方亮， 李欣， 肖丹， 余發(fā)珍， 陳偉琴， 虞黎明， 鄒鎮(zhèn)洪

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院， 江西 南昌 330006）

術(shù)后腸麻痹（postoperative ileus, POI）是腹部手術(shù)常見并發(fā)癥，定義為術(shù)后胃腸動力暫時性障礙，表現(xiàn)出惡心、嘔吐、無法進食、腹脹、疼痛，以及無排氣、排便[1]。正常或不復(fù)雜的POI 是術(shù)后不可避免的生理反應(yīng)，通常在3 d 內(nèi)消失，當(dāng)超出預(yù)期時間時，則定義為延遲性術(shù)后腸麻痹（prolonged postoperative ileus, PPOI）[2-3]， 其發(fā)生率為3%～32%。腹部手術(shù)部位之間存在一定差異[4]，可進一步引進相關(guān)并發(fā)癥，包括持續(xù)胃腸道不適、疼痛，營養(yǎng)不良需要腸外營養(yǎng)，以及術(shù)后其他并發(fā)癥風(fēng)險，致使患者術(shù)后恢復(fù)延遲。此外，PPOI 是導(dǎo)致術(shù)后住院時間延長和住院費用增加的重要原因[5]。一些研究試圖描述PPOI 的生理病理機制，但其是一個復(fù)雜、多因素綜合結(jié)果，如對手術(shù)反應(yīng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活、全身內(nèi)分泌和炎癥反應(yīng)、細胞因子作用及圍手術(shù)期護理似乎均參與了PPOI機制[6-7]。因PPOI 治療策略有限，識別PPOI 危險因素能早期預(yù)警其發(fā)生風(fēng)險已成為臨床診療的重點。此外，了解可能的危險因素有助于向患者提供咨詢，并提高醫(yī)護人員的PPOI 預(yù)防意識。

胃癌是癌癥相關(guān)死亡的第3 大常見原因，也是中國最普遍、常見的癌癥類型。臨床觀察到胃癌根治術(shù)患者PPOI 的發(fā)生率高達31.1%[8]。目前已有研究強調(diào)炎癥反應(yīng)標(biāo)志物在胃癌生存[9]及術(shù)后并發(fā)癥[10]中的臨床意義。然而，炎癥反應(yīng)標(biāo)志物與PPOI 之間的關(guān)系尚不明確。本研究旨在探討PPOI與臨床中常見易獲得的幾種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的關(guān)系。此外，本研究試圖整合炎癥反應(yīng)標(biāo)志物并構(gòu)建一種新型炎癥評分系統(tǒng)，旨在更能反映機體炎癥的反應(yīng)特點，提高預(yù)測PPOI 能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2021 年8 月在南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院行根治術(shù)的299 例胃癌患者。納入標(biāo)準：①術(shù)前均經(jīng)腹部CT、食管胃十二指腸鏡及活檢標(biāo)本診斷為胃腺癌并符合根治術(shù)適應(yīng)證[11]；②年齡＞18 歲；③未接受新輔助放化療和免疫治療；④肝腎功能正常。排除標(biāo)準：①合并其他部位癌癥；②自身免疫性疾病、急性炎癥、慢性炎癥或感染炎癥及血液??；③不可控糖尿病或高血壓；④3 個月內(nèi)有激素治療史；⑤精神藥物依賴或成癮；⑥臨床資料不全。最終納入胃癌患者299 例，分為訓(xùn)練集199 例與驗證集100 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 收集患者一般臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、美 國 麻 醉 師 協(xié) 會（American Society of Anesthesiologists, ASA）分級、 Charlson 共病指數(shù)（Charlson comorbidity index, CCI）、腫瘤大小、TNM分期、手術(shù)方式（腹腔鏡、開放）、重建方式（胃十二指腸吻合術(shù)、胃空腸吻合術(shù)、Roux-en-Y 吻合術(shù)）。炎癥反應(yīng)標(biāo)志物：中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio, NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio, PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte-monocyte ratio, LMR）及C 反應(yīng)蛋白與白蛋白比值（C-reactive protein-toalbumin ratio, CAR）。

1.2.2 PPOI 定義 患者在術(shù)后第4 天或更長時間內(nèi)滿足以下≥2 項標(biāo)準則診斷為PPOI[12]：①惡心或嘔吐持續(xù)12 h 或更長時間無緩解；②對固體或半固體口服飲食不耐受；③持續(xù)腹脹；④24 h 或更長時間無大便和排氣；⑤腹部平片或CT 顯示腸梗阻。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 和R 4.0.2 統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；用MedCalc 軟件繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型；采用“Hmisc”及“rms”等包構(gòu)建Nomogram 模型并進行內(nèi)部數(shù)據(jù)集校正分析、ROC 曲線分析及決策曲線分析。在驗證集中，對Nomogram 模型進行校正分析、ROC 曲線分析及決策曲線分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集、驗證集不同因素間的比較

