張艷杰 顧珊菱 赫子懿 劉巖

(吉林大學第一醫(yī)院,吉林 長春 130000)

骨質(zhì)疏松是一種常見的骨骼疾病,患者骨組織結(jié)構(gòu)退化、骨量減少、脆性增加,骨折風險加大,影響到全世界數(shù)百萬人,尤其是老年人群多伴有肌肉減少癥,其與骨質(zhì)疏松之間存在較高的關(guān)聯(lián)性。國內(nèi)處于嚴峻的人口老齡化形勢,對于運動系統(tǒng)退化的認識應(yīng)該得到重視,有利于提高老年人的身體素質(zhì)和生活質(zhì)量〔1〕。骨質(zhì)疏松在絕經(jīng)后的婦女中特別普遍,骨骼在生長、發(fā)育和衰老的整個生理過程中,骨量會隨著年齡的增長而發(fā)生變化,導致骨轉(zhuǎn)換加速,骨量丟失增加。雖然骨質(zhì)疏松可以通過調(diào)整生活方式,如鍛煉和攝入足夠的鈣和維生素D來控制,但藥物治療已成為一種重要的治療方式。

有幾類藥物用于治療骨質(zhì)疏松,包括雙磷酸鹽、地諾單抗、特立帕肽和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)。這些藥物已被證明可以改善骨密度和減少骨折風險,但對骨折愈合的影響還不是很清楚。骨折愈合的時間和質(zhì)量是決定骨折后功能結(jié)果和長期預后的重要因素。一些骨質(zhì)疏松藥物可能對骨折愈合產(chǎn)生積極或消極的影響,這對骨質(zhì)疏松性骨折患者的管理及骨質(zhì)疏松新療法的開發(fā)有重要意義。本文旨在根據(jù)臨床前和臨床研究總結(jié)目前骨質(zhì)疏松藥物對骨折愈合的影響,討論影響的潛在機制及臨床意義。

1 雙磷酸鹽

雙磷酸鹽類目前臨床首選用于治療骨質(zhì)疏松,是一種抗骨吸收的常用藥物。抗骨吸收作用主要通過抑制破骨細胞吸收功能所必需的焦磷酸法尼脂合酶實現(xiàn),能有效抑制破骨細胞的分化、再吸收活性,誘發(fā)破骨細胞凋亡,減少單核破骨細胞前體聚合,影響其成熟化,進而抑制骨吸收,提高骨密度,降低再骨折風險,緩解骨質(zhì)疏松引起的疼痛〔2〕。通過與骨骼中的羥基磷灰石晶體結(jié)合,抑制破骨細胞介導的骨吸收,并抑制破骨細胞的形成和功能,導致骨礦物質(zhì)密度的增加和骨折風險的降低〔3〕。

臨床前研究雙磷酸鹽對骨折愈合的影響得到了相互矛盾的證據(jù)。雙磷酸鹽可能通過減少骨痂的形成、延遲軟骨到骨的轉(zhuǎn)變和損害成骨細胞的活性而損害骨折愈合。研究發(fā)現(xiàn),常用的雙磷酸鹽——唑來磷酸,通過減少骨痂沉積和損害重塑過程,延遲了大鼠的骨折愈合〔4〕。雙磷酸鹽可通過改善骨痂形態(tài)和促進成骨細胞活性來增強骨折愈合。如Kolios等〔5〕研究表明,在大鼠股骨骨折模型中,用阿侖磷酸鈉(另一種常用的雙磷酸鹽)治療可增加骨痂積并改善機械性能。

