìn)修復(fù)作用。本文就納米脂肪在皮膚修復(fù)中的綜合作用及可能機(jī)制展開綜述。

[關(guān)鍵詞]納米脂肪；皮膚修復(fù)；年輕化治療；瘢痕；干細(xì)胞；創(chuàng)面；脂肪來源干細(xì)胞；生長因子；外泌體；血管形成

[中圖分類號]R622+.9? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）09-0191-06

Review on the Application and Mechanism of Nanofat in Skin Repair

JING Xue1，YAN Qihao2，NING Xiaona3，Ma Tianyuan4，Xie Yide5，LIU Fuwei4

（1.Military Medical University of Air Force，Xi'an 710032，Shaanxi，China; 2.Outpatient Department，F(xiàn)uzhou Enxi Medical Cosmetology Hospital，F(xiàn)uzhou 350000，F(xiàn)ujian，China; 3.Department of Ophthalmology，Tangdu Hospital，Air Force Military Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi，China; 4.Department of Maxillofacial Surgery，Stomatology Hospital of Air Force Military Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi，China; 5.Department of Plastic Surgery，Union Hospital Affiliated to Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350000，F(xiàn)ujian，China）

Abstract： Nanofat is the tiny particle tissue left after mechanical emulsification and purification of the extracted fat particles. On the one hand， the mechanical emulsification process removes the mature adipocytes containing large oil droplets that are difficult to survive after transplantation， which can reduce the inflammatory reaction and absorption after transplantation. On the other hand， with the deepening of research on the composition and mechanism of nanofat， it has been found that nano-fat contains a large number of adipose-derived stem cells （ADSCs）， vascular endothelial cells， immune cells， extracellular matrix and growth factors， which may promote tissue regeneration. Especially in the field of skin repair， nanofat can not only play a filling role， but also promote wound healing， inhibit scar after repair， improve skin texture and color， and even promote skin accessories such as hair. This article reviews the comprehensive effect and possible mechanism of Nanofat in skin repair.

Key words： nano-fat; skin repair; rejuvenation therapy; scar; stem cells; wound surface; adipose-derived stem cells; growth factor; exosome; angiogenesis

納米脂肪（Nanofat）于2013年由Tonnard首先報(bào)道[1]，其核心在于破壞并剔除傳統(tǒng)顆粒脂肪中含有大油滴的成熟脂肪細(xì)胞。其包含了多種發(fā)揮重要功能的組分：干細(xì)胞，如脂肪來源干細(xì)胞（Adipose derived stem cells，ADSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞等；血管相關(guān)細(xì)胞，如血管內(nèi)皮細(xì)胞、祖細(xì)胞等；免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等；細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞因子等，共同發(fā)揮促進(jìn)組織和血管再生、調(diào)控局部微環(huán)境等作用[2]。

近年來，納米脂肪在皮膚修復(fù)領(lǐng)域中應(yīng)用較為廣泛。除傳統(tǒng)的充填作用外，人們不斷認(rèn)識到納米脂肪有別于傳統(tǒng)顆粒脂肪，也有別于以透明質(zhì)酸為代表的人工材料。納米脂肪具有獲取方便、制作簡單、組織顆粒小、移植后成活率高、并發(fā)癥少等獨(dú)特作用與優(yōu)勢，更便于臨床應(yīng)用[3]。因此，納米脂肪的適用范圍在不斷擴(kuò)展，尤其是在面部年輕化、創(chuàng)面愈合、瘢痕改善、膚質(zhì)改善、皮膚附屬器修復(fù)方面。本文將對其在皮膚修復(fù)領(lǐng)域中的應(yīng)用與可能機(jī)制進(jìn)行簡要綜述。

1? 納米脂肪在皮膚修復(fù)領(lǐng)域中的應(yīng)用

1.1 皮膚年輕化治療

1.1.1 填充皺紋常用技術(shù)及其對比：納米脂肪是脂肪組織進(jìn)行反復(fù)機(jī)械性乳化過濾后獲得的產(chǎn)物。和傳統(tǒng)填充物不同，納米脂肪的填充效果很大程度上來源于其再生能力[4]。由于傳統(tǒng)顆粒脂肪是自體組織，排異反應(yīng)不明顯，但其含有較大油滴的成熟脂肪細(xì)胞不易成活，還會(huì)引起炎癥反應(yīng)。在大量應(yīng)用時(shí)這種缺點(diǎn)會(huì)更加顯著，如乳腺修復(fù)中，傳統(tǒng)顆粒脂肪移植可能存在囊腫、鈣化、脂肪壞死、血腫、感染、血清瘤等風(fēng)險(xiǎn)[5]，且移植后常存在被吸收的可能性，遠(yuǎn)期效果可能不確定。為減少上述情況，有學(xué)者在其中增加了干細(xì)胞成分，即細(xì)胞輔助脂肪移植技術(shù)（Cell-assisted lipotransfer，CAL），研究發(fā)現(xiàn)CAL相較于傳統(tǒng)的自體脂肪移植并發(fā)癥更少，用于軟組織修復(fù)是更加安全可靠的[6]。

