艾 超，冀召帥，張雅鑫，劉 岸，周學(xué)思，陳忠昊，吳 及#（.清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院/清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院藥學(xué)部，北京 08；.清華大學(xué)電子工程系，北京 00084）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是臨床常見的藥物不良反應(yīng)之一；嚴(yán)重的DILI可進(jìn)展至急性肝衰竭，甚至發(fā)生死亡[1]，是藥物研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫(yī)藥行業(yè)的高度重視[2—3]。據(jù)2019 年的一項(xiàng)國內(nèi)多中心研究顯示，我國DILI 的發(fā)生率為23.80/10 萬[4]，且近年來呈上漲趨勢，漏診、誤診對(duì)患者原疾病治療和預(yù)后均會(huì)帶來多種不良影響。早期肝損傷信號(hào)主動(dòng)預(yù)警、精準(zhǔn)診斷、及時(shí)停用懷疑藥物并采取干預(yù)措施，是DILI診治的關(guān)鍵[5]。隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，自然語言處理技術(shù)能夠模仿人類理解病歷中的語義知識(shí)從而解決病歷文本數(shù)據(jù)識(shí)別處理難題[6—7]。本研究利用自然語言處理技術(shù)結(jié)合Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)法（Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM）[8]建立藥物性肝損傷自動(dòng)監(jiān)測與評(píng)估系統(tǒng)（drug-induced liver injury surveillance and assessment system，DILI-SAS），對(duì)臨床全部住院病歷開展主動(dòng)性監(jiān)測，以期提升DILI的監(jiān)測與評(píng)價(jià)效率。

1 技術(shù)路線

DILI-SAS是利用自然語言處理技術(shù)結(jié)合DILI評(píng)價(jià)方法，實(shí)現(xiàn)對(duì)全部住院病歷數(shù)據(jù)（實(shí)驗(yàn)室檢查等數(shù)值型、病程記錄/護(hù)理記錄等文本型數(shù)據(jù)）的有效信息挖掘和利用，通過設(shè)定肝損傷信號(hào)識(shí)別條件，當(dāng)滿足判斷條件的肝損傷信號(hào)被識(shí)別時(shí)，啟動(dòng)目標(biāo)藥物判斷、肝損傷類型判斷以及關(guān)聯(lián)性評(píng)估等。圖1 為本系統(tǒng)開展DILI 信號(hào)監(jiān)測及因果關(guān)系評(píng)估技術(shù)路線圖。

圖1 DILI-SAS技術(shù)路線設(shè)計(jì)流程圖

DILI-SAS 系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)評(píng)分的技術(shù)步驟包括2 個(gè)步驟。步驟1——全部住院病歷信息挖掘和利用。主要包括3個(gè)部分內(nèi)容：（1）重要指征類，基于自然語言處理技術(shù)對(duì)全部住院病歷資料解析及判斷患者有無某體征，基于通用中文語料進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，然后在此基礎(chǔ)上，針對(duì)重要指征匹配任務(wù)構(gòu)建新的數(shù)據(jù)集，對(duì)預(yù)訓(xùn)練模型進(jìn)行微調(diào)，得到適應(yīng)該任務(wù)的相似度計(jì)算模型，尤其是實(shí)現(xiàn)對(duì)別名、簡寫、口語等情況的有效識(shí)別；（2）用藥序列，提取目標(biāo)藥囑并合并為連續(xù)用藥序列；（3）檢驗(yàn)序列插值與趨勢分析，提取檢驗(yàn)項(xiàng)并基于插值補(bǔ)全患者住院期間檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，基于循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行趨勢分析。步驟2——DILI 分析。以步驟1 結(jié)果作為自變量，采用RUCAM 量化評(píng)分表為依據(jù)，從服藥至發(fā)病時(shí)間、病程、危險(xiǎn)因素、伴隨用藥、非藥物性肝損傷因素、藥物既往肝損傷毒性、再用藥反應(yīng)7個(gè)維度點(diǎn)評(píng)用藥與肝損傷之間的關(guān)聯(lián)性，匯總各個(gè)角度分?jǐn)?shù)并按照可能性排序，判斷DILI可能性及懷疑藥物。

1.1 肝損傷信號(hào)識(shí)別條件的設(shè)定

肝損傷識(shí)別信號(hào)的設(shè)定是啟動(dòng)本系統(tǒng)初始環(huán)節(jié)，需同時(shí)兼顧結(jié)果的準(zhǔn)確率、靈敏度等方面。本研究經(jīng)過多次的測試，暫定肝損傷識(shí)別信號(hào)條件見表1。

