魏雪麗，袁彤，周冰，邊聰聰，張瑗瑗

（大連市第三人民醫(yī)院 麻醉科，遼寧 大連 116000）

隨著人口老齡化的問(wèn)題日漸突出，老年人消化道疾病也日漸增多。消化道內(nèi)鏡已成為檢查消化道疾病的常用方法之一。傳統(tǒng)消化道內(nèi)鏡常導(dǎo)致患者不適與痛苦，在舒適化醫(yī)療備受推崇的今天，無(wú)痛消化道內(nèi)鏡成為了人們的首選。無(wú)痛消化道內(nèi)鏡是在保證患者自主呼吸的前提下，給予一定的麻醉藥物，在患者睡眠狀態(tài)下完成操作，能夠提高患者舒適度，減少術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生。目前，常用的藥物包括：非巴比妥類藥物、苯二氮?類藥物和以上兩者復(fù)合或不復(fù)合阿片類藥物[1]。瑞馬唑侖是一種新型酯基苯二氮?類衍生物，可被酯酶快速水解，其具有呼吸抑制輕微、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和可被氟馬西尼快速逆轉(zhuǎn)作用等特點(diǎn)，已成為無(wú)痛診療的潛在理想藥物[2]。然而，瑞馬唑侖對(duì)老年患者鎮(zhèn)靜的麻醉效果尚未得到證實(shí)。本文采取Meta 分析的方法，對(duì)已發(fā)表的瑞馬唑侖用于老年患者無(wú)痛消化道內(nèi)鏡檢查的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行分析，探尋其用于老年人群鎮(zhèn)靜的可行性與安全性，以期為臨床工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

根據(jù)Meta 分析的原則，全面檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)中有關(guān)瑞馬唑侖用于老年患者無(wú)痛消化道內(nèi)鏡檢查的RCT，檢索時(shí)間截止至2022 年5 月，同時(shí)查詢納入研究所引用的參考文獻(xiàn)。瑞馬唑侖為新藥，暫未查詢相關(guān)主題詞，采用自由詞檢索。英文檢索詞有：remimazolam、CNS 7056、propofol、gastroscope、aged、elderly 和randomized controlled trial。中文檢索詞有：瑞馬唑侖、丙泊酚、無(wú)痛胃鏡、無(wú)痛腸鏡、消化道內(nèi)鏡、老年、高齡和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對(duì)象：美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，需行消化道內(nèi)鏡的高齡患者（年齡 ≥ 60歲）；2）文獻(xiàn)語(yǔ)種：中文和英文；3）干預(yù)方法：瑞馬唑侖組（R組）為瑞馬唑侖聯(lián)合或不聯(lián)合使用其他鎮(zhèn)痛性藥物，丙泊酚組（P組）為丙泊酚配伍相同藥物；4）結(jié)局指標(biāo)：心率（heart rate，HR）、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、麻醉起效時(shí)間、蘇醒時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率（低血壓、呼吸抑制、注射痛和惡心嘔吐）；5）研究類型：RCT。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）受試者年齡 ＜ 60 歲，對(duì)瑞馬唑侖過(guò)敏；2）各種原因無(wú)法聯(lián)系作者獲取原文；3）結(jié)局指標(biāo)不符合，文獻(xiàn)中無(wú)具體數(shù)據(jù)，僅以圖表方式顯示研究結(jié)果；4）綜述、病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和非RCT。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料選取

