陶永彪 ，汪龍德 ，李正菊 ，靳三省

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730020； 2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）被定義為排除器質性、代謝性或系統(tǒng)性疾病后的一類典型心身疾病，F(xiàn)D的全球發(fā)病率為7%～45%，目前其病理生理機制尚未完全闡明，腦腸互動紊亂、內臟過敏變化、黏膜免疫功能紊亂、胃腸動力異常、幽門螺桿菌感染、十二指腸屏障受損等[1-2]是其主要發(fā)病機制，但上述因素并非獨立，而是相互作用導致胃腸動力障礙。目前FD治療以促胃腸動力制劑為主，但患者的胃痛、反酸燒心及精神癥狀并未得到明顯改善。中醫(yī)學治療FD療效顯著，認為本病病機為本虛標實，脾土虛損、胃腸失榮為本，肝木壅塞、氣滯不通為標，標本合病皆責之于氣的滋養(yǎng)、推動功能失職?，F(xiàn)代醫(yī)學將氣機運動的本質解釋為線粒體生物活動[3]，脾氣虛損，線粒體自噬穩(wěn)態(tài)失衡，致胃腸動力不足，肝郁氣滯，受損線粒體堆積，阻礙胃腸運動。調控線粒體自噬水平有益于緩解FD胃腸動力障礙，故本文基于“木郁土虛”病機探討中醫(yī)學對FD的認識，并將其與線粒體自噬理論相結合，初步闡釋“木郁土虛”的生物學內涵。

1 線粒體自噬在功能性消化不良中的作用

線粒體通常被稱為細胞的“能量室”[4]。然而，為維持細胞內穩(wěn)態(tài)，線粒體除產生能量外，還參與鈣儲存、活性氧（ROS）代謝、細胞凋亡等生物過程[5]。線粒體自噬是重要的穩(wěn)態(tài)機制，是通過保守的細胞內分解代謝，將功能失調或冗余的線粒體經特殊形式的巨噬細胞選擇性降解以維持細胞內線粒體質量和需求的生物過程[6]，線粒體自噬可防止受損或老化的線粒體釋放促凋亡蛋白、產生ROS和無效生成三磷酸腺苷（ATP）[7]。目前已知的誘導線粒體自噬的途徑為泛素化調節(jié)線粒體自噬通路PINK1/Parkin，另一種被稱為受體介導的非泛素化依賴線粒體自噬機制是由某些線粒體蛋白介導的，如FK506結合蛋白8、FUN14域蛋白1、Bcl-2-腺病毒E1B相互作用蛋白3和NIX蛋白[8]。線粒體自噬在FD中的研究已逐漸被重視，線粒體自噬穩(wěn)態(tài)失衡引起的能量代謝異常、胃腸Cajal間質細胞（ICC）凋亡及鈣離子調節(jié)紊亂是引起胃腸動力障礙的核心機制。

線粒體結構和功能異常是引發(fā)胃腸動力不足的潛在因素[9-10]，線粒體自噬可有效清除結構和功能異常線粒體，為胃腸運動提供穩(wěn)態(tài)環(huán)境[11]。線粒體自噬和線粒體能量代謝間存在直接和相互關系[12]，線粒體自噬缺陷或過度均可造成線粒體能量代謝紊亂，導致三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化產生ATP過程受損，誘發(fā)胃腸動力障礙。

線粒體是細胞死亡的信號中樞[13]，線粒體自噬去除受損或多余線粒體可能引起線粒體功能障礙，從而導致細胞凋亡或死亡[14]。ICC凋亡異常是FD胃腸動力障礙最基本的分子機制，內源性凋亡最常見的現(xiàn)象是線粒體中鈣積累[15]，胃腸平滑肌長時間處于松弛狀態(tài)時大量鈣涌入ICC內以促進平滑肌收縮，引起線粒體鈣攝取失調，當胞質鈣水平超過ICC的耐受閾值時，線粒體膜通透性轉換孔破壞，導致線粒體通透性改變，釋放凋亡誘導因子，啟動程序性細胞死亡[16]。此外，線粒體電子傳遞鏈過程紊亂，誘發(fā)部分電子錯位，產生過量ROS，ROS堆積引起的氧化應激同樣介導ICC凋亡過程[17]。

