周啟保，羅瀟，陳玲，李菊香，徐勁松

華法林在預防心房顫動患者發(fā)生卒中事件以及降低其他部位血栓事件發(fā)生風險等方面效果確切且證據(jù)充分，新型口服抗凝藥仍難以完全取代其地位，其仍是心房顫動患者心臟金屬瓣膜置換術(shù)后抗凝治療的唯一選擇［1］。國內(nèi)外研究均推薦根據(jù)華法林的抗凝強度和抗凝治療穩(wěn)定性來評估其抗凝效益，其中抗凝強度通常根據(jù)國際標準化比值（international normalized ratio，INR）來判斷，關(guān)于該方面的研究已經(jīng)較為成熟；然而關(guān)于華法林抗凝治療穩(wěn)定性的研究目前在世界范圍內(nèi)正處于起步階段［2-4］。我國《心房顫動：目前的認識和治療建議——2018》［5］及《心房顫動：目前的認識和治療建議（2021）》［6］均建議采用治療目標范圍內(nèi)的時間百分比（time within therapeutic range，TTR）來評估華法林抗凝治療的穩(wěn)定性。近期部分研究團隊指出，血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、脂蛋白a〔lipoprotein a，Lp（a）〕等指標的變化可能與心房顫動患者發(fā)生血栓事件有關(guān)，其有望作為新參數(shù)而納入SAMe-TT2R2積分的改良設(shè)計中；且PDW的穩(wěn)定性和變異性與心房顫動患者華法林抗凝治療穩(wěn)定性密切相關(guān)，但具體機制尚不明確［3，7-8］。本研究旨在分析PDW穩(wěn)定性、變異性與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR的關(guān)系，以期為進一步完善心房顫動患者TTR管理方案提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020—2022年九江市第一人民醫(yī)院收治的持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者121例為研究對象，其中男55例，女66例；年齡21～85歲，平均（66.6±11.7）歲。納入標準：（1）符合《心房顫動：目前的認識和治療的建議——2018》［5］中持續(xù)性非瓣膜性心房顫動的診斷標準；（2）擬接受華法林抗凝治療；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）伴有惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、出血風險分層為高危、血小板明顯減少或增多（包括使用可能造成血小板計數(shù)明顯波動的藥物者）、有大血管手術(shù)史者；（2）瓣膜性心房顫動者；（3）使用其他明顯影響華法林抗凝作用的藥物者；（4）既往合并肺栓塞或靜脈血栓者；（5）伴有嚴重的精神障礙者；（6）服用其他類型抗凝藥物者。本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核通過（倫理審批編號：JJSDYRMYY-YXLL-2021-090），患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、腦卒中、冠心病、心力衰竭）。

1.2.2 觀察指標 所有患者在開始口服華法林進行抗凝治療的前6個月中至少檢測過3次PDW（前3次的檢測時間間隔均＞30 d），在達到《心房顫動：目前的認識和治療的建議——2018》［5］推薦的計算TTR時間（即滿足指南中計算TTR時提及的“去除前6周數(shù)據(jù)”且“隨訪時間不少于6個月”的要求；TTR具體計算方法為：排除最初6周的INR后，計算剩余隨訪過程中INR達標次數(shù)百分比）時再次檢測PDW。通過前3次檢測的PDW處于參考范圍（15.5%～18.1%）的次數(shù)判斷PDW穩(wěn)定性［7，9］，根據(jù)判斷結(jié)果將患者分為極不穩(wěn)定組（0次，30例）、不穩(wěn)定組（1次，39例）、中等程度穩(wěn)定組（2次，31例）、較高程度穩(wěn)定組（3次，21例），并計算平均PDW（前3次檢測的PDW的平均值）。根據(jù)再次檢測的PDW（PDW4）與第1次檢測的PDW（PDW1）計算PDW變異率以評估PDW變異性，其計算公式為：PDW變異率=|PDW1-PDW4|/PDW1×100%；根據(jù)PDW變異率將患者分為低變異組（＜10%，53例）、中變異組（10%～＜20%，48例）、高變異組（≥20%，20例）。根據(jù)《心房顫動：目前的認識和治療的建議——2018》［5］建議，將TTR≥65%定義為TTR達標，表示抗凝治療穩(wěn)定性高。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用Excel 2007及SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組、較高程度穩(wěn)定組一般資料、平均PDW、TTR、TTR達標率比較 極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組、較高程度穩(wěn)定組男性占比、年齡和高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病、心力衰竭發(fā)生率及平均PDW比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組、較高程度穩(wěn)定組TTR、TTR達標率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。不穩(wěn)定組TTR高于極不穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；中等程度穩(wěn)定組TTR、TTR達標率高于極不穩(wěn)定組，TTR高于不穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；較高程度穩(wěn)定組TTR、TTR達標率高于極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組、較高程度穩(wěn)定組一般資料、平均PDW、TTR、TTR達標率比較Table 1 Comparison of general information，average PDW，TTR，and TTR compliance rates among extremely unstable group，unstable group，moderately stable group and highly stable group