由兩名研究人員嚴(yán)格遵循提前制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文題和摘要，并根據(jù)全文重新篩選。提取作者、發(fā)表年份、研究例數(shù)、隨機(jī)方法、盲法和結(jié)局指標(biāo)等基本數(shù)據(jù)。如有異議，由第3 位研究員判定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，從隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法、結(jié)果盲評(píng)、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報(bào)告和其他偏倚等7個(gè)方面，對(duì)錄入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)上的RevMan 5.4.1 軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分別以相對(duì)危險(xiǎn)度（odds ratio，R）和加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）來(lái)表示計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料的效應(yīng)量。計(jì)算其95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI），P≤ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。錄入數(shù)據(jù)后生成森林圖，直觀表示相關(guān)結(jié)果，采用χ2檢驗(yàn)來(lái)判斷納入研究有無(wú)異質(zhì)性，如果各研究之間同質(zhì)性較高（P＞ 0.1，I2＜ 50%），則采用固定效應(yīng)模型分析，如果異質(zhì)性較高（P≤ 0.1，I2≥ 50%），則從臨床角度或方法學(xué)上解釋其異質(zhì)性，若能解釋，則采取亞組分析或敏感性分析，減小異質(zhì)性，若不能解釋，則選取隨機(jī)效應(yīng)模型分析。發(fā)表偏倚通過(guò)繪制漏斗圖的方法來(lái)展現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

從數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出156篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀題目、摘要和全文，多次進(jìn)行篩選，最終納入12 篇文獻(xiàn)[4-15]，共1 296 例患者，瑞馬唑侖組647 例，丙泊酚組649例。涉及患者均為中國(guó)患者，11篇為中文書寫，1篇為英文書寫。篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

用Excel 表分別統(tǒng)計(jì)各組患者年齡、例數(shù)和干預(yù)措施等。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2和3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 The basic characteristics of included studies

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估示意圖Fig.2 Schematic diagram of methodological quality assessment for included literatures

圖3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估各項(xiàng)占比圖Fig.3 Proportion chart of methodological quality assessment for included literatures

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HR 8項(xiàng)研究[4-5，8，10-14]對(duì)瑞馬唑侖和丙泊酚用于胃腸道內(nèi)鏡手術(shù)麻醉前和麻醉過(guò)程中的HR進(jìn)行了對(duì)比。8 篇文獻(xiàn)的患者，麻醉前HR 基線水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)具有可比性。麻醉過(guò)程中，8篇文獻(xiàn)的HR綜合異質(zhì)性較大，可能是各研究選取的時(shí)間點(diǎn)不同所致。合并4項(xiàng)研究[4-5，12-13]后，瑞馬唑侖組及丙泊酚組患者各254 例，異質(zhì)性較?。≒=0.330，I2=12%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：麻醉過(guò)程中HR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.40，95%CI：-0.49～1.28，P=0.380）。見(jiàn)圖4。

圖4 麻醉前和麻醉過(guò)程中兩組患者HR比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of HR before and during anesthesia between the two groups

2.3.2 MAP 6 項(xiàng)研究[4-5，8，10-11，14]報(bào)道了兩組患者在麻醉前和麻醉過(guò)程中MAP 變化情況。瑞馬唑侖組與丙泊酚組患者各272例，麻醉前，兩組患者的MAP基線水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)具有可比性。給予麻醉藥物后，合并6 項(xiàng)研究，綜合異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=98%），可能是各研究選取的時(shí)間點(diǎn)不同，導(dǎo)致異質(zhì)性較大，采取隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：麻醉過(guò)程中MAP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（WMD=5.05，95%CI：-3.83～13.93，P=0.260）。見(jiàn)圖5。

圖5 麻醉前和麻醉過(guò)程中兩組患者M(jìn)AP比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of MAP before and during anesthesia between the two groups

2.3.3 麻醉起效時(shí)間 7項(xiàng)研究[4-5，7，10，12-14]報(bào)道了兩組患者麻醉誘導(dǎo)后的麻醉起效時(shí)間。瑞馬唑侖組439 例，丙泊酚組441 例。合并7 項(xiàng)研究后，異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=97%），考慮為各研究給藥劑量及復(fù)合藥物不同引起，采取隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：給予麻醉藥后，丙泊酚組麻醉起效時(shí)間較瑞馬唑侖組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.23，95%CI：0.11～0.34，P=0.000）。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組患者麻醉起效時(shí)間比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of sleeping time between the two groups