表1 肝損傷信號(hào)識(shí)別條件

1.2 DILI分類及因果關(guān)系評(píng)價(jià)

參照《藥物性肝損傷基層診療指南（2019 年）》[9]，根據(jù)R值對(duì)DILI 的損傷類型進(jìn)行劃分，R＝[ALT/ULN]÷[ALP/ULN]。肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。根據(jù)DILI國內(nèi)外多項(xiàng)指南推薦[9—10]，本研究采用RUCAM 量化評(píng)分表對(duì)藥物與DILI 的因果關(guān)系進(jìn)行判斷。根據(jù)總分，將DILI 的可能性分為排除（＜1 分）、不太可能（1～2 分）、可能（3～5分）、很可能（6～8分）或極有可能（＞8分）。

1.3 DILI風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)目錄的建立

參照中國藥物性肝損傷專業(yè)網(wǎng)Hepatox（http：//www.hepatox.org/enTypeDrug）、美國藥物性肝損傷專業(yè)網(wǎng)Livertox（http：//livertox.nih.gov/）以及藥品說明書和文獻(xiàn)報(bào)道等建立DILI藥品目錄。根據(jù)證據(jù)來源不同，按照證據(jù)來源對(duì)藥品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，并與RUCAM量化評(píng)分表中“伴隨用藥”和“藥物既往肝損傷”2項(xiàng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比照及賦分。DILI 風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及RUCAM 評(píng)分如表2所示。

表2 DILI風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及RUCAM評(píng)分

2 系統(tǒng)驗(yàn)證與系統(tǒng)應(yīng)用

2.1 研究對(duì)象

為了驗(yàn)證和評(píng)價(jià)該系統(tǒng)在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中的應(yīng)用效果，本研究調(diào)取了清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院（以下稱為我院）2022 年8 月—2023 年1 月期間出院的19 445 份住院病歷數(shù)據(jù)。先使用DILI-SAS 對(duì)全部病歷進(jìn)行測試，篩選出全部DILI病歷再經(jīng)過臨床藥師人工復(fù)評(píng)（假設(shè)人工點(diǎn)評(píng)的結(jié)果均為100% 正確），收集RUCAM 評(píng)分≥3 分的所有病例，如同一病例被檢出僅有1 種懷疑藥物則記為1 例DILI 事件，如果同一病例存在2 種懷疑藥物（各藥物的RUCAM 評(píng)分≥3）時(shí)按照2例DILI 事件處理，以此類推。記錄每個(gè)DILI 事件的基本資料、懷疑藥物、發(fā)生時(shí)間、肝損傷類型、肝損傷評(píng)分等資料。以RUCAM評(píng)分大小來確定第一懷疑藥物，當(dāng)RUCAM 評(píng)分一致時(shí)以藥物風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別、用藥療程結(jié)合人工評(píng)價(jià)來判定第一懷疑藥物。

2.2 系統(tǒng)性能驗(yàn)證

2.2.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)定義

從準(zhǔn)確度和召回率2 個(gè)指標(biāo)對(duì)系統(tǒng)的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)；準(zhǔn)確度定義為A（系統(tǒng)正確檢出的DILI 例數(shù)）/B（系統(tǒng)檢出的DILI總例數(shù)）×100%；召回率定義為A/C（真實(shí)世界DILI總例數(shù)）×100%。其中需要特別說明：真實(shí)世界DILI的總例數(shù)確定相對(duì)比較困難，需要人工對(duì)全部病歷均開展評(píng)估后獲得，本研究在執(zhí)行時(shí)采用了一種近似評(píng)估的模式，即將系統(tǒng)正確檢出的DILI例數(shù)和系統(tǒng)未檢出的DILI例數(shù)按照10%進(jìn)行抽樣，由5名臨床藥師開展人工評(píng)估后檢出的DILI 總例數(shù)來估算全部住院病歷的漏檢例數(shù)，兩者取總數(shù)。

2.2.2 性能測試

使用DILI-SAS 對(duì)19 445 份病歷數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)測，共檢出DILI 病例75 例，發(fā)生率為385.70/10 萬人；共發(fā)現(xiàn)DILI事件149例；再經(jīng)過人工復(fù)核后正確檢出DILI事件為137 例，真實(shí)世界檢出的DILI 事件為147 例。系統(tǒng)整體準(zhǔn)確率為91.95%，召回率為93.20%；RUCAM＞8分的準(zhǔn)確率和召回率均為100%，具體見表3。

