李志紅，楊改清，李彩霞，蔣膠膠

鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 450000

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）為我國最常見的腦血管疾病類型之一，主要發(fā)病機制為腦血管阻塞導致腦血流循環(huán)障礙、腦組織缺血缺氧，最終引發(fā)身體殘疾和功能性損傷，且具有高致殘率與高致死率［1-3］。目前，以氯吡格雷為代表的抗血小板聚集藥物是降低心腦血管事件發(fā)生率、預防疾病復發(fā)的主要治療藥物，也是IS 治療的基礎藥物之一［4］。作為一種提取自銀杏葉的新型中藥制劑，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液具有抑制血小板聚集，降低動脈粥樣硬化發(fā)生風險的作用［5］。既往研究顯示［6-7］，IS 患者血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）、 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）表達水平與疾病的發(fā)生發(fā)展相關?；诖?，本研究選取2020 年5 月～2021 年11 月期間該院神經(jīng)內(nèi)科收治的107 例IS 患者，通過分析銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)合氯吡格雷對IS 患者臨床療效、血清IL-6、TNF-α及CRP 等指標的影響，以期為臨床治療IS 患者提供一定的參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月～2021 年11 月期間該院神經(jīng)內(nèi)科收治的107 例IS 患者，其中1 例因主觀原因退出，2 例因病情加重退出，最終共納入104 例患者，采用隨機數(shù)字表法分為常規(guī)組與試驗組，每組52 例。常規(guī)組：男性29 例，女性23 例；年齡范圍40～69 歲，平均年齡（62.86±6.39）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）19～25 kg/m2，平均BMI（22.05±1.07）kg/m2。試驗組：男性23例，女性29例；年齡40～70歲，平均年齡（64.01±6.52）歲；BMI 19～24 kg/m2，平均BMI（22.21±1.14）kg/m2。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬知情并簽署同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=52

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［8］中的IS 診斷標準者。②發(fā)病48h以內(nèi)者。③頭顱影像學檢查顯示非腦出血和其他病變者。④改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分≤1 分者。

排除標準：①合并心、肝、腎等重要器官功能不全疾病者。②伴神志障礙或癡呆疾病史者。③近3個月出現(xiàn)過嚴重出血或凝血功能嚴重障礙者。④有過敏史或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者。⑤近期曾使用口服抗凝藥物治療者。

1.2 研究方法

常規(guī)組給予硫酸氫氯吡格雷片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20193160，規(guī)格75mg）治療，口服，首次給予300mg，qd，此后75mg/次，qd。試驗組在常規(guī)組基礎上給予銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液［江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20120024，規(guī)格：每支裝5ml（含銀杏二萜內(nèi)酯25mg）］5ml 加至250ml 0.9%氯化鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20056758，規(guī)格：50ml∶0.45g）中，靜脈滴注，qd。輸注時需注意控制滴速，前0.5h 滴速不超過15 滴/min，如0.5h后患者未見明顯不適，可增加滴速，但最大不可超過30 滴/min。兩組均持續(xù)治療14 天。

1.3 觀察指標

（1）血清炎癥因子。分別于治療前及治療14天后次日采集患者肘靜脈血5ml，采用Avanti J-15R 型離心機（美國貝克曼庫爾特有限公司，r=8.5cm），以3000r/min 于20～25 ℃離心10min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、IL-6、TNF-α及CRP 水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

（2）神經(jīng)功能及臨床療效。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［9］評估兩組患者治療前及治療14 天后的神經(jīng)功能障礙程度。評分范圍為0～42 分：21～42 分為重度，16～20 分為中重度，6～15 分為中度，2～5 分為輕微，0～1 分為正常或趨于正常。根據(jù)NIHSS 評分判定兩組患者的臨床療效［10］：①基本痊愈：NIHSS 評分降低＞90%。②顯著進步：NIHSS 評分降低46%～90%。③進步：NIHSS 評分降低18%～45%。④無變化：NIHSS 評分降低或增加≤17%。⑤惡化：NIHSS 評分增加≥18%?？傆行剩?）=（基本痊愈+顯著進步+進步）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。

（3）血小板聚集率、纖維蛋白原及血漿黏度。①采用光學比濁法檢測兩組患者血小板聚集率。血小板聚集率越高，表明患者血小板聚集功能增強。試劑盒購自山東泰利信醫(yī)療科技有限公司。②采用clauss 法檢測兩組患者纖維蛋白原。數(shù)值越高，表明患者纖維蛋白原增加。試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。③采用旋轉(zhuǎn)粘度計法檢測兩組患者血漿黏度。數(shù)值越高，表明患者血漿黏度高。

（4）日常生活能力評價。采用日常生活能力（activity of daily living，ADL）量表［11］對兩組患者治療前后的日常生活能力進行評分，分數(shù)越高表明患者治療后的日常生活能力越強。