2.3.4 蘇醒時(shí)間 11項(xiàng)研究[4-7，9-15]報(bào)道了患者術(shù)后蘇醒時(shí)間。合并11 項(xiàng)研究后，異質(zhì)性較大，考慮由于各研究定義蘇醒時(shí)間截點(diǎn)不同所致。合并其中4項(xiàng)研究[7，10-11，13]后，瑞馬唑侖組283 例，丙泊酚組285例，異質(zhì)性較?。≒=0.550，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：瑞馬唑侖組蘇醒時(shí)間較丙泊酚組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-1.06，95%CI：-1.25～-0.87，P=0.000）。見(jiàn)圖7。

圖7 兩組患者蘇醒時(shí)間比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of recovery time between the two groups

2.3.5 呼吸抑制發(fā)生率 10項(xiàng)研究[4，6-7，9-15]報(bào)道了術(shù)中兩組患者呼吸抑制的發(fā)生率。瑞馬唑侖組587例，丙泊酚組589 例。異質(zhì)性較?。≒=0.310，I2=14%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：丙泊酚組呼吸抑制的發(fā)生率較瑞馬唑侖組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R=0.28，95%CI：0.18～0.44，P=0.000）。見(jiàn)圖8。

圖8 兩組患者呼吸抑制發(fā)生率比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of the incidence of respiratory depression between the two groups

2.3.6 惡心嘔吐發(fā)生率 10 項(xiàng)研究[4，7-15]比較了瑞馬唑侖組和丙泊酚組術(shù)中惡心嘔吐發(fā)生率。瑞馬唑侖組577 例，丙泊酚組579 例。各項(xiàng)研究綜合分析，無(wú)異質(zhì)性（P=0.490，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：瑞馬唑侖組惡心嘔吐發(fā)生率較丙泊酚組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R=0.70，95%CI：0.50～0.99，P=0.050）。見(jiàn)圖9。

圖9 兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of the incidence of nausea and vomiting between the two groups

2.3.7 低血壓發(fā)生率 9項(xiàng)研究[4，6-7，9，11-15]對(duì)瑞馬唑侖組和丙泊酚組術(shù)中低血壓發(fā)生率進(jìn)行了比較。綜合分析，結(jié)果異質(zhì)性較高。進(jìn)行敏感性分析后，合并其中7篇文獻(xiàn)[4，9，11-15]，瑞馬唑侖組和丙泊酚組各402例，異質(zhì)性較低（P=0.240，I2=25%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：丙泊酚組較瑞馬唑侖組更容易發(fā)生低血壓，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R=0.24，95%CI：0.15～0.39，P=0.000）。見(jiàn)圖10。

圖10 兩組患者低血壓發(fā)生率比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of the incidence of hypotension between the two groups

2.3.8 注射痛發(fā)生率 6項(xiàng)研究[6-7，9-10，12，15]研究了瑞馬唑侖組和丙泊酚組用于無(wú)痛消化內(nèi)鏡時(shí)注射痛的發(fā)生率。研究結(jié)果異質(zhì)性較高，進(jìn)行敏感性分析，去除1 項(xiàng)研究[7]后，異質(zhì)性明顯下降，考慮該研究為異質(zhì)性來(lái)源。合并其余5 項(xiàng)研究[6，9-10，12，15]后，瑞馬唑侖組190例，丙泊酚190例，異質(zhì)性較低（P=0.710，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：與瑞馬唑侖組相比，丙泊酚組患者更易發(fā)生注射痛，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R=0.03，95%CI：0.01～0.08，P=0.000）。見(jiàn)圖11。

圖11 兩組患者注射痛發(fā)生率比較的森林圖Fig.11 Forest plot of comparison of the incidence of injection pain between the two groups

2.4 發(fā)表偏倚

納入比較了兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率的文獻(xiàn)，用漏斗圖對(duì)其進(jìn)行分析，圖中顯示輕度的分布不對(duì)稱，可能存在一定程度上的偏倚。見(jiàn)圖12。

