欒奕博，張依，郭圣璇，李璇，胡思源

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

目前，我國(guó)兒童用藥存在品種少、劑型少、規(guī)格少和標(biāo)識(shí)少的問(wèn)題，中成藥作為兒童用藥的重要組成部分，在緩解兒童用藥需求、保障兒童生命健康方面有重要價(jià)值和良好前景。然而中成藥在兒童人群的合理應(yīng)用面臨問(wèn)題和挑戰(zhàn)，主要為用法用量信息不完善，難以規(guī)范地指導(dǎo)臨床應(yīng)用，超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象普遍存在，如兒童專用中成藥的低年齡段用法用量缺失、成人兒童共用中成藥大多僅標(biāo)注“兒童酌減”或“兒童在醫(yī)師指導(dǎo)下服用”、成人中成藥應(yīng)用于兒童等。因此，完善用于兒童的中成藥用法用量信息十分必要。

隨著中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系的構(gòu)建與優(yōu)化，以及《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》[1]、《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》[2]、《中藥注冊(cè)管理專門(mén)規(guī)定》[3]等的發(fā)布，人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)在中藥注冊(cè)審評(píng)中的應(yīng)用日益受到高度重視。真實(shí)世界研究（RWS）是形成人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的重要方法，利用RWS整理和分析基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可總結(jié)中成藥的適應(yīng)證、適用人群、療程、用藥劑量等基本要素，以提供人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，支持兒童中藥新藥注冊(cè)和說(shuō)明書(shū)變更等情形的探索性臨床研究[4]。

雙清合劑是治療風(fēng)溫肺熱、衛(wèi)氣同病型急性支氣管炎的中成藥，屬成人用藥品種，缺乏兒童用法用量信息，但在兒科臨床應(yīng)用多年，人用經(jīng)驗(yàn)豐富，具有大樣本量、可靠真實(shí)和結(jié)構(gòu)完整的來(lái)源于HIS的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)[5]。本研究以雙清合劑的HIS數(shù)據(jù)為切入點(diǎn)，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，整理和分析其人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，構(gòu)建探索年齡段成人-兒童用藥劑量折算模型和兒童中成藥用藥劑量多分類預(yù)測(cè)模型，獲得符合臨床實(shí)踐的兒童人群用法用量，以期優(yōu)化雙清合劑的臨床用藥方案，為變更兒童人群的注冊(cè)申請(qǐng)或說(shuō)明書(shū)的完善提供人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本研究為回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)研究，數(shù)據(jù)來(lái)源于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫(kù)，提取2012年9月—2021年10月至少使用過(guò)1次雙清合劑的患兒的診療信息。

1.2 研究對(duì)象

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡1～14歲；②就診方式為兒科門(mén)診/急診。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①處方存在明顯邏輯錯(cuò)誤；②合并使用中藥湯劑；③無(wú)法對(duì)疾病診斷進(jìn)行規(guī)范化的患兒。

1.3 觀察指標(biāo)

①基本信息：年齡、性別、就診方式；②診斷信息：西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷；③用藥信息：研究用藥（包括療程、劑量）、合并用藥（包括名稱、類別）。

1.4 數(shù)據(jù)處理

1.4.1 數(shù)據(jù)提取與清洗

以Excel2021建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用Python3.8.12軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

數(shù)據(jù)提?。焊鶕?jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的患兒數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)清洗：包括重復(fù)數(shù)據(jù)、邏輯錯(cuò)誤和缺失數(shù)據(jù)的清洗等。在保證數(shù)據(jù)完整的前提下，去除重復(fù)數(shù)據(jù)及不相關(guān)數(shù)據(jù)；進(jìn)行邏輯檢查，去除邏輯錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)，包括出生年月與按年齡推算不符、單日用藥劑量為100 mL、給藥途徑為皮試等；對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，根據(jù)完整的數(shù)據(jù)分析進(jìn)行必要填補(bǔ)。

1.4.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

規(guī)范診斷信息和處方信息。西醫(yī)診斷信息參照《國(guó)際疾病分類（第11次修訂本）》[6]和《兒科學(xué)（第8版）》[7]進(jìn)行規(guī)范化，中醫(yī)診斷信息參照《中醫(yī)病證分類與代碼（修訂版）》[8]進(jìn)行規(guī)范；西藥采用《藥物的解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)》[9]分類合并；中成藥以藥物成分為準(zhǔn)，將成分相同、劑型不同者合并，參照藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)其名稱進(jìn)行規(guī)范。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R語(yǔ)言4.2.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，主要采用描述性統(tǒng)計(jì)和建模分析的方法。