而納米脂肪本身含有的ADSCs等干細(xì)胞成分，其濃度遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)顆粒脂肪組織，借由CAL技術(shù)原理，發(fā)現(xiàn)納米脂肪可通過再生修復(fù)皮膚凹陷，并且吸收率低，對控制上述并發(fā)癥具有良好效果。SVF脂肪膠是在納米脂肪的基礎(chǔ)上，進(jìn)行進(jìn)一步提純，其包含了脂肪細(xì)胞外基質(zhì)，填充效果優(yōu)于純脂肪移植，但是只能獲得原體積10%～15%的產(chǎn)物。相較于以透明質(zhì)酸為代表的人工填充材料，納米脂肪更接近人體皮下組織，最終美學(xué)效果更佳。但納米脂肪也存在一些弊端：基于納米脂肪的制備原理，其能滿足“魚尾紋”、淚溝填充等多種皮膚年輕化治療的需求，但對于大范圍、高應(yīng)力要求區(qū)域的組織填充效果相較于傳統(tǒng)顆粒脂肪移植而言會(huì)有所下降。同時(shí)也存在一些并發(fā)癥：如誤注入血管，將引起栓塞且極難清除，目前尚無針對性藥物，對操作者的操作技術(shù)及知識儲(chǔ)備提出了更高要求。納米脂肪移植相較于其他注射充填類治療的優(yōu)勢總結(jié)如下，見表1。

1.1.2 改善皮膚色澤與質(zhì)地：納米脂肪可以改善皮膚色澤與質(zhì)地，是領(lǐng)先其他填充類治療的核心優(yōu)勢之一。在色澤方面，黑眼圈是近年來影響就醫(yī)者面容的重要原因，常分為色素型、血管型、遺傳型和混合型。由于發(fā)病機(jī)制不清，雖然可以通過激光、熱敷、理療等手段改善癥狀，但效果不穩(wěn)定。有學(xué)者將納米脂肪注射于黑眼圈就醫(yī)者下瞼皮下區(qū)域，直至受區(qū)皮膚顏色轉(zhuǎn)變成淡黃色，通過測量注射區(qū)域皮膚的L*a*b*值（即國際色彩空間標(biāo)準(zhǔn)中3個(gè)維度的色度參數(shù)）來對比，發(fā)現(xiàn)其針對各種病因的黑眼圈治療均有療效，其中下瞼混合型黑眼圈經(jīng)治療后療效明顯[7]。同時(shí)，相較于其他方法，納米脂肪對于黑眼圈色澤的改善效果更為持久[8]。

在質(zhì)地方面，以光老化為代表。在光老化裸鼠皮膚質(zhì)地改善的研究中，黃惠真等[9]使用納米脂肪和ADSCs治療組作比較，發(fā)現(xiàn)納米脂肪具有促進(jìn)真皮中膠原生成的作用，同時(shí)可促進(jìn)微血管及表皮細(xì)胞的增生。該作用在瘢痕治療中將更具優(yōu)勢。人脂肪源性血管基質(zhì)成分具有抗皮膚光老化的能力，改善皮膚質(zhì)量效果明顯[10]。有人將納米脂肪濃縮后得到SVF/ADSC濃縮納米脂肪，發(fā)現(xiàn)其可以通過減少皺紋和增加真皮膠原厚度來改善光老化[11]。但是目前該作用還沒有被應(yīng)用于臨床。

1.2 修復(fù)性治療

1.2.1 慢性與難愈性創(chuàng)面修復(fù)：除皮膚年輕化治療外，納米脂肪的再生作用及對組織微環(huán)境的改建作用使其在修復(fù)性治療中大放異彩，可以用于修復(fù)慢性、難愈性創(chuàng)面。在糖尿病潰瘍中，Chen L等[12]對糖尿病大鼠足部創(chuàng)面進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)納米脂肪可以使創(chuàng)面面積明顯變小，再上皮化程度更好，微血管數(shù)量更多，血管生成因子表達(dá)水平更高。其中脂肪干細(xì)胞外泌體起到非常重要的作用[13]。臨床或以此為基礎(chǔ)治療糖尿病足潰瘍。