圖12 惡心嘔吐發(fā)生率的漏斗圖Fig.12 Funnel plot of the incidence of nausea and vomiting

3 討論

3.1 消化道內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用

消化道內(nèi)鏡是一種高效、準(zhǔn)確的診療方法。隨著年齡的增長(zhǎng)，患者行消化道內(nèi)鏡的概率大大增加。然而，消化道內(nèi)鏡是一種有創(chuàng)性手術(shù)，會(huì)給患者帶來(lái)巨大的痛苦，甚至?xí)?dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如：胃腸道穿孔和心腦血管意外[16]。因此，麻醉狀態(tài)下的無(wú)痛消化道內(nèi)鏡應(yīng)運(yùn)而生，其能夠減輕患者的痛苦，提高患者對(duì)于手術(shù)的耐受性，減少操作過(guò)程中的各種并發(fā)癥。盡管在消化道內(nèi)鏡中使用麻醉藥物有好處，但是也有很明顯的缺點(diǎn)，包括：蘇醒延遲和呼吸抑制等。由于老年患者循環(huán)和呼吸功能減退，蘇醒延遲和呼吸抑制在老年患者身上尤其明顯[17]。因此，尋求一種蘇醒迅速、安全，且不良反應(yīng)小的麻醉藥物用于老年患者，顯得尤為重要。

3.2 無(wú)痛胃腸鏡檢查中麻醉藥物的選擇

3.2.1 丙泊酚 丙泊酚是一種烷基酚類麻醉劑，具有麻醉深度易控制、誘導(dǎo)快和停藥后恢復(fù)快等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于無(wú)痛胃腸鏡檢查及其他無(wú)痛診斷和治療中。然而，丙泊酚用于麻醉鎮(zhèn)靜時(shí)，具有劑量依賴性，容易引起呼吸和循環(huán)抑制，導(dǎo)致蘇醒延遲，極大地增加了老年患者的麻醉風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，丙泊酚極易引起注射痛，其主要結(jié)構(gòu)中包含長(zhǎng)鏈甘油三酯，對(duì)血管有強(qiáng)烈的刺激性[18-19]。

3.2.2 瑞馬唑侖 瑞馬唑侖是苯二氮?類藥物的酯類衍生物，可被酯酶快速水解，具有對(duì)循環(huán)功能影響小、呼吸抑制輕微、蘇醒快和作用能被氟馬西尼完全逆轉(zhuǎn)等特點(diǎn)[20]。

3.3 丙泊酚和瑞馬唑侖用于老年患者消化道內(nèi)鏡檢查的優(yōu)劣

本Meta 分析對(duì)丙泊酚和瑞馬唑侖用于老年患者消化道內(nèi)鏡檢查的安全性和有效性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：瑞馬唑侖誘導(dǎo)后的HR和MAP，與丙泊酚組并無(wú)明顯差異，但低血壓、惡心嘔吐、呼吸抑制和注射痛等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低；丙泊酚組較瑞馬唑侖組麻醉起效時(shí)間更短，但瑞馬唑侖組蘇醒更快。

3.4 本研究的局限性

本研究中，各組患者使用的藥物劑量、給藥方法及復(fù)合麻醉的藥物不同，阿片類藥物也會(huì)對(duì)呼吸循環(huán)產(chǎn)生一定的影響，從而影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。部分納入的研究質(zhì)量較低，異質(zhì)性較高。國(guó)外相關(guān)研究較少。因此，所錄入文獻(xiàn)基本為中文文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)僅有1篇。考慮到錄入研究樣本量和質(zhì)量的限制，以上結(jié)論需要下一步大量國(guó)內(nèi)外高質(zhì)量的研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，瑞馬唑侖用于老年患者消化道內(nèi)鏡的麻醉鎮(zhèn)靜是安全有效的，其具有呼吸抑制發(fā)生率低、循環(huán)穩(wěn)定和蘇醒快等特點(diǎn)，在無(wú)痛消化道內(nèi)鏡的診療中，具有良好的應(yīng)用前景。同時(shí)，瑞馬唑侖注射痛發(fā)生率低，避免了患者在麻醉過(guò)程中產(chǎn)生恐懼和焦慮等不良情緒，很好地體現(xiàn)了醫(yī)者的人文關(guān)懷，突出了舒適化醫(yī)療的中心思想。值得臨床推廣應(yīng)用。