用藥特征的描述性統(tǒng)計(jì)：組合運(yùn)用dplyr及ggplot2函數(shù)庫(kù)，分別對(duì)年齡、性別、就診方式、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、研究用藥療程和劑量、合并用藥名稱和類別進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。定量數(shù)據(jù)描述例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差；定性數(shù)據(jù)描述頻數(shù)、百分率或構(gòu)成比。

用藥劑量建模分析：①采用一維優(yōu)化K-means算法[10]構(gòu)建探索年齡段成人-兒童用藥劑量折算模型。設(shè)置排名前5位西醫(yī)診斷為篩選條件，各診斷對(duì)應(yīng)的診療數(shù)據(jù)為數(shù)據(jù)子集，患兒年齡為特征變量（自變量），雙清合劑兒童用藥劑量較成人用藥劑量的折算百分比為目標(biāo)變量（因變量）。將K-means模型的聚類數(shù)量的初始范圍設(shè)定為3～5，以Calinski-Harabaz指數(shù)[11]為評(píng)估指標(biāo)，針對(duì)不同診斷的數(shù)據(jù)子集，采用迭代檢驗(yàn)的優(yōu)化策略。②基于患兒用藥特征的描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果，采用XGBoost算法[12]構(gòu)建兒童中成藥用藥劑量多分類預(yù)測(cè)模型。設(shè)置年齡、性別、就診方式、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、研究用藥療程、合并用藥數(shù)量、合并用藥名稱等為特征變量（自變量），目標(biāo)變量被整合為[0，10）、[10，20）、[20，30）、[30，40）、[40，50）、[50，60）、[60，70）、[70，80）和[80，90]的區(qū)間進(jìn)行多極分類預(yù)測(cè)。隨機(jī)抽取樣本中80%數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，20%數(shù)據(jù)驗(yàn)證模型，經(jīng)過(guò)多次隨機(jī)交叉檢驗(yàn)，根據(jù)計(jì)算預(yù)測(cè)結(jié)果的混淆矩陣檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蜏?zhǔn)確度，對(duì)各年齡段患兒最佳用藥劑量區(qū)間進(jìn)行預(yù)測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 基本信息

本研究共收集用藥記錄51 958條，按納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選和處理數(shù)據(jù)后，納入用藥記錄31 303條。男性16 861例（53.86%），女性14 442例（46.14%）。急診17 882例（57.13%），門(mén)診13 421例（42.87%）。年齡1～14歲，平均（5.44±3.14）歲，各年齡段均有分布，以學(xué)齡前期患兒最多，共11 181例（35.72%）。

2.2 診斷信息

31 303例患兒信息中包含診斷信息44 146條。西醫(yī)診斷主要涉及呼吸系統(tǒng)，除說(shuō)明書(shū)中明確的急性支氣管炎外，還涉及急性上呼吸道感染、急性扁桃體炎、急性喉炎、肺炎等上呼吸道感染和下呼吸道感染。急性上呼吸道感染有廣義和狹義之分，廣義指外鼻孔至環(huán)狀軟骨下緣包括鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱，臨床表現(xiàn)主要類型為普通感冒、急性病毒性咽-扁桃體炎，還可包括皰疹性咽峽炎、咽結(jié)合膜熱、急性細(xì)菌性咽扁桃體炎、急性喉炎等；狹義指普通感冒這一臨床表現(xiàn)。通過(guò)分析原始數(shù)據(jù)特點(diǎn)，本研究所指急性上呼吸道感染屬狹義范疇。結(jié)果顯示，患兒以急性上呼吸道感染最多見(jiàn)，共17 733例（40.17%），其次為急性支氣管炎（8 330例，18.87%）和急性扁桃體炎（2 044例，4.63%）。中醫(yī)診斷主要涉及肺系和脾胃系疾病，集中在感冒（6 275例，14.21%）和咳嗽（5 188例，11.75%），也可見(jiàn)于肺炎喘嗽、乳蛾和積滯等。見(jiàn)表1。

表1 使用雙清合劑患兒主要中西醫(yī)診斷（前5位）

2.3 用法用量

2.3.1 用藥療程

用藥療程平均為（3.06±1.16）d，排名前5位西醫(yī)診斷的療程分別為急性上呼吸道感染（3.01±1.17）d、急性支氣管炎（3.09±1.01）d、急性扁桃體炎（3.04±0.95）d、肺炎（3.0±1.11）d和急性喉炎（3.38±0.96）d。

2.3.2 用藥劑量

單日用藥平均劑量為（40.61±12.15）mL，急性扁桃體炎的用藥劑量最多，為（45.56±12.9）mL，急性喉炎的用藥劑量最少，為（39.67±10.77）mL。

