李劍，王冠

完全性葡萄胎與胎兒共存（complete hydatidiform mole and co-existing fetus，CHMCF）是產(chǎn)科的罕見疾病，發(fā)病率僅為1/100 000～1/22 000[1]。因伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，如陰道出血、子癇前期、甲狀腺功能亢進(jìn)、胎死宮內(nèi)和妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）等，僅有3%～37%的CHMCF 患者可獲得正常存活新生兒。CHMCF 患者的臨床處理一直存在爭(zhēng)議，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的管理規(guī)范。現(xiàn)報(bào)告天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院（我院）2020 年4 月收治的1 例最終成功分娩的CHMCF 患者的診治情況，旨在提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，提高診療水平。

1 病例報(bào)告

患者 女，26 歲。主因妊娠31 周，少量陰道出血1 d，于2020 年4 月15 日就診于我院急診科?；颊呒韧w健，平素月經(jīng)規(guī)律。孕2 產(chǎn)0，2018 年因計(jì)劃外妊娠行人工流產(chǎn)1 次，無(wú)雙胎妊娠家族史。本次系計(jì)劃妊娠且自然受孕。末次月經(jīng)為2019 年9 月11 日，停經(jīng)46 d 時(shí)在當(dāng)?shù)匾患?jí)醫(yī)院超聲提示宮內(nèi)早孕，大小符合孕周。妊娠12+2周于當(dāng)?shù)匾患?jí)醫(yī)院超聲提示早孕，宮內(nèi)單胎，胎兒頸后透明層厚度1.5 mm。妊娠17+3周外周血胎兒游離DNA 檢測(cè)21-三體、18-三體、13-三體示低風(fēng)險(xiǎn)。妊娠24+3周于當(dāng)?shù)匾患?jí)醫(yī)院超聲提示中期妊娠（超聲孕周相當(dāng)于24+3周），部分胎盤呈網(wǎng)格樣改變——不除外部分性葡萄胎。患者未就診于當(dāng)?shù)囟?jí)醫(yī)院，未行產(chǎn)前診斷，繼續(xù)妊娠。此次因陰道出血就診于我院。

查體：宮高30 cm，腹圍92 cm，胎位左枕前（LOA），先露頭，胎心145 次/min，陰道少量褐色血，無(wú)活動(dòng)性出血。超聲提示宮內(nèi)妊娠，單胎，頭位（超聲孕周相當(dāng)于31+6周），前壁胎盤，部分胎盤組織呈網(wǎng)格樣改變，大小134 mm×52 mm，分隔內(nèi)可見血流信號(hào)，考慮妊娠合并葡萄胎，見圖1。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查提示單胎，頭位，左前壁（近宮底）可見多發(fā)蜂房樣稍短T1 長(zhǎng)T2 信號(hào)囊泡影，范圍6.2 cm×7.0 cm×10.2 cm，與臨近胎盤可見分界，符合妊娠合并完全性葡萄胎，見圖2。血人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）為87 704.00 mIU/mL，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）1.764 μIU/mL，游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）0.81 ng/dL，尿素3.54 mmol/L，肌酐50.2 μmol/L。根據(jù)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果診斷為CHCMF。向患者及家屬交待繼續(xù)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，并建議行染色體核型分析?；颊呔芙^侵入性產(chǎn)前診斷檢查，并希望繼續(xù)妊娠。因此，患者在產(chǎn)前診斷中心接受密切監(jiān)測(cè)。

圖1 妊娠31 周盆腔超聲圖

圖2 妊娠31 周盆腔MRI 圖

妊娠33 周患者再次陰道出血，出血量與月經(jīng)量相當(dāng)，給予1 個(gè)療程倍他米松治療，患者出血自行停止。hCG 為75 129.00 mIU/mL，TSH 為2.545 μIU/mL，F(xiàn)T4為0.80 ng/dL。腎功能及尿常規(guī)檢查結(jié)果正常。無(wú)子癇前期癥狀，繼續(xù)定期產(chǎn)檢。