訓(xùn)練集與驗證集無PPOI 和PPOI 患者的年齡、ASA 分級、CCI、腫瘤大小、TNM 分期、手術(shù)方式、NLR、PLR、LMR 及CAR 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 訓(xùn)練集、驗證集不同因素間的比較

2.2 訓(xùn)練集NLR、PLR、LMR 及CAR 的ROC 曲線分析

將表1 中訓(xùn)練集數(shù)據(jù)用MedCalc 軟件繪制ROC曲線，分析結(jié)果顯示，NLR、PLR、LMR 及CAR 的敏感性分別為78.43%、86.27%、68.63%和76.47%；特異性分別為69.59%、61.49%、79.73%和73.65%。ROC 曲線下面積（area under curve, AUC）分別為0.775、0.776、0.778 和0.808；最佳截斷值分別為＞ 2.8、＞ 113.71、≤ 3.68 和＞ 0.28。見表2 和圖1。

圖1 4種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的ROC曲線

表2 訓(xùn)練集NLR、PLR、LMR及CAR對胃癌患者術(shù)后發(fā)生PPOI的效能分析

2.3 胃癌患者術(shù)后PPOI發(fā)生的危險因素分析

將表1 中年齡（≤ 65 歲= 0，＞ 65 歲= 1）、ASA 分級（Ⅰ、Ⅱ = 0，Ⅲ、Ⅳ = 1）、CCI（0 = 0，1 = 1，2 = 2）、腫瘤大?。ā?5 cm = 0，＞ 5 cm = 1）、TNM 分期（Ⅰ、Ⅱ =0， Ⅲ、Ⅳ = 1）、手術(shù)方式（腹腔鏡= 0，開放= 1）、NLR（≤ 2.8 = 0，＞ 2.8 = 1）、PLR（≤ 113.71 =0， ＞113.71 = 1）、LMR（＞ 3.68 = 0，≤ 3.68 = 1）及CAR（≤ 0.28 = 0，＞ 0.28 = 1）作為自變量，以胃癌患者術(shù)后PPOI 為因變量，進行多因素Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。結(jié)果顯示：年齡≥ 65 歲[=4.102（95% CI：1.042，16.149）]、ASA 分級Ⅲ、Ⅳ級[=3.061（95% CI：0.885，10.586）]、TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期[=3.825（95% CI：2.698，6.033）]、開放式手術(shù)[=4.063（95% CI：3.263，8.268）]、NLR≥2.67[=2.171（95% CI：1.368，3.445）]及CAR≥0.28[=1.028（95% CI：1.011，1.046）]是胃癌患者術(shù)后PPOI 發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響胃癌患者術(shù)后PPOI發(fā)生的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 新型炎癥評分系統(tǒng)構(gòu)建及危險因素分析

根據(jù)NLR 及CAR 的截斷值，構(gòu)建NLR-CAR 評分（NLR-CAR score, NLR-CARs），評分標(biāo)準：0分，不滿足NLR ＞ 2.8、CAR ＞ 0.28；1 分，滿足NLR ＞ 2.8、CAR ＞0.28 其中的1 個標(biāo)準；2 分，同時滿足NLR ＞2.8、CAR ＞ 0.28。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，NLR-CARs是胃癌患者PPOI 發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

表4 基于NLR-CARs的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.5 基于NGS 構(gòu)建胃癌患者PPOI 的Nomogram預(yù)測模型

根據(jù)表3結(jié)果，基于每個變量回歸系數(shù)，構(gòu)建胃癌患者PPOI發(fā)生風(fēng)險的Nomogram預(yù)測模型。見圖2。

圖2 基于NLR-CARs構(gòu)建胃癌患者發(fā)生PPOI發(fā)生風(fēng)險的Nomogram模型

2.6 Nomogram模型校正曲線及決策曲線分析

訓(xùn)練組校正曲線分析顯示一致性指數(shù)（concordance index, C-index）為0.892，ROC 曲線分析結(jié)果顯示AUC 為0.889，當(dāng)預(yù)測PPOI 發(fā)生風(fēng)險閾值＞ 0.185 時，Nomogram 預(yù)測模型提供顯著的臨床凈收益且收益程度均高于其他臨床指標(biāo)。驗證組校正曲線分析顯示C-index 為0.817，ROC 曲線分析結(jié)果顯示AUC 為0.806，當(dāng)預(yù)測PPOI 發(fā)生風(fēng)險閾值＞0.056 時，Nomogram 預(yù)測模型提供顯著的臨床凈收益且收益程度均高于其他臨床指標(biāo)。見圖3～5。