無(wú)兒童用量的兒童中成藥用藥劑量，一般采用基于國(guó)內(nèi)通用年齡分期、分年齡段、按成人用藥劑量的折算方法，固定年齡段折算比例為幼兒期用1/2成人量、學(xué)齡前期用2/3成人量和學(xué)齡期用成人量[13]。本研究中，排名前5位西醫(yī)診斷的固定年齡段成人-兒童用藥劑量折算比例的趨勢(shì)一致，均在幼兒期用1/2～3/5成人量、學(xué)齡前期用2/3～3/4成人量和學(xué)齡期用4/5～1成人量，幼兒期高于用1/2成人量、學(xué)齡前期用2/3成人量、學(xué)齡期用成人量的范圍內(nèi)。不同診斷的各年齡段內(nèi)折算比例存在差異，考慮與適應(yīng)證的病情嚴(yán)重程度有關(guān)。相同診斷的單獨(dú)用藥和合并用藥的各年齡段內(nèi)折算比例差異較小。見(jiàn)表2。

表2 西醫(yī)診斷排名前5位的固定年齡段成人-兒童用藥折算比例（%）

2.4 合并用藥

22 272例患兒采用合并用藥，包含合并用藥信息36 031條。共使用60種西藥和43種中成藥。合并用藥使用頻率前10位的藥物和藥物作用類型見(jiàn)表3、表4。可見(jiàn)，西藥最常與抗生素類藥物合用，使用頻率最高為阿奇霉素（8.05%）；中成藥最常與解表清熱劑合用，使用頻率最高為小兒豉翹清熱顆粒（12.10%）。

表3 使用雙清合劑患兒合并用藥情況（前10位）

表4 使用雙清合劑患兒合并用藥藥物類型（前10位）

2.5 用藥劑量模型

2.5.1 探索年齡段成人-兒童用藥劑量折算模型

固定年齡段成人-兒童用藥劑量折算比例大多為相對(duì)較大的區(qū)間。本研究在雙清合劑的兒童用藥劑量中尋找規(guī)律，結(jié)合不同適應(yīng)證特點(diǎn)，采用一維優(yōu)化K-means算法構(gòu)建探索年齡段兒成人-兒童用藥劑量折算模型，以Calinski-Harabaz指數(shù)為評(píng)估指標(biāo)，針對(duì)不同診斷的數(shù)據(jù)子集，分別通過(guò)20次迭代檢驗(yàn)確定模型的最優(yōu)聚類數(shù)量與對(duì)應(yīng)結(jié)果，合理劃分為3個(gè)或4個(gè)年齡段，并分別計(jì)算出用藥劑量折算比例。見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 不區(qū)分用藥的探索年齡段成人-兒童用藥劑量折算比例

圖2 單獨(dú)使用雙清合劑的探索年齡段成人-兒童用藥劑量折算比例

2.5.2 兒童中成藥用藥劑量多分類預(yù)測(cè)模型

為探索不同年齡段劃分規(guī)則下的各年齡段最佳用藥劑量閾值，基于雙清合劑在兒童臨床應(yīng)用的基本信息、診斷信息和用藥信息，采用XGBoost算法構(gòu)建用于預(yù)測(cè)兒童用藥最佳劑量區(qū)間的多分類模型，經(jīng)過(guò)10次隨機(jī)交叉檢驗(yàn)，完成對(duì)模型準(zhǔn)確度的驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)n_estimators=100，max depth=10，gamma=0，colsample_bytree=1，min_child_weight=1，subsample=1時(shí)模型表現(xiàn)最佳，準(zhǔn)確度為84.1%，見(jiàn)圖3。通過(guò)特征變量在模型中的重要性得分，發(fā)現(xiàn)對(duì)模型準(zhǔn)確度影響最大的是患兒年齡，對(duì)模型準(zhǔn)確度影響最小的為是否合并中成藥。各特征變量對(duì)模型影響程度的評(píng)分和排序見(jiàn)圖4。

圖3 模型準(zhǔn)確度評(píng)估

圖4 特征變量對(duì)模型準(zhǔn)確度的重要性評(píng)分

本研究建立黑箱式應(yīng)用系統(tǒng)，系統(tǒng)后端為建模結(jié)果，前端為用戶界面，臨床醫(yī)生或研究者可在用戶界面輸入數(shù)據(jù)，并得到預(yù)測(cè)用量區(qū)間。同時(shí)，所得的預(yù)測(cè)用量區(qū)間與臨床醫(yī)生或研究者輸入的數(shù)據(jù)綁定，傳遞給兒童中成藥用藥劑量多分類預(yù)測(cè)模型，擴(kuò)展模型的訓(xùn)練數(shù)據(jù)。系統(tǒng)界面示意圖見(jiàn)本文OSID碼。