同時(shí)，殷東京等[14]針對深度燒傷和創(chuàng)傷潰瘍創(chuàng)面治療進(jìn)行研究，表明聯(lián)合ADSCs移植是治療難愈性創(chuàng)面的可行方法。自體納米脂肪移植具有促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合、減輕慢性疼痛的作用，是一種理想的治療慢性創(chuàng)面的方式[12]。納米脂肪在急性燒傷創(chuàng)面愈合中也起到重要作用，Abouzaid AM等[15]將自體脂肪移植后注射納米脂肪作為急性創(chuàng)面的一種新治療方式，與傳統(tǒng)的燒傷創(chuàng)面處理方法進(jìn)行比較，結(jié)果表明該方案在降低瘢痕或攣縮發(fā)生率、減少患者疼痛以及縮短住院時(shí)間方面具有顯著的臨床改善作用。

1.2.2 瘢痕修復(fù)：皮膚創(chuàng)傷修復(fù)有許多種結(jié)局，如：常規(guī)瘢痕、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、萎縮性瘢痕等。其中瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的實(shí)質(zhì)是真皮損傷后過度產(chǎn)生的纖維細(xì)胞和膠原蛋白。成纖維細(xì)胞受轉(zhuǎn)化生長因子影響分化為肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞持續(xù)分泌膠原蛋白是瘢痕形成的重要原因[16]。研究表明，ADSCs可以抑制瘢痕形成[17-18]。微針注射納米脂肪治療兔耳增生性瘢痕，取得了明顯效果[19]。Bhooshan LS等[20]通過對不同病因的瘢痕患者進(jìn)行量表評分并通過照片對比外觀，詳細(xì)驗(yàn)證了納米脂肪注射液確實(shí)能夠有效改善瘢痕的顏色、質(zhì)地、硬度等性質(zhì)。自體脂肪移植、點(diǎn)陣激光及激素治療增生性瘢痕的療效對比研究中，也發(fā)現(xiàn)相較于曲安奈德激素治療，自體脂肪移植對增生性瘢痕的治療效果更好。

同時(shí)，相較于其他瘢痕治療方法，納米脂肪安全性更高。如低劑量淺表放射可預(yù)防嚴(yán)重瘢痕和肥厚性瘢痕復(fù)發(fā)[21]，但是長期放射治療有潛在的副作用，適用范圍局限。曲尼司特是一種組胺拮抗劑，有抑制成纖維細(xì)胞的作用，治療瘢痕時(shí)需加大治療劑量，但治療效果有限[22-23]。皮質(zhì)激素類有明顯的抗組織纖維化的效應(yīng)，但是長期反復(fù)使用會(huì)出現(xiàn)肥胖、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、抵抗力下降、血糖代謝紊亂、皮質(zhì)醇增多癥、消化道潰瘍、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)[24]。而納米脂肪則具有可反復(fù)注射、副作用少等特點(diǎn)，適用范圍更廣，更加適合臨床應(yīng)用。

1.3 皮膚疾病的治療：納米脂肪對組織微環(huán)境具有改善重塑作用，尤其是對局部血管的刺激作用，使其在皮膚疾病中具有應(yīng)用前景。自體顆粒脂肪與納米脂肪聯(lián)合注射移植可用于治療局限性硬皮病，對皮膚質(zhì)量有明顯改善且安全性較高，值得在臨床推廣[25]。Behrangi E等[26]應(yīng)用脂肪組織來源的基質(zhì)血管組分與納米脂肪聯(lián)合治療痤瘡瘢痕患者，通過增加膠原蛋白含量和真皮厚度，改善了瘢痕體積、面積和深度，因此可以作為這類患者潛在的有效治療方法。

1.4 皮膚附屬器相關(guān)治療：近年來，納米脂肪的再生作用也逐漸被擴(kuò)展應(yīng)用于皮膚附屬器相關(guān)治療。納米脂肪對毛囊再生也具有一定作用。Martin A等[27]提出納米脂肪注射可以作為毛囊移植或再生治療脫發(fā)的輔助技術(shù)，顆粒脂肪在頭皮內(nèi)注射較困難，尤其是毛發(fā)覆蓋區(qū)域和Merkel區(qū)域，但是納米脂肪的高流動(dòng)性解決了這一問題，注射操作更容易，效果更明顯。ADSCs具有調(diào)節(jié)毛囊周期且具有抗雄激素的作用，可以考慮作為脫發(fā)的新治療方式[28]。濃縮納米脂肪和高劑量ADSCs均可促進(jìn)脫毛小鼠毛發(fā)生長，兩者通過激活毛囊乳頭細(xì)胞和誘導(dǎo)毛發(fā)生長源發(fā)揮作用，但前者對毛發(fā)的促進(jìn)作用更優(yōu)于后者[29]。證明在這個(gè)過程中，細(xì)胞外基質(zhì)放大了ADSCs的能力，發(fā)揮著重要的補(bǔ)充作用。以上為臨床毛囊治療提供了理論基礎(chǔ)。