雙磷酸鹽對骨折愈合影響的臨床研究也產(chǎn)生了不一致結(jié)果。雙磷酸鹽的使用可能會延遲骨折愈合。一項針對3 814例非典型股骨骨折患者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn),與不使用雙磷酸鹽相比,使用雙磷酸鹽與骨折延遲愈合有關(guān)〔6〕。有研究〔7〕證明,雙磷酸鹽的使用與骨折愈合結(jié)果之間沒有明顯的關(guān)聯(lián)。針對421例橈骨遠端骨折患者的多中心隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),使用阿侖磷酸鈉或安慰劑治療的患者在影像學愈合或功能結(jié)果方面沒有明顯差異。雙磷酸鹽治療的時間也可能在其對骨折愈合的影響中起作用。有研究表明〔8〕,雙磷酸鹽的早期治療可能比延遲治療對骨折愈合有更有利的影響,針對40例骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),與延遲治療(6個月后)相比,阿侖磷酸鈉的早期治療(骨折后2 w內(nèi))與椎體高度和骨礦物質(zhì)密度的改善有關(guān)。

雙磷酸鹽對骨折愈合影響的確切機制還不完全清楚。據(jù)推測,這些影響可能與其對骨重塑和礦化的影響有關(guān)。雙磷酸鹽通過抑制骨吸收發(fā)揮作用,干擾骨折愈合所需的正常重塑過程。然而,雙磷酸鹽在骨折愈合中的確切作用仍不清楚,需要進一步研究。同時,反復性使用藥物可降低患者的依從性〔9〕,是骨質(zhì)疏松療效不佳的重要原因〔10〕。據(jù)統(tǒng)計在某些發(fā)達國家患者能每天堅持服用雙磷酸鹽藥物至1年的只有25%～35%〔11〕。而且口服雙磷酸鹽對胃腸道刺激較大,口服前后都需要禁食,服藥后需保持直立,不然能引起胃腸道反應(yīng)甚至潰瘍性食管炎〔12〕。這些都在臨床使用中相互干擾,使其不能達到理性治療效果。

雙磷酸鹽已被證明可降低骨折風險并改善骨質(zhì)疏松的骨密度,但其對骨折愈合的影響仍有爭議。需要進一步的研究證明雙磷酸鹽對骨折愈合影響的機制,并確定最佳的治療時機和時間,最大限度地提高骨折愈合的效果。

2 地諾單抗

有研究表明,應(yīng)用單克隆抗體治療骨質(zhì)疏松使骨形成增加,骨吸收標志物減少,骨折發(fā)生率較低〔13〕。地諾單抗是一種針對核因子κB受體活化因子配體(RANK)配體的單克隆抗體,RANK配體是一種對破骨細胞分化和激活重要的蛋白質(zhì)。通過抑制RANK配體,地諾單抗可減少骨吸收并增加骨密度,降低脆性骨折風險。使其成為骨質(zhì)疏松的有效治療手段〔14〕。有研究顯示〔15〕,關(guān)于地諾單抗對骨折愈合的影響不顯著。地諾單抗治療并不明顯影響骨痂沉積或愈合骨的機械性能。

關(guān)于地諾單抗對骨折愈合影響的臨床證據(jù)有限,但有研究表明,地諾單抗可能不會對骨折愈合產(chǎn)生重大影響。在絕經(jīng)后婦女髖部骨折患者中進行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),地諾單抗治療對骨折愈合的時間或?qū)崿F(xiàn)骨折愈合的患者比例沒有明顯影響〔16〕。

地諾單抗對骨折愈合的影響的機制尚不清楚。其作用可能與其對破骨細胞介導的骨吸收的抑制和對免疫系統(tǒng)的影響有關(guān),而免疫系統(tǒng)在骨折愈合中起作用。需要進一步研究證明地諾單抗對骨折愈合的影響,并確定骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折患者的最佳治療時間和持續(xù)時間。臨床醫(yī)生在決定這些患者的治療方案時,應(yīng)仔細考慮地諾單抗的潛在益處和風險。使用地諾單抗治療骨質(zhì)疏松是正在研究的領(lǐng)域。其影響機制有助于為治療決策提供依據(jù),并改善患者的預后。

