中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)

1 奧拉帕利（olaparib）

劑型：片劑；規(guī)格：100mg、150mg；適應(yīng)癥：①攜帶胚系或體細(xì)胞BRCA突變晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌初治成人患者在一線含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。②鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。③奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于同源重組修復(fù)缺陷陽性的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗方案用于一線維持治療的適應(yīng)癥基于Ⅲ期PAOLA-1 研究結(jié)果。

（2）推薦劑量為正常成人300mg/次，每日2次，口服。應(yīng)在含鉑化療結(jié)束后的8 周內(nèi)開始本品治療。推薦療程：BRCA突變的晚期卵巢癌的一線維持治療可持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，或完成2 年治療。2 年治療后，完全緩解（影像學(xué)無腫瘤證據(jù)）的患者應(yīng)停止治療，影像學(xué)顯示有腫瘤且臨床醫(yī)生認(rèn)為患者能從持續(xù)治療中進(jìn)一步獲益的情況下可繼續(xù)治療超過2 年。鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療可持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（3）應(yīng)整片吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。在進(jìn)餐或空腹時(shí)均可服用。

（4）如果患者漏服一劑藥物，無需補(bǔ)服，仍按計(jì)劃時(shí)間正常服用下一劑量，并不影響整體療效。

（5）患者應(yīng)在既往抗腫瘤治療引起的血液學(xué)毒性恢復(fù)后（血紅蛋白、血小板和中性粒細(xì)胞水平應(yīng)恢復(fù)至≤CTCAE 1 級(jí)），才開始本品治療。在治療最初的12 個(gè)月內(nèi)，推薦在基線進(jìn)行全血細(xì)胞檢測(cè)，隨后每月監(jiān)測(cè)1 次，之后定期監(jiān)測(cè)治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化。

（6）用藥期間常見的各類不良反應(yīng)為貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、惡心、嘔吐、腹瀉、上呼吸道感染、疲乏、食欲下降、關(guān)節(jié)痛、肌痛、味覺障礙和頭痛等，其中發(fā)生率最高的不良反應(yīng)依次為惡心、疲乏和貧血，大多為1～2 級(jí)不良反應(yīng)，3～4 級(jí)貧血的發(fā)生率約為20%。

（7）3～4 級(jí)不良反應(yīng)可通過中斷治療來管理。待癥狀恢復(fù)至≤1 級(jí)時(shí)，重新開始原劑量或減量治療。

（8）如果需要減量，推薦劑量減至250mg/次，每日2 次，即每日總劑量為500mg。如果需要進(jìn)一步減量，則推薦劑量減至200mg/次，每日2 次，即每日總劑量為400mg。

（9）不推薦本品與CYP3A 強(qiáng)效或中效抑制劑聯(lián)合使用。如果必須聯(lián)合使用CYP3A 強(qiáng)效抑制劑，推薦將本品劑量減至100mg/次，每日2 次；如果必須聯(lián)合使用CYP3A 中效抑制劑，推薦將本品劑量減至150mg/次，每日2 次。

2 尼拉帕利（niraparib）

劑型：膠囊；規(guī)格：100mg；適應(yīng)癥：①本品適用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者對(duì)一線含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。②本品適用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

尼拉帕利niraparib分子式：C19H20N4O

合理用藥要點(diǎn)：

（1）推薦劑量介紹：①卵巢癌一線維持治療：對(duì)于體重＜77kg 或基線血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L 的患者，本品推薦劑量為200mg/次，每日1 次，口服；對(duì)于體重≥77kg 且基線血小板計(jì)數(shù)≥150×109/L 的患者，本品推薦劑量為300mg/次，每日1 次，口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性?；颊邞?yīng)在含鉑化療結(jié)束后的12 周內(nèi)開始本品治療。②復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療：對(duì)于體重＜77kg 或基線血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L 的患者，本品推薦劑量為200mg/次，每日1 次，口服；對(duì)于體重≥77kg 且基線血小板計(jì)數(shù)≥150×109/L 的患者，本品推薦劑量為300mg/次，每日1 次，口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性?；颊邞?yīng)在含鉑化療結(jié)束后的8 周內(nèi)開始本品治療。③經(jīng)過3 次或3 次以上化療后的卵巢癌治療：推薦劑量為300mg/次，每日1 次，口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（2）在每天大致相同時(shí)間服用，應(yīng)整粒吞服，不應(yīng)溶解或打開膠囊。在進(jìn)餐或空腹時(shí)均可服用。睡前給藥可能會(huì)減少惡心。