2? 納米脂肪在上述應(yīng)用中的可能機(jī)制

通過上述應(yīng)用場景可見，納米脂肪具有明確的促進(jìn)組織再生以及調(diào)控組織微環(huán)境尤其是血管重建的作用。結(jié)合目前的基礎(chǔ)研究一致認(rèn)為納米脂肪的功能與優(yōu)勢來源于以下機(jī)制。見圖1。

2.1 富含干細(xì)胞支持多向分化：納米脂肪中富含ADSCs等干細(xì)胞成分。ADSCs具有多向分化潛能，例如成脂、成骨和成軟骨，從而應(yīng)對多種組織、細(xì)胞的再生與調(diào)控[30]。同時(shí)，近年來也有研究顯示ADSCs也可經(jīng)誘導(dǎo)出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞表型，可促進(jìn)神經(jīng)再生[31]，已經(jīng)成為神經(jīng)組織工程再生領(lǐng)域的重要干細(xì)胞來源，這也為解釋納米脂肪具有緩解創(chuàng)面疼痛等作用提供依據(jù)。

2.2 促進(jìn)早期血管形成和組織再生：納米脂肪中的血管基質(zhì)組分細(xì)胞（Stromal vascular fraction cells，SVFC），是指脂肪組織去除成熟脂肪細(xì)胞后所獲得的具有干細(xì)胞特性的基質(zhì)細(xì)胞團(tuán)，包含內(nèi)皮細(xì)胞、非特征性的基質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、其他造血相關(guān)祖細(xì)胞和組織型巨噬細(xì)胞等。研究表明，SVFC的促血管生成能力與骨髓來源干細(xì)胞相當(dāng)[32-33]。血管基質(zhì)組分細(xì)胞在體外可分化為內(nèi)皮細(xì)胞，注入裸鼠后肢缺血部位能使局部流灌注和血管密度增加，這表明其具有內(nèi)皮前體細(xì)胞的特性[34]。SVF+ASCs聯(lián)合移植，可促進(jìn)裸鼠放射性皮膚損傷的愈合[33]，也證明了納米脂肪中的SVFC具有促進(jìn)早期血管形成和組織再生的作用。

納米脂肪中富含的ADSCs是促血管生成的最關(guān)鍵的細(xì)胞，其本身可經(jīng)誘導(dǎo)出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞表型，從而促進(jìn)血管再生。由此，納米脂肪促進(jìn)組織血管再生可能基于以下三方面：①ADSCs直接向內(nèi)皮細(xì)胞分化。②納米脂肪內(nèi)所含血管成分或造血相關(guān)細(xì)胞促進(jìn)血管再生。最新研究中，Weinzierl A等[35]發(fā)現(xiàn)新生成的納米脂肪中仍然包含完整的CD31+/GFP+血管片段。移植到背側(cè)皮褶腔后，這些血管片段存活并與周圍的CD31+/GFP宿主微血管形成相互連接。因此，移植的納米脂肪在第14天迅速血管化，形成新的微血管網(wǎng)絡(luò)，與此類血管相關(guān)細(xì)胞發(fā)揮的促血管生成作用有密不可分的關(guān)系。③分泌調(diào)控血管再生的細(xì)胞因子。血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是其中最重要、最有效的細(xì)胞因子，可增加移植組織內(nèi)早期新生血管生成，甚至可提高缺血性皮瓣移植成功率[36]。此外，ADSCs也可通過METTL3介導(dǎo)的VEGF-C m6A修飾來增強(qiáng)VEGF-R3介導(dǎo)的淋巴管生成[37]，從而改善傷口愈合。

2.3 調(diào)控免疫微環(huán)境：納米脂肪內(nèi)存在以巨噬細(xì)胞為代表的固有免疫細(xì)胞，隨著免疫微環(huán)境對組織再生相關(guān)研究的逐漸深入，納米脂肪也被嘗試應(yīng)用于相關(guān)疾病治療。ADSCs分泌的細(xì)胞因子可以作用于免疫細(xì)胞而影響它們的分化，以此建立免疫微環(huán)境的平衡[38]；也可以直接接觸免疫細(xì)胞而影響它們的命運(yùn)[39]。如ADSCs治療自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用，其機(jī)制為通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的表達(dá)以及分泌細(xì)胞因子[40-41]。由此，納米脂肪在脫發(fā)等免疫性疾病及與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)疾病中的應(yīng)用極具前景。