患者妊娠37 周前沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，考慮到CHMCF的高風(fēng)險(xiǎn)，建議患者在妊娠37 周分娩。2020 年5 月26 日hCG 為66 133.00 mIU/mL，TSH 為1.605 μIU/mL，F(xiàn)T4為0.85 ng/dL，尿素3.69 mmol/L，肌酐52.2 μmol/L。超聲提示宮內(nèi)妊娠，合并葡萄胎，胎盤位于前壁。胸部X 線檢測(cè)結(jié)果正常?；颊哂?020 年5 月27 日妊娠37 周在腰硬聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩一男活嬰，體質(zhì)量3 090 g，1 min 和5 min Apgar 評(píng)分均為10 分，新生兒染色體核型為46XY。胎盤病理示胎盤體積25 cm×19 cm×3 cm，其一端相連10 cm×5 cm 大小的胎盤樣組織，由多量大小不等的水泡樣物組成，水泡直徑0.2～1.0 cm。術(shù)后病理結(jié)果顯示：絨毛彌漫性增大、水腫，滋養(yǎng)細(xì)胞顯著增生，見圖3。免疫組織化學(xué)染色示細(xì)胞滋養(yǎng)葉細(xì)胞P57 陰性（-），Ki-67（90%+），見圖4，免疫組織化學(xué)結(jié)果支持完全性水泡狀胎塊?？紤]該患者出院診斷為：①CHMCF；②孕2 產(chǎn)1，孕37 周已產(chǎn)。分娩后，患者每2 周測(cè)一次hCG，直到產(chǎn)后3個(gè)月，此后每1～2 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次hCG，直到hCG 降至正常水平。該患者于分娩后150 d hCG 恢復(fù)正常。在產(chǎn)后1 個(gè)月進(jìn)行胸部X 線檢查未見異常。

圖3 完全性葡萄胎組織的病理圖（HE 染色×100）

2 討論

2.1 葡萄胎與胎兒共存（hydatidiform mole and co-existing fetus，HMCF）的分類和病因HMCF是產(chǎn)科罕見疾病，根據(jù)1987 年葡萄胎的分類將其分為CHMCF 和部分性葡萄胎與胎兒共存（partial hydatidiform mole with co-existing fetus，PHMCF）。細(xì)胞遺傳學(xué)分析將葡萄胎與胎兒共存分為三種類型：①雙胎妊娠，其一為二倍體胎兒具有正常胎盤（46條染色體，23 條來(lái)自母親，23 條來(lái)自父親），另一為完全性葡萄胎（46 條染色體來(lái)自父親），即CHMCF；②雙胎妊娠，其一為二倍體胎兒具有正常胎盤（46條染色體，23 條來(lái)自母親，23 條來(lái)自父親），另一為部分性葡萄胎（69 條染色體，23 條來(lái)自母親，46 條來(lái)自父親），即PHMCF；③一個(gè)三倍體胎兒具有一個(gè)部分性葡萄胎胎盤（69 條染色體，23 條來(lái)自母親，46條來(lái)自父親）[2]。雖然CHMCF 和PHMCF 比較罕見，但這兩種類型均可獲得存活新生兒，而第三種類型易發(fā)生流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)。該患者妊娠期外周血胎兒游離DNA 檢測(cè)提示21-三體、18-三體、13-三體低風(fēng)險(xiǎn)。雖妊娠期未行有創(chuàng)性胎兒染色體核型分析，但分娩后新生兒染色體為46XY，同時(shí)胎盤病理證實(shí)為CHMCF。因此考慮患者為雙胎妊娠CHMCF 的罕見病例。