此外，ICC內豐富的線粒體還參與鈣離子儲存和攝取，以維持起搏器細胞嚴格的電行為[18]。線粒體吸收鈣是起搏器電慢波啟動的重要環(huán)節(jié)，線粒體自噬穩(wěn)態(tài)失衡使線粒體功能受損，引起Ca2+攝取障礙，導致胞漿Ca2+濃度升高，從而在胞質內部產生持續(xù)的高毒性[19]，破壞ICC內部結構，啟動凋亡程序，使ICC網絡中慢波的啟動和傳遞異常[20]，引起胃腸平滑肌收縮障礙。

2 “木郁土虛”是功能性消化不良遷延難愈的病機

依據FD癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學“胃痞”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇，病位涉及胃、肝和脾?！毒霸廊珪てM》云：“脾虛不運而痞塞不開。”《臨證指南醫(yī)案》認為“肝為起病之源，胃為受病之所”，木郁土虛，肝不通，脾不榮，發(fā)于中焦則運化不能，痞滿之疾由此而生。

2.1 木郁不通則不運，疾病之標

木性條達，通調氣機，木郁不通致臟腑疏泄無度，則易害生百病，《四圣心源·六氣解》言“風木者，五藏之賊，百病之長，凡病之起，無不因于木氣之郁”。氣至五藏以榮養(yǎng)臟腑，氣行五藏以維持臟腑機能，肝木通達，五藏之氣行而有度，至而不郁，又如《讀醫(yī)隨筆·卷二·厥陰風木》曰：“故凡臟腑十二經之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能通暢而不病?！备文憵饣桥K腑十二經之氣運行的總動力，《素問·五常政大論篇》有“發(fā)生之紀，是謂啟陳，土疏泄，蒼氣達，陽和布化，陰氣乃隨，生氣淳化，萬物以榮”，“蒼氣達”，脾土方能疏泄有度，肝氣暢達，土性平和，才能滋生萬物。

肝木不達，郁久橫逆克犯脾土，正所謂“木氣郁陷而賊脾土”?！堆C論·臟腑病機》有“蓋肝木之氣，主于疏泄脾土，而少陽春生之氣，又寄在胃中，以升清降濁，為榮衛(wèi)之轉樞”，木氣遏郁，斡旋之樞升降失權，無力鼓動脾土運化，清濁不分，氣囿于內，可見腹脹、呃逆、噯氣；又曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴于肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化”，木之氣本于肝，入于中土以振奮中焦，運氣化物，太過不及均會影響脾胃運化，如《素問·寶命全形論篇》“土需木疏，土得木而達”。若木氣疏泄太過，則木旺凌土；若疏泄不及，木不疏土，則脾失健運，即“木郁之發(fā)，民病胃脘當心而痛”。

2.2 土虛不榮則不化，疾病之本

《傷寒論》云：“四季脾旺不受邪?！逼⑼翀詫嵅惶?，虛邪賊風無所附受，方能生長萬物?！毒霸廊珪て⑽浮酚小拔杆臼芗{，脾主運化，一運一納，化生精氣”，水谷入胃，賴脾土運化以化氣生血，布散精微，以充養(yǎng)五臟六腑。病理狀態(tài)下，土虛不能秉受水谷精微，濡養(yǎng)本臟本腑，致胃腸運動源動力匱乏，是導致本病發(fā)生的實質。胃虛水谷不化，停于胃脘，食糜久羈，滿而不納，胃失通降，常見胃脘脹滿、食欲不振；脾虛不能輸布水谷之氣，精微留滯不化，聚久生濕，可見渴不欲飲、舌淡苔白；痰濕停聚致氣滯、濕熱、瘀血等病理因素產生，出現(xiàn)胸膈燒灼不適、胃脘疼痛癥狀。水濕之地抑遏肝木生發(fā)之性，郁怒乘脾，可見胸脅脹滿、焦慮急躁，其本在土虛，“木生于水而長于土，土氣沖和，則肝隨脾升……土榮而不郁，土弱不能達木，則木氣郁塞”。水土溫和，縱木郁風生，亦不能傷其根本。正如《景岳全書》所言：“肝邪之見，本由脾胃之虛，使脾胃不虛，則肝木雖強，必無乘脾之患?！敝型猎餄裣酀?，無停水聚濕之弊，健運不息，肝木雖強亦無機可乘。氣滯、血瘀、痰濕、濕熱等病理變化皆因脾土虛損而生，致胃痞病顯現(xiàn)，本虛之征盡顯。