（3）如果患者嘔吐或漏服一劑藥物，不應(yīng)追加劑量，而應(yīng)在第2 天的常規(guī)時(shí)間服用下一次處方劑量。

（4）患者應(yīng)在既往抗腫瘤治療引起的血液學(xué)毒性恢復(fù)后（基線血液學(xué)參數(shù)必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，且血紅蛋白≥90g/L），才開始本品治療。在治療最初的12 個(gè)月內(nèi)，推薦第1 個(gè)月內(nèi)每周檢測(cè)1 次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在接下來11 個(gè)月的治療中每月檢測(cè)1次，1 年后定期檢測(cè)。如果患者發(fā)生重度持續(xù)性血液學(xué)毒性反應(yīng)，且在暫停用藥后28 天內(nèi)仍未好轉(zhuǎn)，應(yīng)停用本品，并轉(zhuǎn)診患者至血液科，進(jìn)行進(jìn)一步檢查，包括骨髓分析和血液樣本遺傳學(xué)分析。

（5）用藥期間常見的各類不良反應(yīng)為貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹痛/腹脹、消化不良、口干、疲乏、食欲減退、泌尿系統(tǒng)感染、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）/谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平升高、關(guān)節(jié)痛、肌痛、頭痛、頭暈、味覺障礙、失眠等。尼拉帕利用于我國(guó)鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療的NORA 研究和我國(guó)晚期卵巢癌一線維持治療的PRIME 研究數(shù)據(jù)顯示發(fā)生率最高的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血，大多為1～2 級(jí)不良反應(yīng)，3～4 級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為6.7%～20.3%。

（6）3～4 級(jí)不良反應(yīng)可通過中斷治療和對(duì)癥處理來管理。對(duì)于非血液學(xué)毒性，待癥狀恢復(fù)至≤1 級(jí)時(shí)，重新開始原劑量或減量治療。對(duì)于血液學(xué)毒性，當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值恢復(fù)至≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥100×109/L，且血紅蛋白恢復(fù)至≥90g/L 時(shí)，重新開始原劑量或減量治療。

（7）如果需要減量，推薦按照表1 執(zhí)行。

（8）本品通過羧酸酯酶進(jìn)行代謝，在與CYP 誘導(dǎo)劑和CYP 抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，無需調(diào)整劑量。

（9）特殊人群用藥：對(duì)于輕中度肝功能損傷的患者，無需調(diào)整劑量；目前尚無重度肝功能損傷患者的數(shù)據(jù)，這些患者應(yīng)慎用；對(duì)于輕中度腎功能損傷的患者，無需調(diào)整劑量；目前尚無重度腎功能損傷或接受血液透析治療的終末期腎病患者的數(shù)據(jù)，這些患者應(yīng)慎用；尚未確定本品在18 歲以下兒童和青少年患者的安全性和有效性；對(duì)于老年患者（≥65 歲），無需調(diào)整劑量。年齡≥75 歲患者的臨床數(shù)據(jù)有限。

3 氟唑帕利（fluzoparib）

劑型：膠囊；規(guī)格：50mg；適應(yīng)癥：①鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。②既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）推薦劑量為150mg/次，每日2 次（早晚各1 次），口服?；颊咴陂_始接受本品治療后，應(yīng)持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療，患者應(yīng)在含鉑化療結(jié)束后的4～8 周內(nèi)開始本品治療。