2.2 HMCF 的診斷妊娠期HMCF 的診斷方法包括超聲、MRI 和染色體核型分析，其中首選超聲。妊娠早期HMCF 超聲檢查主要表現(xiàn)為囊樣回聲，妊娠中期表現(xiàn)為“落雪樣”。但妊娠早期診斷較困難，診斷孕周通常在12～14 周，檢出率為68%，準(zhǔn)確率僅為43%～68%[3]。近年來(lái)，MRI 和細(xì)胞遺傳學(xué)的廣泛應(yīng)用大大提高了HMCF 診斷的準(zhǔn)確度。因成像視野廣、組織對(duì)比度強(qiáng)，MRI 診斷HMCF 有一定優(yōu)勢(shì)，其能顯示葡萄胎、胎兒和正常胎盤的關(guān)系，有助于鑒別診斷CHMCF 和PHMCF，判斷肌層侵襲情況。MRI 的最佳診斷時(shí)機(jī)是妊娠14～18 周。但目前并無(wú)MRI 診斷HMCF 準(zhǔn)確率的報(bào)道[4]。絨毛活檢、羊水穿刺和臍帶血穿刺均可準(zhǔn)確獲得共存胎兒的染色體核型分析，排除三倍體和其他遺傳性疾病后可明確診斷。有文獻(xiàn)報(bào)道單核苷酸多態(tài)性序列測(cè)定可以檢測(cè)HMCF 胎兒的染色體核型[5]。本例患者妊娠24+3周超聲考慮HMCF，妊娠31 周MRI 考慮診斷為CHMCF?；颊呔芙^行有創(chuàng)性胎兒染色體核型分析，但外周血胎兒游離DNA 檢測(cè)三倍體低風(fēng)險(xiǎn)。因此，結(jié)合超聲、MRI 和產(chǎn)前診斷技術(shù)考慮該患者診斷為CHMCF。遺憾的是，本例患者影像學(xué)診斷較晚，錯(cuò)過了超聲和MRI診斷的最佳時(shí)期。

2.3 CHMCF 的妊娠期管理CHMCF 可能發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，這給妊娠期管理帶來(lái)了一定的困難和挑戰(zhàn)。CHMCF 是否可以持續(xù)妊娠獲得存活新生兒一直存在爭(zhēng)議。先前日本的研究顯示CHMCF 患者繼發(fā)GTN 的發(fā)生率明顯高于完全性葡萄胎患者[6]，且妊娠期會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，建議終止妊娠。近年不斷有CHMCF 患者獲得存活新生兒的報(bào)道，持續(xù)妊娠并不增加GTN 風(fēng)險(xiǎn)[7]，因此繼續(xù)妊娠成為一種可以接受的選擇。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（Royal College of Obstetricians and Gynecologists，RCOG）2020 版指南指出，確診或疑似HMCF 的雙胎妊娠患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至胎兒醫(yī)學(xué)中心和妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心。如果一個(gè)胎兒正常，另一胎兒為葡萄胎，應(yīng)告知患者圍產(chǎn)期可能增加的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和GTN 結(jié)局。不能確定HMCF的類型時(shí)，需進(jìn)行侵入性產(chǎn)前診斷[8]。研究表明80.3%的CHMCF 患者會(huì)出現(xiàn)圍產(chǎn)期并發(fā)癥，包括陰道出血（67%）、子癇前期（14.3%）、甲狀腺功能亢進(jìn)（25%）、胎死宮內(nèi)（29%）和GTN（34%）等[9]。因此CHMCF 獲得存活新生兒的概率為30%～50%[10-11]。本例患者診斷為CHMCF 后轉(zhuǎn)至產(chǎn)前診斷中心，密切監(jiān)測(cè)母兒情況，便于及早發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。最終患者未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，于妊娠37 周終止妊娠。目前尚無(wú)研究明確HMCF 患者最適合的分娩方式。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute）推薦剖宮產(chǎn)術(shù)中同時(shí)行刮宮術(shù)，有助于術(shù)后血hCG 持續(xù)下降，術(shù)后定期監(jiān)測(cè)血hCG 水平，如血hCG 不下降或升高，或出現(xiàn)肺或其他部位轉(zhuǎn)移時(shí)，需要進(jìn)行化療。

綜上所述，本文報(bào)道了CHMCF 患者在密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、hCG 水平和胎兒狀況的情況下繼續(xù)妊娠，并在妊娠37 周剖宮產(chǎn)分娩一男活嬰。CHMCF患者堅(jiān)持繼續(xù)妊娠時(shí)發(fā)生陰道出血、子癇前期、甲狀腺功能亢進(jìn)、胎死宮內(nèi)和GTN 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。臨床上需借助超聲、MRI 和染色體核型分析等診斷工具早期明確診斷CHMCF 和PHMCF 很重要。對(duì)于持續(xù)妊娠的CHMCF 患者妊娠期應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、hCG 水平和胎兒狀況，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行肺部X 線或CT檢查。妊娠34 周后分娩大大增加胎兒存活率。目前尚無(wú)證據(jù)表明剖宮產(chǎn)和陰道分娩孰優(yōu)孰劣，因此可以在權(quán)衡利弊的情況下選擇分娩方式。分娩后應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)hCG 水平，并積極治療GTN。