表3 系統(tǒng)性能驗(yàn)證分析結(jié)果

2.2.3 時(shí)效性分析

采用人機(jī)耦合的方式對(duì)19 445 份病歷進(jìn)行篩選和評(píng)估，即先使用本系統(tǒng)進(jìn)行全部住院病歷篩選和評(píng)估，篩選149 例DILI 事件再由5 名臨床藥師復(fù)核，耗時(shí)4.91 h，平均每份病歷耗時(shí)0.075 min；而同期5名臨床藥師對(duì)100 份隨機(jī)抽取的病歷開展純?nèi)斯ぴu(píng)分時(shí)，共耗時(shí)1.55 h，測算開展全部住院病歷（19 445 例）數(shù)據(jù)需耗用301.40 h?；诒鞠到y(tǒng)采用人機(jī)耦合的方式開展DILI監(jiān)測的效率比人工監(jiān)測提升約60倍。

2.3 DILI分析

75 例發(fā)生DILI 患者中男性46 人（61.33%）；60 歲以上年齡患者42 人（56.00%）；肝細(xì)胞損傷型52 例，占比69.33%，詳見表4。按照《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》對(duì)第一懷疑藥物進(jìn)行藥理分類，其中發(fā)生頻次大于2例的藥理分類有14 種，主要為二氫吡啶類7 例、羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG CoA）還原酶抑制劑6例、質(zhì)子泵抑制劑6 例；從具體藥物來看，主要為阿托伐他汀6 例、奧美拉唑6例、頭孢曲松5例、甲硝唑5例，具體見表5。

表4 75例DILI患者基本資料

表5 75例DILI第一懷疑藥物藥理分布

3 討論

無特異性生物標(biāo)志物和低發(fā)病率是導(dǎo)致DILI 診斷困難的主要原因，臨床診斷DILI 時(shí)通常需要根據(jù)既往史、病程、功能化驗(yàn)、肝臟相關(guān)檢查排除其他可能的肝損傷原因以及結(jié)合用藥史等因素綜合評(píng)判。目前可用于DILI的診斷方法主要有《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[11]推薦的整合證據(jù)鏈（integrated evidence chain，IEC）、RUCAM和美國胃腸病學(xué)會(huì)指南推薦的結(jié)構(gòu)化專家 觀 點(diǎn) 程 序（structured expert opinion procedure，SEOP）[12]。其中RUCAM 因其客觀性、診斷準(zhǔn)確性以及易操作性[13—14]，被國內(nèi)外指南和研究推薦使用。RUCAM量表分為服藥至發(fā)病時(shí)間、病程、危險(xiǎn)因素、伴隨用藥、非藥物性肝損傷因素、藥物既往肝損傷毒性、再用藥反應(yīng)7項(xiàng)，其中服藥至發(fā)病時(shí)間、伴隨用藥2項(xiàng)評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)來源相對(duì)簡單、客觀，但其他5項(xiàng)評(píng)分的開展均需要對(duì)全部住院病歷數(shù)據(jù)資料進(jìn)行檢索，且存在遺漏和主觀判斷差異，最終影響RUCAM 的客觀性和準(zhǔn)確率。此外，人工利用RUCAM 開展DILI 的監(jiān)測工作，也面臨著時(shí)效性差和人力成本高的問題，這也制約著臨床DILI的早期診斷和治療。