圖3 基于內(nèi)外部數(shù)據(jù)集的Nomogram模型校正曲線

圖4 基于內(nèi)外部數(shù)據(jù)集的Nomogram模型ROC曲線

圖5 基于內(nèi)外部數(shù)據(jù)集的Nomogram模型DCA曲線

3 討論

本研究共診斷83 例（27.8%）PPOI，與既往報道結(jié)果相似[4，8]。臨床研究強調(diào)常用的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物可以準確預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥，在臨床中具有獨特預(yù)后價值[9-10]。本研究首次探討胃癌PPOI 發(fā)生風(fēng)險與NLR、PLR、LMR 及CAR 4 種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物之間關(guān)系。首先，本研究證實術(shù)前NLR、CAR 是胃癌PPOI 發(fā)生的獨立危險因素；隨后，將NLR、CAR進行整合，創(chuàng)建一種新型炎癥評分NLR-CARs 并證實與胃癌PPOI 發(fā)生風(fēng)險獨立相關(guān)。據(jù)所知，這是第一個關(guān)于NLR-CARs 在胃癌患者PPOI 中的臨床價值研究。由于PPOI 治療策略有限，預(yù)防是臨床重點。因此，這項研究基于NLR-CARs 構(gòu)建一種Nomogram 模型，通過內(nèi)部數(shù)據(jù)集及外部數(shù)據(jù)集證實該預(yù)測模型能有效預(yù)測PPOI 發(fā)生風(fēng)險。因此，這項研究為醫(yī)護在評估胃癌根治術(shù)患者PPOI 風(fēng)險時提供了切實可行的工具，并有助于識別高危患者。

腫瘤組織中存在大量的炎癥細胞，至今，在對慢性萎縮性胃炎和幽門螺桿菌感染的研究中發(fā)現(xiàn)，胃癌是由慢性炎癥引起的癌癥之一[13]。因此，很多學(xué)者觀察到胃癌患者機體炎癥反應(yīng)程度越高，表現(xiàn)出的預(yù)后越差，強調(diào)機體炎癥反應(yīng)在臨床具有重要意義[10，14]。機體促炎機制和抗炎機制間的失衡會增加PPOI 易感性及嚴重程度和持續(xù)時間。已初步觀察到機體炎癥反應(yīng)對其起著關(guān)鍵作用，過程包括多種免疫、炎癥細胞（巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、單核細胞、中性粒細胞）參與，以及腸道內(nèi)微生物群變化并伴有細菌過度生長和移位，由此產(chǎn)生炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胃腸道功能障礙[15]。因此，術(shù)前高炎癥反應(yīng)患者可能屬于PPOI 高發(fā)群體。與預(yù)期結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)NLR ≥ 2.67 及CAR ≥0.28 是胃癌患者術(shù)后PPOI 發(fā)生的獨立危險因素，術(shù)前高炎癥反應(yīng)水平，預(yù)示高PPOI 發(fā)生風(fēng)險。以NLR 升高為特征的癌癥相關(guān)炎癥，通過調(diào)節(jié)性T 細胞和趨化因子分泌導(dǎo)致機體免疫功能下降；此外，肌層巨噬細胞會對腸腔細菌感染會做出一定調(diào)節(jié)，并與腸神經(jīng)元相互作用調(diào)節(jié)胃腸運動[16]。當(dāng)巨噬細胞被激活，會大量釋放中性粒細胞，導(dǎo)致肌層收縮減少和腸道傳輸延遲；而且為應(yīng)對手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)，中性粒細胞會釋放超氧陰離子，導(dǎo)致胃黏膜損傷[17]。淋巴細胞作為非特異性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的重要組成部分，大量富集在胃屏障表面，作為抵御潛在入侵微生物的第一道防線，并建立宿主-微生物相互平衡作用，若平衡失調(diào)則會損害胃腸道蠕動功能[18]。CRP 是與炎癥反應(yīng)、感染和組織壞死相關(guān)的血漿蛋白之一，由肝臟產(chǎn)生，并由細胞因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 及白細胞介素-1 刺激產(chǎn)生。這些細胞因子在POI 的發(fā)生機制中起著重要促進作用[19-21]。其中，中性粒細胞也可以通過激活促IL-1 來加重機體炎癥反應(yīng)[22]。血清白蛋白反應(yīng)機體營養(yǎng)狀況，由于食欲降低、肝功能減弱和胃腸道出血，常在胃癌患者中觀察到低白蛋白血癥。此外，術(shù)前白蛋白水平低常與較高術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)[23]，也導(dǎo)致細胞外液充滿組織間隙，引起胃壁水腫[24]。重要的是，以術(shù)前NLR 及CAR 升高為特征的癌癥相關(guān)炎癥患者可能會對手術(shù)創(chuàng)傷及胃腸道操作誘導(dǎo)的免疫產(chǎn)生異常反應(yīng)，可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損，這些患者PPOI 風(fēng)險顯著升高[25]。因此，本研究結(jié)果強調(diào)NLR 和CAR在識別胃癌PPOI 發(fā)生風(fēng)險上具有重要臨床價值。本研究中也發(fā)現(xiàn)年齡＞ 65 歲、ASA 分級Ⅲ、Ⅳ級、TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期及開放式手術(shù)與胃癌PPOI 發(fā)生相關(guān)。這與HUANG 等[26]及LIANG 等[27]報道一致。老年及ASA 分級越高患者通常腸道蠕動功能減弱，術(shù)后恢復(fù)需要更多時間。腫瘤晚期患者全身炎癥反應(yīng)較重且對手術(shù)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)敏感性增強，同時伴隨手術(shù)難度高、時間長，PPOI 發(fā)生風(fēng)險升高。較小手術(shù)切口和溫和的腸道操作與減少手術(shù)創(chuàng)傷、炎癥和胃腸道功能障礙之間存在關(guān)聯(lián)。