2.4 細(xì)胞外基質(zhì)為組織再生提供良好支架：生物支架、干細(xì)胞與生長因子是組織工程的三大要素，隨著材料學(xué)技術(shù)與原位組織工程理念的不斷發(fā)展，以單純生物支架促進(jìn)再生成為趨勢之一。嚴(yán)格脫細(xì)胞的人脂肪組織細(xì)胞外基質(zhì)具有三維結(jié)構(gòu)，包括膠原蛋白、硫酸化糖胺聚糖和血管內(nèi)皮生長因子。在其植入大鼠皮下后，仍可出現(xiàn)顯著的宿主細(xì)胞浸潤、新生血管和脂肪組織形成[42]。由此，納米脂肪本身所含有的細(xì)胞外基質(zhì)成分，將為原位組織再生提供良好支架。

2.5 釋放外泌體調(diào)控細(xì)胞行為：ADSCs來源外泌體（ADSCs-EXOs）可包載、運(yùn)輸多種細(xì)胞成分并與靶細(xì)胞融合，進(jìn)而調(diào)控靶細(xì)胞行為。ADSCs-EXOs可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以及炎癥進(jìn)程，并促進(jìn)血管生成，促進(jìn)真皮細(xì)胞增生；同時(shí)，ADSCs-EXOs可以調(diào)節(jié)膠原重塑，以抑制瘢痕增生；并且ADSCs-EXOs穩(wěn)定性高，易于儲(chǔ)存，也不被免疫系統(tǒng)排斥，具有歸巢作用，劑量易于控制[43]。ADSCs-EXOs可改善糖尿病患者脂肪移植成活率，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[43-44]。在生物材料領(lǐng)域，ADSCs-EXOs可以作為其他藥物或分子載體，或通過聯(lián)合生物工程支架調(diào)控組織再生[45]。此外，ADSCs-EXOs在其他組織修復(fù)領(lǐng)域也發(fā)揮重要作用，如其可促進(jìn)軟骨祖細(xì)胞的增殖和成軟骨分化[46]。分子機(jī)制方面，目前有研究認(rèn)為脂肪干細(xì)胞外泌體通過VEGF/AKT通路促進(jìn)脂肪移植物的血管生成[47]。

2.6 特征性抑制瘢痕基因表達(dá)：在皮膚修復(fù)，尤其是創(chuàng)面或傷口愈合過程中，成纖維細(xì)胞將向肌成纖維細(xì)胞表型分化，表達(dá)平滑肌經(jīng)典標(biāo)志物α-SMA。而肌成纖維細(xì)胞在生理狀態(tài)下將收縮傷口，減少所需修復(fù)的組織體積，并大量分泌I型膠原（Collagen-Ⅰ，COL-I）以快速充填組織缺損。但是如果此過程不能適時(shí)停止，則將形成明顯的瘢痕。研究表明，使用ADSCs治療，可顯著降低瘢痕內(nèi)α-SMA、COL-Ⅰ表達(dá)，減少膠原堆積，改善瘢痕增生情況[48]。除α-SMA外，ADSCs還可以抑制TGF-β1的表達(dá)，從而抑制瘢痕的形成[49]。而在分子機(jī)制方面，納米脂肪可通過miR-192-5p/IL-17RA/Smad軸減輕增生性瘢痕纖維化[50]。其成分hADSCs通過Jagged1/Notch信號通路促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷愈合[51]。納米脂肪主要成分及其作用見表2。

3? 小結(jié)與展望

納米脂肪具有組織來源廣泛、制備簡便、治療效果明確等特點(diǎn)。尤其是近年來隨著對其成分及可能作用機(jī)制的深入研究，納米脂肪的促進(jìn)組織再生以及調(diào)控組織微環(huán)境優(yōu)勢不斷顯現(xiàn)。在皮膚修復(fù)領(lǐng)域，其作用非常全面，除基本填充外，還能夠再生修復(fù)皮膚，尤其是針對難治性或慢性創(chuàng)面更有效。更為難得的是其能夠調(diào)控免疫微環(huán)境，促進(jìn)血管生成，以及同步改善皮膚色澤與質(zhì)地。由此，納米脂肪在皮膚年輕化治療、修復(fù)性治療、皮膚病治療，甚至是毛發(fā)等皮膚附屬器相關(guān)治療方面均有應(yīng)用。而在機(jī)制方面，主要作用來自于納米脂肪所具有的各項(xiàng)成分。其中ADSCs為主體，其可通過直接分化，或分泌細(xì)胞因子以及ADSCs-Exos等調(diào)控微環(huán)境或其他細(xì)胞行為。而血管基質(zhì)成分、造血相關(guān)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等也發(fā)揮相應(yīng)作用。此外，納米脂肪所保留的細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞因子也為原位組織再生提供了良好平臺(tái)。