2.2 低變異組、中變異組、高變異組一般資料、平均PDW、TTR、TTR達標率比較 低變異組、中變異組、高變異組男性占比、年齡和高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病、心力衰竭發(fā)生率及平均PDW、TTR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；低變異組、中變異組、高變異組TTR達標率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。高變異組TTR達標率低于低變異組、中變異組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 低變異組、中變異組、高變異組一般資料、平均PDW、TTR、TTR達標率比較Table 2 Comparison of general information，average PDW，TTR，and TTR compliance rates among the low variant group，medium variant group and high variant group

2.3 持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標影響因素的多因素Logistic回歸分析 以持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標情況為因變量（賦值：達標=1，未達標=0），性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（實測值）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿病（賦值：有=1，無=0）、腦卒中（賦值：有=1，無=0）、冠心病（賦值：有=1，無=0）、心力衰竭（賦值：有=1，無=0）、平均PDW（實測值）、PDW穩(wěn)定性（賦值：極不穩(wěn)定=1，不穩(wěn)定=2，中等程度穩(wěn)定=3，較高程度穩(wěn)定=4）、PDW變異性（賦值：低變異=1，中變異=2，高變異=3）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，平均PDW和PDW不穩(wěn)定、中等程度穩(wěn)定、較高程度穩(wěn)定、高變異是持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of TTR compliance in patients with persistent non valvular atrial fibrillation

3 討論

3.1 PDW穩(wěn)定性與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，不穩(wěn)定組TTR高于極不穩(wěn)定組；中等程度穩(wěn)定組TTR、TTR達標率高于極不穩(wěn)定組，TTR高于不穩(wěn)定組；較高程度穩(wěn)定組TTR、TTR達標率高于極不穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、中等程度穩(wěn)定組；提示隨著PDW穩(wěn)定性的升高，持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR逐漸升高，且PDW較高程度穩(wěn)定患者TTR達標率最高，與趙淑慧［10］、PROIETTI等［11］的研究結(jié)果一致。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PDW不穩(wěn)定、中等程度穩(wěn)定、較高程度穩(wěn)定是持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標的影響因素，證實PDW穩(wěn)定性升高是持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標的保護因素，即PDW穩(wěn)定性越高患者抗凝治療穩(wěn)定性越好。鑒于此，在臨床實踐中是否可以在INR穩(wěn)定以后采用PDW穩(wěn)定性判斷TTR達標情況，進而評估抗凝治療穩(wěn)定性值得思考。LYU等［12］、ANDRADE等［13］研究指出，短期內(nèi)PDW的波動情況可能用于指導調(diào)整華法林劑量。BRADLEY等［14］、DEL-TORO-CERVERA等［15］指出，當PDW穩(wěn)定性良好時，使用更小劑量的華法林可能就能達到指南推薦的標準INR強度（即INR維持在2.0～3.0）。多項研究均顯示，可根據(jù)PDW的穩(wěn)定性和變異性調(diào)整華法林劑量以及預測服藥后短期內(nèi)INR的達標情況［16-17］。本研究計算TTR的時間為隨訪的第7個月，PDW穩(wěn)定性的判斷也局限在抗凝治療的前6個月，如何對該類患者前6個月的TTR進行計算和隨訪、能否將PDW的穩(wěn)定性用于持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者的長期TTR管理仍需進一步探索和更多的數(shù)據(jù)加以證明。

3.2 PDW變異性與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR的關(guān)系 本研究采用計算TTR時再次檢測的PDW與計算TTR前第1次檢測的PDW之間的差值變化百分比（PDW變異率）來評估PDW變異性，CARAMELLI等［18］也曾采用此方法評估PDW變異性，但該方法存在一定局限性：本研究組在研究過程中發(fā)現(xiàn)部分患者的PDW明顯低于參考范圍下限或高于參考范圍上限，此現(xiàn)象究竟是真實PDW的波動情況還是檢驗手段誤差所致不得而知。對于計算PDW變異性的方法，國外DUZEN等［19］指出，應該根據(jù)每兩次測量所得的PDW差值結(jié)合隨訪次數(shù)計算得出，但該方法計算過程過于繁瑣，不利于臨床推廣使用。本研究結(jié)果顯示，低變異組、中變異組、高變異組TTR比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示PDW變異性可能與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR無關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，高變異組TTR達標率低于低變異組、中變異組，提示PDW高變異可能與持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標情況有關(guān)。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PDW高變異是持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標的危險因素，提示持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者PDW變異性越大，其TTR達標率越低，抗凝治療穩(wěn)定性越差。DUZEN等［19］、TüTüNCü等［20］、YU等［21］研究顯示，PDW變異性越小，INR的波動范圍也越小，隨之計算所得的TTR也越小，TTR達標率越低，本研究結(jié)果與之不同，可能與評估PDW變異性的方法不同有關(guān)。