（5）隨訪情況。兩組患者出院后均堅持服用3 個月阿托伐他汀鈣，以調(diào)節(jié)血脂，避免疾病復發(fā)。出院后對患者進行3 個月的隨訪，統(tǒng)計患者復發(fā)情況。IS復發(fā)定義為：①通過腦計算機斷層掃描術（computer tomo-graphy，CT）排除腦出血。②通過核磁共振發(fā)現(xiàn)新病灶。③查體發(fā)現(xiàn)新體征（失明、視力減弱），或者再入院時的NHISS 評分較首次發(fā)病出院時增高［12］。嚴格排除因IS 后遺癥再入院的患者。

（6）安全性評價。觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS l8.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計量資料以±s 表示，行t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組患者既往病史、不良嗜好等基線資料比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者基線資料比較 n=52，±s，n（%）

表2 兩組患者基線資料比較 n=52，±s，n（%）

SBP：收縮壓；DBP：舒張壓

組別既往病史不良嗜好SBP（mmHg）DBP（mmHg）高血壓高血脂糖尿病冠心病吸煙飲酒常規(guī)組 18（34.62） 19（36.54） 16（30.77） 16（30.77） 31（59.62） 34（65.38） 113.57±10.41 80.29±7.38試驗組 21（40.38） 21（40.38） 11（21.15） 19（36.54） 36（69.23） 29（55.77） 115.80±8.63 78.85±8.16 t 值0.3690.1631.2510.3881.0491.007-1.1890.944 P 值0.5430.6870.2630.5340.3060.3160.1190.174

2.2 NIHSS 評分

治療前，兩組NIHSS 評分比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療后， 兩組NIHSS 評分均降低（P＜0.05），且試驗組NIHSS 評分低于常規(guī)組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組NIHSS 評分比較 n=52，±s

表3 兩組NIHSS 評分比較 n=52，±s

NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

組別NIHSS 評分治療前治療后常規(guī)組22.84±4.2712.95±3.88a試驗組23.01±4.199.75±3.34a t 值-0.2054.507 P 值0.419＜0.001

2.3 臨床療效

試驗組治療總有效率（82.69%）高于常規(guī)組（65.38%，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組臨床療效比較 n=52，n（%）

2.4 血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度與ADL 評分

治療前，兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度及ADL 評分比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度均降低（P＜0.05），且試驗組低于常規(guī)組（P＜0.05）；兩組ADL 評分均升高（P＜0.05），且試驗組高于常規(guī)組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度和ADL 評分比較 n=52， ±s

表5 兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度和ADL 評分比較 n=52， ±s

組別血小板聚集率（%）纖維蛋白原（g/L）血漿黏度（mPa·s）ADL 評分（分）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規(guī)組69.16±8.95 56.12±7.43a 4.10±0.59 3.40±0.63a 2.35±0.38 2.04±0.26a 38.18±4.16 43.55±3.82a試驗組68.54±8.36 49.82±5.11a 3.97±0.54 3.02±0.48a 2.37±0.33 1.79±0.28a 37.96±4.08 50.25±5.71a

續(xù)表

表5 兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度和ADL 評分比較 n=52， ±s

ADL：日常生活能力

血小板聚集率（%）纖維蛋白原（g/L）血漿黏度（mPa·s）ADL 評分（分）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后t 值0.3655.0381.0863.460-0.2874.7180.272-12.628 P 值0.358＜0.0010.140＜0.0010.389＜0.0010.393＜0.001組別

2.5 血清炎癥因子

治療前，兩組CRP、Hcy、TNF-α及 IL-6 等炎癥因子水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組CRP、Hcy、TNF-α及 IL-6 水平均降低（P＜0.05），且試驗組低于常規(guī)組（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組血清炎癥因子水平比較 n=52， ±s

表6 兩組血清炎癥因子水平比較 n=52， ±s

CRP：C 反應蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白介素-6

CRP（mg/ml）Hcy（μmol/L）TNF-α（μg/L）IL-6（pg/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規(guī)組23.25±5.71組別12.66±4.59a 27.16±3.96 21.02±4.86a 0.79±0.14 0.34±0.08a 58.35±13.81 30.34±8.92a試驗組24.15±5.97 21.44±4.48a t 值-0.786-6.8880.0274.108-0.3515.769-0.6046.430 P 值0.217＜0.0010.489＜0.0010.363＜0.0010.2740.000 7.64±2.56a 27.14±3.55 17.35±4.23a 0.80±0.15 0.26±0.06a 60.02±14.37

2.6 IS 復發(fā)率

試驗組IS 復發(fā)率（3.85%） 低于常規(guī)組（11.54%），但兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.7 安全性評價