然而，納米脂肪與其他源自于整形美容領(lǐng)域的發(fā)明相似，領(lǐng)域內(nèi)更關(guān)注其應(yīng)用效果，而相應(yīng)的基礎(chǔ)研究卻十分欠缺。尤其是研究中仍存在一些問題，沒有大樣本數(shù)據(jù)支撐，或由于個(gè)體差異不能保證治療穩(wěn)定等。但納米脂肪強(qiáng)大的再生與微環(huán)境調(diào)控能力使其在多領(lǐng)域內(nèi)具有應(yīng)用前景，筆者認(rèn)為可以從以下幾個(gè)方面做進(jìn)一步研究。①納米脂肪精確成分的鑒定：同類細(xì)胞可以處于不同的細(xì)胞階段，如干細(xì)胞可存在靜息、對稱性自我更新、非對稱性自我更新、對稱分裂不伴隨更新等多種狀態(tài)，對干細(xì)胞將來的分化具有重要作用。由此對該問題的研究將有助于明晰納米脂肪作用并擴(kuò)展其應(yīng)用范圍。②納米脂肪新型提取方案：不同制備方法最終獲得成分不同。實(shí)際上，對納米脂肪的制備方法改進(jìn)由來已久，如Bi HS[52]等采用膠原酶消化和離心，此種方法較溫和，將保留更多有活力的ADSCs、祖細(xì)胞等。由此對該問題的研究將有助于預(yù)測納米脂肪作用，并進(jìn)一步高效利用。③與生物材料的復(fù)合模式：納米脂肪可在臨床上簡便制備，本身又具有的大量干細(xì)胞成分，是理想的組織工程干細(xì)胞來源。而在與其他性能更好的生物材料復(fù)合過程中，納米脂肪本身所含有的細(xì)胞外基質(zhì)成分是否仍需要保留，或如何與外源性材料匹配，亟待解決。④與其他技術(shù)的聯(lián)合方案：以妊娠紋為例，其機(jī)制為皮下組織被過度拉伸，導(dǎo)致的真皮層結(jié)締組織損傷、膠原纖維和彈性纖維破壞。目前其治療為局部用藥、激光等，近年來注射PRP也被證實(shí)可取得效果[53]，但是目前納米脂肪在修復(fù)妊娠紋上鮮有報(bào)道。更為重要的是，納米脂肪與上述新老技術(shù)如何聯(lián)合，尤其是治療次序、時(shí)間點(diǎn)、質(zhì)量控制等方面仍留有空白。解決上述問題將為進(jìn)一步提高納米脂肪性能提供基礎(chǔ)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Tonnard P，Verpaele A，Peeters G，et al.Nanofat grafting： basic research and clinical applications[J].Plast Reconstr Surg，2013，132（4）：1017-1026.

[2]Cohen S R，Hewett S，Ross L，et al.Regenerative cells for facial surgery： biofilling and biocontouring[J].Aesthet Surg J，2017，37（suppl 3）：S16-S32.

[3]Huang R，Jiao H，F(xiàn)an J，et al.Nanofat injection for the treatment of depressed facial scars [J].Aesthetic Plast Surg，2021，45（4）：1762-1771.

[4]Ding P，Lu E，Li G，et al.Research progress on preparation， mechanism， and clinical application of nanofat[J].J Burn Care Res，2022，43（5）：1140-1144.

[5]?rholt M，Larsen A，Hemmingsen MN，et al.Complications after breast augmentation with fat grafting： a systematic review[J].Plast Reconstr Surg，2020，145（3）：530e-537e.

[6]Yoshimura K，Sato K，Aoi N，et al.Cell-assisted lipotransfer for cosmetic breast augmentation： supportive use of adipose-derived stem/stromal cells[J].Aesthetic Plast Surg，2020，44（4）：1258-1265.

[7]Ziade G，Karam D.Emulsified fat and nanofat for the treatment of dark circles[J].Dermatol Ther，2020，33（6）：e14100.

[8]王鈉，肖博夫，張兆祥，等.富集納米脂肪注射治療下瞼黑眼圈的療效分析[J].中國美容整形外科雜志，2020，31（6）：325-328.

[9]黃惠真，李偉，許鵬，等.納米脂肪改善裸鼠光老化皮膚質(zhì)地的實(shí)驗(yàn)研究[J].組織工程與重建外科雜志，2016，12（4）：212-216.

[10]王婧薷，陳苑雯，李朦，等.脂肪源性血管基質(zhì)成分對皮膚光老化的影響[J].中國病理生理雜志，2016，32（5）：892-899.

[11]Zheng H，Qiu L，Su Y，et al.Conventional nanofat and SVF/ADSC-concentrated nanofat： a comparative study on improving photoaging of nude mice skin[J].Aesthet Surg J，2019，39（11）：1241-1250.