3 討論

本文采用回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)研究方法，整理并分析雙清合劑在兒童人群的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，構(gòu)建探索年齡段成人-兒童用藥劑量折算模型和兒童中成藥用藥劑量多分類預(yù)測(cè)模型，探索本品種適應(yīng)證、適用人群范圍和兒童用藥劑量，以優(yōu)化臨床用藥方案并支持后續(xù)臨床研究的開(kāi)展。

研究結(jié)果顯示，患兒各年齡段均有分布，以學(xué)齡前期最為多見(jiàn)，提示若需增加兒童適用人群時(shí)，建議優(yōu)先考慮3～7歲患兒。診斷信息方面，急性支氣管炎和咳嗽屬說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證，臨床還常見(jiàn)于急性上呼吸道感染（感冒）、急性扁桃體炎（乳蛾）、肺炎（肺炎喘嗽）和急性喉炎等，提示若需增加功能主治時(shí)，可考慮上述適應(yīng)證。

用藥劑量是兒童中成藥合理應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵要素，如何確定用藥劑量是兒童藥品上市前和上市后密切關(guān)注的內(nèi)容之一，兒童中成藥一般采用分年齡段給藥的方式，兒童用藥劑量可以按成人劑量折算，即按照一定比例直接折算到兒童，折算比例多為相對(duì)較大區(qū)間。目前，大多采用基于國(guó)內(nèi)通用年齡分期的固定年齡段成人-兒童用藥折算比例，本研究中，幼兒期用藥劑量為通用折算比例，學(xué)齡前期和學(xué)齡期用藥劑量低于通用折算比例。但通用的年齡段劃分區(qū)間較大，可考慮根據(jù)具體品種特性、適應(yīng)證特點(diǎn)和臨床經(jīng)驗(yàn)，合理劃分1個(gè)或多個(gè)年齡段并分別計(jì)算使用劑量[14]。因此，根據(jù)雙清合劑的數(shù)據(jù)特點(diǎn)，通過(guò)基于一維優(yōu)化K-means算法的建模分析的方法，合理劃分年齡段，并分別計(jì)算出各年齡段的用藥劑量折算比例。

另外，合并用藥亦是影響用藥劑量的因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)，合并其他藥物治療時(shí)，雙清合劑的用藥劑量更低；合并用藥數(shù)量、合并用藥種類可能對(duì)研究藥物的用藥劑量產(chǎn)生影響。

因此，本研究設(shè)置年齡、性別、就診方式、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、研究用藥療程、合并用藥數(shù)量、合并用藥名稱等特征變量，輸出用藥劑量區(qū)間為目標(biāo)變量，構(gòu)建基于XGBoost算法的兒童中成藥用藥劑量多分類預(yù)測(cè)模型，探索不同年齡段劃分規(guī)則下的各年齡段最佳用藥劑量閾值，即模型輸出的用藥區(qū)間由2個(gè)數(shù)值界定的范圍構(gòu)成，最小劑量和最大劑量均為藥物有效劑量，臨床醫(yī)生處方時(shí)和臨床研究設(shè)計(jì)可在區(qū)間內(nèi)選擇合適劑量。

本研究尚存在局限性：①為單中心研究，數(shù)據(jù)來(lái)源缺乏廣泛性，今后將開(kāi)展多中心、更深層次的研究。②提取的數(shù)據(jù)缺乏處方醫(yī)生的職稱信息，可能對(duì)處方準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響。③本研究方案中包含對(duì)中醫(yī)證候診斷信息的提取，但經(jīng)過(guò)篩選和數(shù)據(jù)處理后，中醫(yī)證候診斷信息的數(shù)據(jù)樣本量較小，因此未納入分析。④僅以成人中成藥雙清合劑為示范品種，探索為擴(kuò)大到兒童適用人群提供證據(jù)支持的方法，今后還需要應(yīng)用在更多的同類型品種，以及推廣到其他類型兒科中成藥開(kāi)發(fā)，如院內(nèi)制劑，兒童中成藥或成人兒童共用中成藥增加新的兒童適用人群、增加功能主治等用法用量的選擇與確定，提供方法學(xué)借鑒。

4 結(jié)論

本研究揭示了雙清合劑在兒科真實(shí)醫(yī)療環(huán)境的用藥特征，其適用人群以3～7歲為主，適應(yīng)證常見(jiàn)于急性上呼吸道感染（感冒）、急性支氣管炎（咳嗽）、急性扁桃體炎（乳蛾）、肺炎（肺炎喘嗽）和急性喉炎等。本研究構(gòu)建了基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的模型，規(guī)范兒童分年齡段用藥劑量折算比例和各年齡段最佳用藥劑量閾值，可為雙清合劑在兒童臨床應(yīng)用提供用藥方案參考，并為本品種變更兒童人群的注冊(cè)申請(qǐng)或說(shuō)明書(shū)的完善提供人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)支持。