謝磊， 柴凡， 鮑剛， 彭仕嬌， 陳堯權(quán)， 代武宏， 張帆

（1.中國貴航集團(tuán)三〇二醫(yī)院 甲乳外科， 貴州 安順 561000；2.重慶市人民醫(yī)院 甲乳外科， 重慶 400020）

甲狀腺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在各種惡性腫瘤中位居前列，近些年呈上升趨勢，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]。分化型甲狀腺癌在甲狀腺癌中占約90%，其主要類型為乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌。目前分化型甲狀腺癌主要采用手術(shù)治療，但仍有部分患者在甲狀腺癌根治術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)[2]。131I 治療是通過I 釋放的β 射線對(duì)腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生殺傷作用，達(dá)到完全或部分清除病灶的效果，是清除殘余甲狀腺組織的有效方法[3]。多數(shù)分化型甲狀腺癌患者經(jīng)過手術(shù)及131I 治療后均取得良好效果，但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。 近些年血清甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin, Tg）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodies, TgAb）在甲狀腺癌根治術(shù)后的檢測中越來越受到關(guān)注[5]。本研究通過檢測患者血清Tg、TgAb 水平，研究其對(duì)甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I 治療后隨訪期間復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的評(píng)估價(jià)值，期望為臨床分化型甲狀腺癌患者的治療和預(yù)后評(píng)估提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年6 月—2020 年6 月中國貴航集團(tuán)三〇二醫(yī)院收治的106 例分化型甲狀腺癌患者的臨床資料。患者年齡31～67 歲，平均（46.59±12.74）歲；男性28 例，女性78 例；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）19～27 kg/m2，平均（23.61±2.82）kg/m2；病理類型濾泡狀癌15 例、乳頭狀癌91 例；病灶側(cè)別左側(cè)55 例、右側(cè)37 例、雙側(cè)14 例；原位腫瘤T 分期T2期34 例、T3期32 例、T4期40 例；手術(shù)方式雙側(cè)甲狀腺全切86 例、患側(cè)葉加峽部全切對(duì)側(cè)葉近全切20 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70 歲；②接受甲狀腺癌根治術(shù)治療，術(shù)后病理學(xué)確診為分化型甲狀腺癌；③能配合本研究完成后續(xù)隨訪；④手術(shù)方案為全切或近全切；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1分期患者；②入組前已接受其他抗腫瘤治療；③合并其他明確診斷的腫瘤；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并甲狀腺功能亢進(jìn)或減退；⑥合并其他影響血清Tg、TgAb 水平的疾病，如橋本甲狀腺炎、毒性彌漫性甲狀腺腫?；颊呓?jīng)甲狀腺癌根治術(shù)治療后采用131I 清除殘留甲狀腺組織，以電話隨訪或患者來院復(fù)診的形式進(jìn)行定期隨訪，均隨訪24 個(gè)月，根據(jù)隨訪期間是否復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組（21 例）和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組（85 例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2018-13），所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

①臨床資料：收集所有患者臨床資料，包括年齡、性別構(gòu)成、BMI、病理類型、病灶側(cè)別、原位腫瘤T分期、手術(shù)方式、殘余甲狀腺質(zhì)量。②131I 治療情況：記錄患者甲狀腺癌根治術(shù)至131I 治療時(shí)間、首次131I治療劑量、131I 治療次數(shù)、24 h 攝131I 率；③血清學(xué)指標(biāo)：131I 治療后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）檢測血清促甲狀腺激素（thyroid hormone, TSH）、Tg、TgAb 水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采取非條件一般Logistic 回歸模型；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I 治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的單因素分析

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組的原位腫瘤T4分期、手術(shù)方式為腺葉切除或近全切、殘余甲狀腺質(zhì)量≥ 1 g、手術(shù)至I 治療時(shí)間＞ 3 個(gè)月、24 h 攝I 率≤20%患者的占比，以及血清Tg、TgAb 水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組相比，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組原位腫瘤T4分期、手術(shù)方式為腺葉切除或近全切、殘余甲狀腺質(zhì)量≥1 g、手術(shù)至131I 治療時(shí)間＞ 3 個(gè)月、24 h 攝131I 率≤ 20%患者的占比均較高，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清Tg、TgAb 水平均較高。兩組年齡、性別構(gòu)成、BMI、病理類型、病灶側(cè)別、首次131I 治療劑量、131I 治療次數(shù)、血清TSH 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的單因素分析

2.2 血清Tg、TgAb檢測對(duì)甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清Tg 預(yù)測甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I 治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀禐?.674 μg/L、AUC 為0.803（95% CI：0.721，0.884）、敏感性為81.1%（95% CI：0.724，0.898）、特異性為63.8%（95% CI：0.585，0.691）；血清TgAb 預(yù)測甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I 治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀禐?4.193 IU/mL、AUC 為0.911（95% CI：0.859，0.963）、敏感性為89.2%（95% CI：0.813，0.971）、特異性為72.5%（95% CI：0.674，0.774）。見表2。血清Tg、TgAb 水平預(yù)測甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I 治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ROC 曲線見圖1。

圖1 血清Tg、TgAb水平及風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測模型預(yù)測甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ROC曲線