[12]Chen L，Wang Z C，Ma J J，et al.Autologous nanofat transplantation accelerates foot wound healing in diabetic rats[J].Regen Med，2019，14（3）：

231-241.

[13]Hsu H H，Wang A Y L，Loh C Y Y，et al.Therapeutic potential of exosomes derived from diabetic adipose stem cells in cutaneous wound healing of db/db mice[J].Pharmaceutics，2022，14（6）：1206.

[14]殷東京，孫記燕，趙賢忠，等.中西醫(yī)結(jié)合原位皮膚再生療法聯(lián)合脂肪源性干細(xì)胞治療難愈性創(chuàng)面的研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（4）：1609-1613.

[15]Abouzaid A M，El Mokadem M E，Aboubakr A K，et al.Effect of autologous fat transfer in acute burn wound management： A randomized controlled study[J].Burns，2022，48（6）：1368-1385.

[16]Von Arenstorff J F，Gravergaard A E，Bille C.Autologous nanofat

transplantation for scar treatment[J].Ugeskr Laeger，2022，184（11）：

V01210105.

[17]Xie F，Teng L，Xu J，et al.Adipose-derived mesenchymal stem cells inhibit cell proliferation and migration and suppress extracellular matrix synthesis in hypertrophic-scar and keloid fibroblasts[J].Exp Ther Med，2021，21（2）：139.

[18]盧焱純，張凱，牛強(qiáng)，等.微針注射納米脂肪治療兔耳增生性瘢痕的初步探討[J].實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2022，38（6）：724-729.

[19]Bhooshan L S，Devi M G，Aniraj R，et al.Autologous emulsified fat injection for rejuvenation of scars： A prospective observational study[J].Indian J Plast Surg，2018，51（1）：77-83.

[20]劉競，齊立攀，閆軍飛，等.自體脂肪移植、點(diǎn)陣激光及激素治療增生性瘢痕的療效比較[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2022，31（3）：144-148，180.

[21]Hsieh C L，Chi K Y，Lin W Y，et al.Timing of adjuvant radiotherapy after keloid excision： a systematic review and meta-analysis[J].Dermatol Surg，2021，47（11）：1438-1443.

[22]Darakhshan S，Pour A B.Tranilast： a review of its therapeutic applications[J].Pharmacol Res，2015，91：15-28.

[23]黃偉.曲尼司特研究進(jìn)展及在皮膚科的應(yīng)用[J].皮膚病與性病，2020，42（2）：186-188.

[24]Syed F，Singh S，Bayat A.Superior effect of combination vs. single steroid therapy in keloid disease： a comparative in vitro analysis of glucocorticoids[J].Wound Repair Regen，2013，21（1）：88-102.

[25]楊鎵寧，羅娟，雷華，等.自體顆粒脂肪與納米脂肪聯(lián)合移植治療局限性硬皮病[J].皮膚科學(xué)通報(bào)，2020，37（3）：282-285.

[26]Behrangi E，Moradi S，Ghassemi M，et al.The investigation of the efficacy and safety of stromal vascular fraction in the treatment of nanofat-treated acne scar： a randomized blinded controlled clinical trial[J].Stem Cell Res Ther，2022，13（1）：298.

[27]Martin A，Maladry D，Esmaeli A，et al.Fat grafting of hairy areas of head and neck - comparison between lipofilling and nanofat grafting procedures in a cadaveric study[J].J Stomatol Oral Maxillofac Surg，2018，119（4）：274-278.

[28]舒在悅，歐陽天祥，袁玉坤.脂肪來源干細(xì)胞治療脫發(fā)的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展[J].中國美容整形外科雜志，2020，31（1）：63-65.

[29]Li Z，Zhang J，Li M，et al.Concentrated nanofat： a modified fat extraction promotes hair growth in mice via the stem cells and extracellular matrix components interaction[J].Ann Transl Med，2020，8（18）：1184.

[30]Li C，Wei S，Xu Q，et al.Application of ADSCs and their exosomes in scar prevention[J].Stem Cell Rev Rep，2022，18（3）：952-967.

[31]Zhang Z，Zhang M，Zhang Z，et al.ADSCs combined with melatonin promote peripheral nerve regeneration through autophagy[J].Int J Endocrinol，2022，2022：5861553.

[32]Rigotti G，Marchi A，Galiè M，et al.Clinical treatment of radiotherapy tissue damage by lipoaspirate transplant： a healing process mediated by adipose-derived adult stem cells[J].Plast Reconstr Surg，2007，119（5）：1409-1422.

[33]Stachura A，Paskal W，Pawlik W，et al.The use of adipose-derived stem cells （ADSCs） and stromal vascular fraction （SVF） in skin scar treatment-a systematic review of clinical studies[J].J Clin Med，2021，10（16）：3637.