（2）應(yīng)整粒吞服。在進(jìn)餐或空腹時(shí)均可服用（推薦進(jìn)餐后服用）。

（3）如果患者漏服一劑藥物，無需補(bǔ)服，仍按計(jì)劃時(shí)間正常服用下一劑量。

（4）患者應(yīng)在既往抗腫瘤治療引起的血液學(xué)毒性恢復(fù)后（血紅蛋白、血小板和中性粒細(xì)胞水平應(yīng)恢復(fù)至≤CTCAE 1 級(jí)），才開始本品治療。在治療最初的3 個(gè)月內(nèi)，推薦在基線進(jìn)行全血細(xì)胞檢測(cè)，隨后每2 周監(jiān)測(cè)1 次，之后定期監(jiān)測(cè)治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化。如果患者出現(xiàn)重度或輸血依賴性的血液學(xué)毒性，應(yīng)中斷治療，并且應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的血液學(xué)檢測(cè)。如果本品給藥中斷4 周后血液指標(biāo)仍存在臨床異常，則推薦骨髓分析和/或血細(xì)胞遺傳學(xué)分析。

（5）用藥期間常見的各類不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%，按發(fā)生率高低排序）為貧血、惡心、白細(xì)胞減少癥、乏力、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、腹痛、嘔吐、食欲減退、淋巴細(xì)胞減少癥、血肌酐升高、血脂異常、頭暈。大多為1～2 級(jí)不良反應(yīng)，3 級(jí)及以上不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）包括：貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥和淋巴細(xì)胞減少癥。多數(shù)不良反應(yīng)通過劑量暫?；蚣m正治療均能恢復(fù)。

（6）3～4 級(jí)不良反應(yīng)可通過中斷治療來管理。待癥狀恢復(fù)至≤1 級(jí)時(shí)，重新開始原劑量或減量治療。

（7）如果需要減量，推薦劑量減至100mg/次，每日2 次，即每日總劑量為200mg。如果需要進(jìn)一步減量，則推薦劑量減至50mg/次，每日2 次，即每日總劑量為100mg。

（8）本品治療期間避免聯(lián)合使用CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑。如必須使用，可停用氟唑帕利；在停止聯(lián)合使用CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑且至該藥物清除5～7個(gè)半衰期后，可恢復(fù)氟唑帕利至原給藥劑量和頻率。如與CYP3A4 中效抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，建議下調(diào)氟唑帕利劑量至50mg。

4 帕米帕利（pamiparib）

劑型：膠囊；規(guī)格：20mg；適應(yīng)癥：適用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA（gBRCA）突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）推薦劑量為60mg/次，每日2 次，口服，持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（2）建議患者在每天大致相同時(shí)間點(diǎn)口服給藥，本品應(yīng)整粒吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎、溶解或打開膠囊。本品在進(jìn)餐或空腹時(shí)均可服用。

（3）如果患者發(fā)生嘔吐或漏服一次藥物，不應(yīng)額外補(bǔ)服，應(yīng)按計(jì)劃時(shí)間正常服用下一次處方劑量。

（4）在接受本品治療的317 例患者中［BGB-290-102 患者例數(shù)（N）=128、BGB-290-AU-002（N）=101 和BGB-290-201（N）=88］，發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)包括：貧血、惡心、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、嘔吐、疲乏、血小板減少癥、食欲減退、腹瀉、腹痛、AST 升高、ALT 升高、血膽紅素升高以及淋巴細(xì)胞減少癥。

（5）為管理帕米帕利血液學(xué)不良反應(yīng)，需定期檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。建議在治療的前3 個(gè)月內(nèi)每周檢測(cè)1 次，之后定期監(jiān)測(cè)治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化。

（6）為管理藥物不良反應(yīng)，可根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度考慮暫停治療或減量。第1 次推薦劑量減至40mg/次，每日2 次。如果需要進(jìn)一步減量，則推薦劑量減至20mg/次，每日2 次（表2）。針對(duì)非血液學(xué)和血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整要求參見表3 和表4。

表2 針對(duì)不良反應(yīng)的劑量水平下調(diào)方案

表3 針對(duì)非血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整

表4 針對(duì)血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整

（7）允許聯(lián)合使用CYP3A 強(qiáng)效或中效或輕效抑制劑，無需調(diào)整劑量。

5 貝伐珠單抗（bevacizumab）

劑型：注射劑；規(guī)格：100mg（4ml）/瓶、400mg（16ml）/瓶；適應(yīng)癥：①貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于初次手術(shù)切除后的Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一線治療。②貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑或紫杉醇和托泊替康用于持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）貝伐珠單抗可用于初次手術(shù)切除后的晚期卵巢癌患者一線治療和持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的一線治療。