3.3 關(guān)于真實世界心房顫動患者TTR達標率、現(xiàn)有TTR評價方法的局限性及改進方案的思考 本研究結(jié)果顯示，持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標率為27.3%（33/121），提示真實世界中華法林抗凝治療的穩(wěn)定性還有待提高。國內(nèi)其他團隊研究得出的國人高質(zhì)量華法林抗凝率（即TTR≥65%）僅為12%～19%，而加拿大和土耳其的臨床調(diào)研結(jié)果分別為57.1%和68.8%［8，21］，分析原因可能與高質(zhì)量華法林抗凝率的判斷標準不同、TTR的計算方式不同有關(guān)，而目前尚缺乏統(tǒng)一的高質(zhì)量華法林抗凝率的判斷標準及TTR計算方法。本研究未納入隨訪不規(guī)律、瓣膜性心房顫動以及臨床數(shù)據(jù)缺失的患者，因而真實世界中心房顫動患者TTR達標率可能更低。此外，如果按照《心房顫動：目前的認識和治療建議（2021）》［6］中推薦的采用TTR≥70%作為TTR達標的標準，得到的數(shù)據(jù)可能更為低下。綜上，統(tǒng)一TTR計算方法及TTR達標判斷標準刻不容緩。

目前，《心房顫動：目前的認識和治療的建議——2018》［5］對于TTR的計算提及了“雙6”定義（去除前6周數(shù)據(jù)、隨訪時間不少于6個月），同時直接將部分INR波動范圍較大的情況列為TTR不達標，本研究組認為該定義存在幾點缺陷。首先，“排除前6周數(shù)據(jù)”的情況下會干擾和遺漏部分前期INR達標情況較好的患者，該部分患者可能由于前期華法林使用強度已達標而逐漸延長隨訪間期，一味地排除前6周數(shù)據(jù)對于反映真實世界的TTR達標情況不利，ABABNEH等［4］也提出了類似的觀點。其次，按照“隨訪時間不少于6個月”這一要求，只能在第7個月開始計算TTR，而如何有效評估患者前6個月的TTR尚不明確，導致存在為期半年的TTR管理“空檔期”；同樣，按照此要求計算TTR會導致患者依從性和自我管理水平急劇下降。DEL-TOROCERVERA等［15］指出，建立隨訪臺賬有助于提高TTR達標率。國外研究指出，目前應用較為廣泛的SAMe-TT2R2積分與華法林抗凝治療穩(wěn)定性相關(guān)，SAMe-TT2R2積分越高提示華法林抗凝治療穩(wěn)定性（TTR達標率）越小。研究顯示，當SAMe-TT2R2積分＞2分時，TTR達標率較?。?2］。而SAMe-TT2R2積分中“種族（非白人）”這一單項即記2分，按照現(xiàn)有積分體系我國所有患者SAMe-TT2R2積分至少為2分，即提示我國所有患者的TTR不達標，這與真實世界的情況明顯不符，因而該積分體系在我國心房顫動患者中的應用價值仍有待商榷。此外，SAMe-TT2R2積分中“吸煙”這一單項定義為“近2年內(nèi)吸煙”，其評分同樣為2分，這一定義太過寬泛，與當下提倡的“精準醫(yī)療”不符。近年來國內(nèi)多個研究團隊致力于構(gòu)建適用于我國的改良SAMe-TT2R2積分體系，羅瀟等［8］、PROIETTI等［11］提出，可以考慮將PDW、正常RR間期的標準差、Lp（a）、載脂蛋白E等指標納入改良SAMe-TT2R2積分體系；LYU等［12］、ANDRADE等［13］也指出，胺碘酮等藥物的使用可能與TTR達標情況有關(guān)。

綜上所述，PDW不穩(wěn)定、中等程度穩(wěn)定、較高程度穩(wěn)定是持續(xù)性非瓣膜性心房顫動患者TTR達標的保護因素，而PDW高變異是其危險因素。但本研究樣本量較小，且由于臨床管理過程中心房顫動患者定期抽血的依從性較差、多服或漏服藥物的發(fā)生率較高等原因，使得該方面的研究開展困難較大，這也導致本研究存在選擇偏倚。

作者貢獻：周啟保、羅瀟進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；陳玲、李菊香進行文獻和資料的收集與整理；周啟保、徐勁松進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和說明；周啟保、陳玲進行文章的修訂；羅瀟負責文章的質(zhì)量控制和審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。