兩組均未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。

3 討論

血小板聚集在IS 后的早期神經(jīng)功能惡化及病情復發(fā)中扮演著決定性的作用，因此，減少血小板活性，對于緩解IS 患者的病情，改善其受損的神經(jīng)功能及預后具有重要意義［13］。氯吡格雷作為噻吩并吡啶類前體藥物，可選擇性結(jié)合血小板膜表面的腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受體，阻斷ADP 介導的血小板聚集，降低血小板活性，因此超早期應用氯吡格雷抗血小板聚集藥物對IS 的治療具有重要的臨床意義［14］。研究顯示，氯吡格雷可顯著改善IS 患者的神經(jīng)功能，提高臨床療效并抑制血小板聚集［15］。但單一使用西藥治療停藥后易復發(fā)，且存在一定的不良反應等，因此亟需尋求一種有效且安全的治療手段。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液主要成份為銀杏內(nèi)酯A、B、K 等，可通過激活PI3K-Akt信號通路，發(fā)揮抗血小板聚集、抑制血栓形成的作用［16］。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，試驗組治療總有效率（82.69%）高于常規(guī)組（65.38%，P＜0.05）；試驗組NIHSS 評分低于常規(guī)組（P＜0.05）。此外，試驗組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度均低于常規(guī)組（P＜0.05），ADL 評分高于常規(guī)組（P＜0.05），提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)用氯吡格雷治療可有效提高IS 患者的治療效果，促進神經(jīng)功能恢復。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液發(fā)揮藥效的主要成份為銀杏內(nèi)酯A、B、K 等［17］，其中銀杏內(nèi)酯A 在改善腦缺血、保護神經(jīng)細胞方面具有較好的治療效果；銀杏內(nèi)酯B 則被認為對血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）受體具有較為特異的拮抗作用，進而抑制PAF 引發(fā)的血小板聚集及血栓形成［18-19］；銀杏內(nèi)酯K 可通過激活PI3K/Akt/mTOR 通路促進血管生成，從而提高IS 患者的臨床療效［20］。同時有研究發(fā)現(xiàn)，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液還可降低缺血周圍區(qū)域谷氨酸等興奮性氨基酸的釋放［21］，從而發(fā)揮保護腦組織作用，防止其損傷。本研究中，試驗組IS 復發(fā)率（3.85%）低于常規(guī)組（11.54%），但兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可能在改善IS 治療效果，促進神經(jīng)功能修復等方面具有一定的實用價值，但仍需要更多的循證證據(jù)支持。

近年來，隨著對IS 發(fā)病因素研究的不斷深入，人們逐漸認識到缺血后腦損傷是一個涉及細胞去極化、炎癥反應、氧化應激等多種病生理過程的復雜級聯(lián)反應。作為人體內(nèi)一個重要的中間代謝產(chǎn)物，血漿Hcy 水平的升高是內(nèi)皮細胞損傷及發(fā)生動脈粥樣硬化的重要風險因素［22］。研究表明［23］，CRP 水平的上升亦與頸動脈內(nèi)膜中層厚度及混合斑塊的形成密切相關，提示炎癥反應在IS 的發(fā)生發(fā)展中起到了關鍵作用。同樣，作為一種重要的細胞因子，TNF-α水平的升高可進一步促進炎性細胞的活化與炎癥介質(zhì)（如IL-1、IL-6）的釋放，這些病理改變被認為是IS 發(fā)生后早期神經(jīng)功能惡化的標志［24］。本研究中，兩組患者在治療前其炎癥因子水平均有明顯異常升高，證實了炎癥反應的存在，需及時給予臨床干預。經(jīng)治療后，試驗組患者血清CRP、Hcy、TNF-α及 IL-6 水平均低于常規(guī)組（P＜0.05），提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可有效降低IS 患者血清中炎癥因子的水平［25］。分析可能是由于銀杏內(nèi)酯含有的γ-內(nèi)酯環(huán)，可發(fā)揮抗肝毒性、免疫刺激、抑制血管緊張素釋放等多種藥理活性，且銀杏內(nèi)酯可調(diào)節(jié)各種促血管生成因子（血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子-2）和抗血管生成因子（如內(nèi)皮抑制素）的產(chǎn)生并下調(diào)炎癥因子水平。此外，銀杏內(nèi)酯可增強缺血腦組織中超氧化物歧化酶、過氧化氫酶的活性，降低丙二醛、一氧化氮的含量，從而降低炎癥因子水平，減少氧化應激及炎癥反應。

綜上所述，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合氯吡格雷可有效提高IS 患者的治療效果，降低血清炎癥因子水平，且具有一定的臨床有效性與安全性。然而，本研究仍存在一定的局限性，如本研究為單中心研究，納入樣本量較少，且未對患者進行隨訪研究，未來考慮增加樣本量，采取多中心研究及延長隨訪時間進一步探討此藥物對IS 的臨床療效。