本研究利用自然語言處理技術(shù)及醫(yī)學(xué)/藥學(xué)知識(shí)庫技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)全部住院病歷數(shù)據(jù)挖掘和利用，基于RUCAM 開發(fā)首套DILI-SAS。本研究采用人機(jī)耦合的方式對(duì)19 445例住院病歷進(jìn)行監(jiān)測和系統(tǒng)性能驗(yàn)證，準(zhǔn)確率為91.95%，召回率為93.20%。按照RUCAM 評(píng)分進(jìn)行分層后，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)共監(jiān)測出4 例RUCAM＞8 分的DILI事件，準(zhǔn)確率和召回率均為100%，表明系統(tǒng)對(duì)于臨床證據(jù)確切、干擾因素較少的DILI事件的監(jiān)測和評(píng)估能力與人工一致，但目前只有4例，數(shù)據(jù)量較少，有待后續(xù)驗(yàn)證及完善。此外，采用人機(jī)耦合的方式開展全部住院病歷監(jiān)測的效率僅為0.075 min/（份·人），較人工獨(dú)立評(píng)審的效率提升約60倍。這是因?yàn)樽≡翰v內(nèi)容復(fù)雜，人工獨(dú)立評(píng)審需要查閱所有病歷資料再進(jìn)行逐項(xiàng)評(píng)判，其工作量巨大；而相反，如果先通過系統(tǒng)預(yù)先評(píng)審，再由藥師有目的地進(jìn)行問題確認(rèn)，其工作相對(duì)而言會(huì)簡化很多，可以極大提高審核效率。采用人機(jī)耦合的方式開展全部住院病歷DILI 的監(jiān)測工作，在保證準(zhǔn)確率、召回率的基礎(chǔ)上，同時(shí)也提升了時(shí)效性，有助于DILI 的早期確診和干預(yù)。

19 445 例住院病歷共檢出DILI 病例75 例，DILI 的發(fā)生率為385.70/10 萬人，而據(jù)2019 年的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，我國DILI 的發(fā)生率為23.80/10 萬人[4]。兩者差異較大，分析原因可能為：（1）人工監(jiān)測通常是在肝損傷中后期才會(huì)發(fā)現(xiàn)，而本系統(tǒng)可以對(duì)全部住院病歷數(shù)據(jù)進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測，尤其是對(duì)肝損傷早期的信號(hào)識(shí)別更及時(shí)，提升了DILI早期診斷率；（2）通過制定高風(fēng)險(xiǎn)藥品目錄，系統(tǒng)可以同時(shí)對(duì)目錄內(nèi)全部藥物開展DILI的評(píng)價(jià)并進(jìn)行對(duì)比；（3）目前藥物不良反應(yīng)包括DILI 的上報(bào)主要以醫(yī)師/護(hù)士主動(dòng)上報(bào)為主，存在人為漏報(bào)的可能性。

75例DILI患者中，以男性為主（61.33%）；60歲以上年齡患者多見（56.00%）；臨床分型以肝細(xì)胞損傷型為主（69.33%），其次為膽汁淤積型（28.00%），混合型相對(duì)少見（2.67%）；潛伏期主要集中在5～90 d（62.67%），＜5 d次之（36.00%），＞90 d 僅有1 例。RUCAM 評(píng)分在3～5分 之 間 的 最 多（66.67%），6～8 分 之 間 的 次 之（28.00%），＞8 分僅有4 例（5.33%）。75 例DILI 中第一懷疑藥物的藥理分類主要為二氫吡啶類、HMG CoA 還原酶抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑等，主要藥物有阿托伐他汀、奧美拉唑、頭孢曲松、甲硝唑等，這提醒醫(yī)師/臨床藥師使用此類藥物時(shí)應(yīng)關(guān)注DILI的發(fā)生，及早發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù)。

本研究也有一定的局限性，比如系統(tǒng)早期的肝損傷信號(hào)識(shí)別主要靠轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)異常提升來響應(yīng)，而對(duì)于肝功能檢查、臨床癥狀表現(xiàn)上已存在肝損傷表現(xiàn)的病例的識(shí)別存在一定的延遲；此外本系統(tǒng)目前的數(shù)據(jù)主要來源于同一家醫(yī)院6個(gè)月的住院病歷，尚未開展多中心數(shù)據(jù)的測試。以上問題，本研究團(tuán)隊(duì)會(huì)繼續(xù)完善并積極開展多中心測試，期望協(xié)助臨床進(jìn)行DILI 的早監(jiān)測、早診斷、早干預(yù)。

4 結(jié)語

DILI是臨床常見的藥物不良反應(yīng)之一，但缺乏特異性標(biāo)志物以及開展人工獨(dú)立監(jiān)測效率低等因素是導(dǎo)致臨床DILI 診斷困難的主要原因。通過醫(yī)學(xué)自然語言技術(shù)開發(fā)DILI 監(jiān)測與評(píng)價(jià)系統(tǒng)，以人機(jī)耦合的方式開展DILI的監(jiān)測和藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，有助于發(fā)掘真實(shí)世界下的DILI 事件，在保障準(zhǔn)確率和召回率的基礎(chǔ)上，同時(shí)提升了工作效率。DILI-SAS的研發(fā)為臨床DILI的早期識(shí)別、診斷、評(píng)價(jià)提供了解決方案。