3 “木郁土虛”與線粒體自噬紊亂的關系

3.1 線粒體自噬紊亂是土虛的生物學基礎

FD的基本病理機制為胃腸動力障礙。中醫(yī)學認為，脾胃中土為后天之本，位居中央，以灌四旁，為五臟六腑基礎能量代謝提供源動力。胃腸道平滑肌正常運動亦有賴于脾精滋養(yǎng)[21]，即“脾主運化水谷之精，以養(yǎng)肌肉”。脾胃虛弱不能運化輸布水谷之精以榮養(yǎng)胃腸，則平滑肌痿廢不用，導致胃腸動力障礙。線粒體是機體“能量代謝工廠”，參與物質轉運及能量轉換，促進臟腑生理功能活動[22]，與中醫(yī)學“脾胃主運化”理論及“氣血”推動濡養(yǎng)臟腑作用一致。

有研究通過構建脾虛濕阻證大鼠模型并結合“脾主化”理論，發(fā)現(xiàn)脾虛濕阻模型線粒體存在能量代謝降低現(xiàn)象，并認為調控線粒體是干預“脾散精”的靶點之一[23]；另有研究表明，脾氣虛可致線粒體DNA突變，復制數(shù)減少[24]，線粒體呼吸鏈蛋白結構變性、活性降低。線粒體呼吸鏈由嵌在線粒體內膜中的復合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ組成[25]，線粒體內膜的完整性，特別是線粒體呼吸鏈的活性，是決定自噬活性的重要因素，線粒體活性降低不能及時修復相關異常蛋白[26]，引起胃竇平滑肌部分線粒體出現(xiàn)空泡化[27]。基于2種脾虛證（脾氣虛證和脾不統(tǒng)血證）模型的對比研究發(fā)現(xiàn)，脾虛證大鼠線粒體數(shù)目大量減少，自噬相關蛋白PINK1、Parkin、微管相關蛋白1輕鏈3（LC3）及細胞凋亡相關蛋白B淋巴細胞瘤-2（BCL2）基因、BCL2-Associated X的蛋白質、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）蛋白逆表達[28]，表明脾虛證存在線粒體過度損傷和凋亡，且與脾虛程度呈正相關，脾虛甚者線粒體損傷程度較高，2種證型均存在線粒體過度自噬現(xiàn)象。ICC被認為是胃腸道運動和慢波電位的起搏細胞，決定胃腸道平滑肌的舒縮運動節(jié)律，同時又參與胃腸激素和神經遞質的傳遞，維持神經-ICC-平滑肌細胞網絡的完整性。多項研究顯示，F(xiàn)D常涉及ICC體積增大和數(shù)目減少等超微結構改變[29-31]，細胞器是細胞生存的重要物質，透射電鏡超微視角下，受損的ICC內可見大量線粒體腫脹、嵴減少，溶酶體數(shù)量增多[32]，表明線粒體自噬穩(wěn)態(tài)失衡是ICC凋亡的核心損傷機制[33]。ICC的異常狀態(tài)與其自噬的“太過”“不及”雙重性密切相關[34]，脾虛不及常見線粒體數(shù)目減少，蘊含過度自噬之意，結合中醫(yī)學“陰陽平衡”理論，提示線粒體自噬紊亂是“脾土虛損”的生物學基礎。

目前，基于脾虛證的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體結構損傷、數(shù)目減少，但通過檢測自噬相關因子卻表明線粒體自噬不足。劉璐菘等[35]研究發(fā)現(xiàn)，脾氣虛大鼠線粒體膜電位下降，PINK1表達理應升高，卻出現(xiàn)PINK1-Parkin通路抑制現(xiàn)象，似有矛盾之處，實則表明脾虛為“疾病之本”，脾虛模型同時存在受損線粒體清除障礙和正常線粒體過度自噬狀態(tài)，自噬失衡是脾虛證的生物學實質。