（2）上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌推薦劑量為15mg/kg，每3 周1 次，靜脈輸注，與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合使用，最多治療6 個(gè)周期，之后貝伐珠單抗15mg/kg，每3 周1 次作為單藥治療，最多治療22 個(gè)周期或直至疾病進(jìn)展，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。

（3）貝伐珠單抗與下列1 種化療方案聯(lián)合使用治療宮頸癌：紫杉醇和順鉑或紫杉醇和托泊替康。貝伐珠單抗推薦劑量為15mg/kg，每3 周1 次，靜脈輸注。建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（4）貝伐珠單抗稀釋后采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù)90min。如果第1 次輸注耐受性良好，則第2 次輸注的時(shí)間可縮短到60min。如果患者對(duì)60min 的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可以用30min 的時(shí)間完成。貝伐珠單抗不能采用靜脈內(nèi)推注或快速注射。

（5）貝伐珠單抗配制：用0.9%氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應(yīng)保持在1.4～16.5mg/ml 之間。

（6）貝伐珠單抗禁止冷凍儲(chǔ)存，禁止晃動(dòng)。應(yīng)避光，2～8℃在原包裝中儲(chǔ)存和運(yùn)輸。

（7）在2～30℃條件下，0.9%氯化鈉溶液中，貝伐珠單抗在使用過程中的化學(xué)和物理穩(wěn)定性可保持48h。產(chǎn)品在無菌條件下配制后，在2～8℃條件下的儲(chǔ)存時(shí)間不宜超過24h。

（8）出現(xiàn)以下情況，停止使用貝伐珠單抗：胃腸道嚴(yán)重不良反應(yīng)（胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫），內(nèi)臟瘺形成；需要干預(yù)治療的傷口裂開以及傷口愈合并發(fā)癥重度出血；重度動(dòng)脈血栓事件；危及生命（4 級(jí)）的靜脈血栓栓塞事件；高血壓危象或高血壓腦?。豢赡嫘院蟛磕X病綜合征；腎病綜合征。

6 卡度尼利單抗（candonilimab）

劑型：注射液；規(guī)格：125mg（10ml）/瓶；適應(yīng)癥：適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）卡度尼利單抗推薦劑量為6mg/kg，每2周1 次，靜脈輸注，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性?？ǘ饶崂麊慰共捎脽o菌技術(shù)稀釋后，在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下靜脈輸注給藥，輸注宜在約60min（±10min）完成，本品不得采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥。

（2）根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用，不建議增加或減少劑量。

（3）有可能觀察到非典型反應(yīng)，如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。

（4）卡度尼利單抗是一種人源化免疫球蛋白G1 雙特異性抗體，尚未進(jìn)行與其他藥物藥動(dòng)學(xué)相互作用的研究。因?yàn)閱慰寺】贵w不經(jīng)CYP450 酶或其他藥物代謝酶代謝，所以合并使用的藥物對(duì)這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響本品的藥動(dòng)學(xué)。考慮全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑干擾卡度尼利單抗藥效學(xué)活性的可能性，應(yīng)避免在開始治療前使用。如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑。

（5）尚未確定本品在18 歲以下兒童和青少年患者的安全性和有效性。老年患者（≥65 歲）建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，無需調(diào)整劑量。

（6）本品尚無針對(duì)中重度肝腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中重度肝腎功能損傷患者不推薦使用。輕度肝腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需調(diào)整劑量。

（7）卡度尼利單抗治療宮頸癌的研究中，不良反應(yīng)為貧血、甲狀腺功能減退、ALT 升高、AST升高、甲狀腺功能亢進(jìn)、白細(xì)胞減少癥、低白蛋白血癥、皮疹、腹瀉、發(fā)熱等。對(duì)于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)為1～2 級(jí)且可逆，可通過暫停給藥或使用糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)于大部分3～4級(jí)及某些特定的2 級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需暫停給藥，并給予1～2mg/（kg·d）強(qiáng)的松等效劑量治療，直至改善到≤1 級(jí)。