[34]Miranville A，Heeschen C，Sengenes C，et al.Improvement of postnatal neovascularization by human adipose tissue-derived stem cells[J].Circulation，2004，110（3）： 349-55.

[35]Weinzierl A，Harder Y，Schmauss D，et al.Boosting tissue vascularization： nanofat as a potential source of functional microvessel segments[J].Front Bioeng Biotechnol，2022，10：820835.

[36]Zheng Y，Yi C，Xia W，et al. Mesenchymal stem cells transduced by vascular endothelial growth factor gene for ischemic random skin flaps[J].Plast Reconstr Surg，2008，121（1）：59-69.

[37]Qi Y，Ma G，Liu Z，et al.Upper lip reconstruction utilizing a two-stage approach with nanofat grafting after hemangioma treatment[J].Facial Plast Surg Aesthet Med，2021，23（4）：303-308.

[38]Li G，Liu Y，Shen C，et al.[Effect of adipose-derived mesenchymal stem cells （ADSC） on the T cell immune status of allergic rhinitis mouse model][J].Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2016，51（1）：50-56.

[39]Jeyaraman M，Muthu S，Sharma S，et al.Nanofat： A therapeutic paradigm in regenerative medicine[J].World J Stem Cells，2021，13（11）：1733-1746.

[40]Liu O，Xu J，Wang F，et al.Adipose-mesenchymal stromal cells suppress experimental Sj?gren syndrome by IL-33-driven expansion of ST2+ regulatory T cells[J].iScience，2021，24（5）：102446.

[41]Chang Q，Li C，Lu Y，et al.Adipose-derived mesenchymal stromal cells suppress osteoclastogenesis and bone erosion in collagen-induced arthritis[J].Scand J Immunol，2020，92（2）：e12877.

[42]Wang L，Johnson J A，Zhang Q，et al.Combining decellularized human adipose tissue extracellular matrix and adipose-derived stem cells for adipose tissue engineering[J].Acta Biomater，2013，9（11）：8921-8931.

[43]Qiu H，Liu S，Wu K，et al.Prospective application of exosomes derived from adipose-derived stem cells in skin wound healing： A review[J].J Cosmet Dermatol，2020，19（3）：574-581.

[44]An Y，Lin S，Tan X，et al.Exosomes from adipose-derived stem cells and application to skin wound healing[J].Cell Prolif，2021，54（3）：e12993.

[45]Sun X，Yang S，Tong S，et al.Study on exosomes promoting the osteogenic differentiation of ADSCs in graphene porous titanium alloy scaffolds[J].Front Bioeng Biotechnol，2022，10：905511.

[46]Xie A，Xue J，Wang Y，et al.Kartogenin induced adipose-derived stem cell exosomes enhance the chondrogenic differentiation ability of adipose-derived stem cells[J].Dis Markers，2022，2022：6943630.

[47]陳珂欣，熊佳超，李小龍，等.脂肪干細(xì)胞外泌體通過VEGF/AKT通路促進(jìn)脂肪移植物的血管生成[J].中國美容整形外科雜志，2021，32（12）：718-722.

[48]張琪，劉李娜，鄧景成，等.瘢痕內(nèi)注射脂肪來源干細(xì)胞對兔耳增生性瘢痕的抑制作用研究[J].組織工程與重建外科雜志，2015，11（3）：139-143.

[49]Zou Y L，Tan X，Tian T，et al.Clinical effect of nano-fat mixed granule fat transplantation in the treatment of cicatricial facial depression and atrophy and the related experimental mechanism[J].Zhonghua Shaoshang Zazhi，2019，35（4）：266-276.

[50]Li Y，Zhang J，Shi J，et al.Correction to： Exosomes derived from human adipose mesenchymal stem cells attenuate hypertrophic scar fibrosis by miR-192-5p/IL-17RA/Smad axis[J].Stem Cell Res Ther，2021，12（1）：490.

[51]王義，鄭旸，董孟杰，等.人脂肪干細(xì)胞通過Notch信號通路促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷愈合的初步研究[J].口腔生物醫(yī)學(xué)，2022，13（1）：9-14.

[52]Bi H S，Zhang C，Nie F F，et al.Basic and clinical evidence of an alternative method to produce vivo nanofat[J].Chin Med J （Engl），2018，131（5）：588-593.

[53]Yu Y，Wu H，Yin H，et al.Striae gravidarum and different modalities of therapy： a review and update[J].J Dermatolog Treat，2022，33（3）：1243-1251.

[收稿日期]2022-12-20

本文引用格式：荊雪，閆琪浩，寧小娜，等.納米脂肪在皮膚修復(fù)中的應(yīng)用與機(jī)制[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（9）：191-196.