3.2 線粒體自噬受損是木郁的微觀體現(xiàn)

氣是構成和維持生命活動的基本物質[36]，氣的調節(jié)功能體現(xiàn)為氣的運動和升清降濁，氣的運動是臟腑發(fā)揮功能的動力[37]，肝木為氣化之發(fā)始，《雜病源淵犀燭》曰：“肝和則生氣，發(fā)育萬物，為諸臟之生化?！蹦練鉀_和條達，陰陽體用相濟，諸臟方可氣血生化和暢，功用司職。肝為氣機升降之根本，“肝者，貫陰陽，統(tǒng)血氣，居貞元之間，握升降之樞者也”。肝氣暢達以理脾升清，胃降濁，一升一降似為胃腸平滑肌舒縮開闔運動。若木郁氣滯，氣機壅塞，胃腸運動滯而不行，發(fā)為胃腸動力障礙。線粒體自噬缺陷的細胞中，過量的線粒體不會降解，而是自發(fā)老化，且ROS過量蓄積，干擾蛋白質折疊和結構，導致mtDNA突變[38]，氧化應激水平升高，促使線粒體膜間隙釋放細胞色素C等過氧化物，發(fā)生亞硝基化或不發(fā)生亞硝基化，聚合成為凋亡體[39]，激活下游Caspase信號，導致細胞凋亡，進一步損傷線粒體，形成惡性循環(huán)。肝郁證模型存在線粒體自噬缺陷，疏肝理氣法可有效調節(jié)線粒體自噬，清除受損線粒體。王香香等[40]采用不間斷夾尾法建立FD模型，以疏肝理氣經典名方柴胡疏肝散為研究對象，發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可降低LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值和抗增殖蛋白2蛋白表達，調控PINK1/Parkin信號通路，改善線粒體自噬受損情況。李莉等[41]研究也發(fā)現(xiàn)，該方能顯著降低線粒體釋放ROS含量以減輕胃內線粒體氧化應激水平，維持線粒體功能穩(wěn)態(tài)。趙安然等[42]通過建立肝郁焦慮模型，發(fā)現(xiàn)肝郁證型大鼠呼吸鏈復合物酶活性和ATP水平均降低，線粒體嵴輕微破壞，線粒體形態(tài)略有腫脹。

因此，線粒體自噬受損引起的線粒體堆積可反映中醫(yī)“木郁氣滯”理論，線粒體是氣的物質屬性，氣機運行的科學內涵表現(xiàn)為線粒體生物活動[43]，線粒體自噬不足亦猶肝木之疏泄不及，自噬不足表現(xiàn)為線粒體堆積，導致線粒體結構和功能失常，發(fā)于胃腸則表現(xiàn)為胃腸平滑肌運動障礙，肝氣疏泄不及，邪氣伏滯胃脘，胃腸平滑肌滯而不動，導致FD發(fā)生發(fā)展。

4 結語

本文基于“肝脾相關”理論，以FD“木郁土虛”病機為切入點，知中土虛損之病，必有肝木橫逆之勢，示意圖見圖1。以此確立FD“扶土固本，抑木除標”的標本兼治基本法則，將木郁土虛病機與線粒體自噬穩(wěn)態(tài)失衡相結合，以線粒體為靶點，通過宏觀調控平滑肌運動及微觀調節(jié)ICC自噬、線粒體氧化應激等途徑論述線粒體自噬在FD中的應用，為中醫(yī)藥維持線粒體自噬穩(wěn)態(tài)，恢復線粒體功能以促進胃腸動力，改善FD提供新思路。目前“木郁土虛”病機與線粒體自噬穩(wěn)態(tài)失衡及抑木扶土法調控線粒體自噬的機制尚未闡明，仍有諸多問題亟待解決：①基于脾虛證模型的線粒體自噬穩(wěn)態(tài)失衡研究中涉及的自噬蛋白及通路因子表達水平尚有爭議；②目前關于肝郁氣滯模型與線粒體自噬的研究較少；③線粒體自噬穩(wěn)態(tài)失衡在FD胃腸動力障礙中的研究集中于動物實驗，缺乏大樣本臨床研究。

圖1 FD線粒體自噬與“木郁土虛”關系示意圖