3 特立帕肽

特立帕肽是一種重組的甲狀旁腺激素(PTH),可刺激骨形成并增加骨礦物質(zhì)密度。其作用是通過激活成骨細胞和促進間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化來刺激骨形成,被用于治療嚴重的骨質(zhì)疏松,并被證明可降低骨折風險〔17〕,對骨折愈合有積極影響。

特立帕肽治療增加骨痂的形成和骨量及促進軟骨到骨的過渡,并改善愈合的骨折部位的機械性能〔18〕。另一項研究發(fā)現(xiàn),與對照組大鼠相比,特立帕肽加速了下頜骨骨折的愈合并增加骨痂的形成〔19〕。一項在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性橈骨遠端骨折患者中進行的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),與安慰劑治療者相比,使用特立帕肽治療者的疼痛明顯減少,功能狀態(tài)也得到改善〔20〕。另一項針對骨盆骨折的研究發(fā)現(xiàn),與接受安慰劑治療的患者相比,接受特立帕肽治療的患者功能狀況得到改善〔21〕。

特立帕肽對骨折愈合影響的確切機制尚不完全清楚,被認為是通過對成骨細胞活性和骨形成的影響來增強骨折愈合。特立帕肽可能對骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折患者的骨折愈合產(chǎn)生有益影響,還需要進一步研究以確定最佳的治療時機和持續(xù)時間及長期使用特立帕肽的潛在風險。特立帕肽是治療嚴重骨質(zhì)疏松的有效方法,其對骨折愈合的有利影響已在臨床前和臨床研究中得到初步證實?？紤]到長期使用有誘發(fā)骨肉瘤的風險,需要進一步研究以確定特立帕肽治療骨折愈合的最佳時機和持續(xù)時間,并研究其在其他骨愈合疾病中的潛在用途。

4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)

SERMs是與雌激素受體結(jié)合的藥物,調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素活性,是常用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松的藥物。其對不同組織有選擇性作用〔22〕。

SERM可能對骨折愈合產(chǎn)生負面影響。Cao等〔23〕研究發(fā)現(xiàn),在股骨骨折的大鼠模型中,使用SERM拉羅昔芬治療可抑制骨痂的形成并降低骨礦物質(zhì)密度。研究表明,SERM對能夠促進骨折愈合,Leiblein等〔24〕研究發(fā)現(xiàn),用雷洛昔芬治療對大鼠的股骨骨折,骨痂更大,骨折愈合時間更短。在臨床研究中,SERM對骨折愈合的影響是中性的。Siris等〔25〕研究發(fā)現(xiàn),在絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松性骨折婦女中,使用雷洛昔芬治療對愈合時間或不愈合的發(fā)生率無明顯影響。

SERMs對骨折愈合的影響機制尚不清楚,但已提出了幾種假設(shè)。一是SERMs可能干擾骨折愈合過程中發(fā)生的正常骨重塑過程,導致骨折愈合的延遲或受損。二是SERMs可能對骨礦化有影響,影響愈合的骨的機械性能。SERMs對骨折愈合的影響仍需進一步研究以闡明其作用機制和潛在的臨床意義。

綜上,用于治療骨質(zhì)疏松的藥物對骨折愈合的影響仍然是一個復雜和多層面的問題。這些藥物對骨折愈合的影響機制也沒有得到充分證明。其作用可能與其對骨重塑、礦化和骨痂形成的影響有關(guān),也與其與參與骨折愈合的其他激素和生長因子的相互作用有關(guān)。骨質(zhì)疏松患者骨折愈合的最佳治療時機和時間也尚不清楚。臨床醫(yī)生在決定這些患者的治療方案時,必須權(quán)衡這些藥物的潛在好處和風險。

骨質(zhì)疏松藥物對骨折愈合影響的研究有助于提高對骨折愈合的潛在機制的探討,并為開發(fā)更有效的骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折的治療方法提供依據(jù)。