本研究構(gòu)建一種新型炎癥評分系統(tǒng)NLRNLRs，結(jié)果證實該評分與PPOI 發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)。NLR-NLRs 的整合可以充分反映術(shù)前NLR 及CAR 升高為特征的癌癥相關(guān)炎癥患者機體炎癥反應(yīng)水平，從多種免疫反應(yīng)途徑，也包括營養(yǎng)狀態(tài)來揭示患者免疫受損程度。近年來，Nomogram 因可以計算單個患者不良預(yù)后的發(fā)生風(fēng)險，被廣泛運用于臨床[28]。這項研究基于NLR-NLRs 結(jié)合其他已被證實的危險指標(biāo)，構(gòu)建一種新型的預(yù)測胃癌PPOI 發(fā)生風(fēng)險的Nomogram 模型。內(nèi)部數(shù)據(jù)集驗證結(jié)果顯示：C-index 為0.892，AUC 為0.889 且能提供顯著的臨床凈收益。這項研究最大優(yōu)勢采用外部數(shù)據(jù)集對Nomogram 模型進行驗證，與內(nèi)部數(shù)據(jù)集驗證結(jié)果一致，C-index 為0.817，AUC 為0.806且能提供顯著的臨床凈收益且收益程度均高于其他臨床指標(biāo)。一般來說，AUC ＜0.5 表示預(yù)測效能無意義，0.7～0.8 可接受，0.8～0.9 優(yōu)秀，＞0.9 極為突出。該結(jié)果強調(diào)Nomogram 模型在預(yù)測胃癌PPOI風(fēng)險中具有較強能力。據(jù)知，這是首次以NLRNLRs 構(gòu)建預(yù)測胃癌患者PPOI 的Nomogram 模型研究，用于風(fēng)險評估、改善患者和醫(yī)生之間溝通及臨床決策具有重要意義。如果患者PPOI 風(fēng)險估計值較高，醫(yī)生和護士可以采取適當(dāng)干預(yù)措施來提前進行預(yù)警和預(yù)防性治療，包括術(shù)前飲食干預(yù)，盡可能采用腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后盡早進行鼻胃管減壓等。這項研究主要發(fā)現(xiàn)術(shù)前機體炎癥反應(yīng)與PPOI 關(guān)系，因此試圖降低機體炎癥反應(yīng)，則能達到降低PPOI 風(fēng)險的效果?？梢栽谛g(shù)前給予高風(fēng)險患者大建中湯[29]或者非甾體抗炎藥[30]

本研究作為一項單中心研究，不可避免導(dǎo)致入組患者數(shù)量較少；PPOI 危險臨床指標(biāo)不可能局限于本研究所納入的臨床指標(biāo)，未來將會繼續(xù)深入研究，完善模型；Nomogram 模型普遍適用性尚未得到其他醫(yī)療機構(gòu)的驗證，進一步臨床使用還需要多中心研究來支持。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)NLR-CARs 與胃癌患者PPOI 的發(fā)生顯著相關(guān)。 基于NLR-CARs 的Nomogram 模型可以作為一種重要預(yù)警策略，術(shù)前識別高危PPOI 患者，為醫(yī)護人員采取適當(dāng)干預(yù)措施提供理論依據(jù)。