表2 血清Tg、TgAb水平對(duì)甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的效能分析

2.3 甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的多因素一般Logistic回歸分析

以隨訪期間是否復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的變量為自變量（變量賦值見表3）進(jìn)行多因素非條件一般Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，原位腫瘤T4分期[=2.916（95% CI：1.325，6.417）]、腺葉切除或近全切[=3.243（95% CI：2.174，4.838）]、殘余甲狀腺質(zhì)量≥ 10 g[=1.835（95% CI：1.514，2.224）]、手術(shù)至131I 治療時(shí)間＞ 3 個(gè)月[O^R =1.962（95% CI：1.371，2.808）]、24 h 攝131I 率≤ 20%[=2.638（95% CI：1.219，5.709）]、血清Tg ≥ 1.674 μg/L[=2.503（95% CI：1.430，4.360）]、血清TgAb ≥ 44.193 IU/mL[=2.944（95% CI：2.016，4.299）]可能是甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I 治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

表3 量化賦值表

表4 甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的多因素非條件Logistic一般回歸分析參數(shù)

2.4 風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測模型預(yù)測甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的ROC效能分析

根據(jù)多因素一般Logistic 回歸性分析結(jié)果，將原位腫瘤分期、手術(shù)方式、殘余甲狀腺質(zhì)量、手術(shù)至I治療時(shí)間、24 h 攝131I 率、Tg、TgAb 納入風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測模型，Logit（P）=-1.537+1.070X1+1.176X2+0.607X3+0.674X4+0.970X5+0.917X6+1.080X7（X1：原位腫瘤T 分期；X2：手術(shù)方式；X3：殘余甲狀腺質(zhì)量；X4：手術(shù)至131I 治療時(shí)間；X5：24 h 攝131I 率；X6：血清Tg；X7：血清TgAb）。經(jīng)ROC 曲線分析，風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測模型預(yù)測甲狀腺癌根治術(shù)+131I 治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的AUC 為0.961（95% CI：0.935，0.987），Sb=0.010，臨界值為73.162，敏感性為91.9%（95% CI：0.863，0.957），特異性為88.2%（95% CI：0.845，0.922）。風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測模型的ROC 曲線下面積、敏感性及特異性均優(yōu)于各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測，風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測模型預(yù)測甲狀腺癌根治術(shù)+131I 治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ROC 曲線見圖1。

3 討論

甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I 治療甲狀腺癌是目前最有效的治療方法，由于分化型甲狀腺癌具有侵襲、轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，131I 治療后的隨訪備受關(guān)注[6]。血清指標(biāo)Tg、TgAb 近些年廣泛見于分化型甲狀腺癌療效和預(yù)后評(píng)估的研究中，Tg 是一種糖蛋白，主要由甲狀腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生，若Tg 處于較高水平則提示機(jī)體可能存在甲狀腺腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，與全身131I 掃描相比，其準(zhǔn)確性更高[7]。TgAb 在甲狀腺的自身免疫中是一種特異性指標(biāo)，既往研究將其作為分化型甲狀腺癌的腫瘤標(biāo)志物，檢測TgAb 水平有利于監(jiān)測手術(shù)治療后患者的病情[8]。

本研究通過非條件一般Logistic 回歸模型分析原位腫瘤T 分期、手術(shù)方式、殘余甲狀腺質(zhì)量、手術(shù)至131I 治療時(shí)間、24 h 攝131I 率可能是甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I 治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。T 分期越高提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高，對(duì)于腫瘤短期內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有較好的預(yù)測價(jià)值，這與既往研究相符[9]。手術(shù)方法不同，其術(shù)后殘余的甲狀腺質(zhì)量有一定差異，與單側(cè)腺葉切除相比，腺葉切除或近全切的術(shù)后殘余甲狀腺質(zhì)量較小，甲狀腺殘留量越少，進(jìn)行131I 清甲時(shí)的成功率越高，因此手術(shù)方法對(duì)131I 治療效果影響較大，這與趙烏云等研究結(jié)果一致[10]。此外，攝131I 率也主要受殘余甲狀腺質(zhì)量影響，殘余甲狀腺質(zhì)量較大也會(huì)影響24 h 攝131I 率[11]。

本研究通過ROC 曲線分析血清Tg、TgAb 對(duì)甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I 治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)果顯示，血清Tg、TgAb 的ROC 曲線下面積分別為0.803、0.911，均有較好的預(yù)測價(jià)值。由于分化型甲狀腺癌細(xì)胞仍然具有完全或部分甲狀腺生理功能，因此其依舊能合成分泌Tg，在131I 治療后可通過檢測血清Tg 評(píng)估甲狀腺殘余組織[12]。國外研究顯示[13]，血清Tg 處于高水平提示分化型甲狀腺癌發(fā)生，并且在腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的評(píng)估中Tg 也具有一定評(píng)估價(jià)值。TgAb 也屬于免疫球蛋白G，其不僅是分化型甲狀腺癌的腫瘤標(biāo)志物，也是評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)[14]。TgAb 產(chǎn)生于免疫過程中，是甲狀自身抗體，其具有細(xì)胞毒性作用，能直接損害甲狀腺細(xì)胞，從而誘發(fā)甲狀腺癌[15]。一方面，TgAb 水平的異常升高能夠促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而加速手術(shù)后微小病灶的淋巴擴(kuò)散，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高[16]。另一方面，TgAb 水平升高導(dǎo)致機(jī)體對(duì)碘的敏感性減弱，病灶攝取的131I 劑量降低，從而對(duì)治療效果造成不利影響，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)[17]。另外，TgAb 水平的升高能夠引起鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體水平下調(diào)，能夠間接地反映頸部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的情況，從而幫助預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，也可為臨床制定后續(xù)治療方案和隨訪計(jì)劃提供參考依據(jù)[18]。

綜上所述，原位腫瘤T 分期、手術(shù)方式、殘余甲狀腺質(zhì)量、手術(shù)至131I 治療時(shí)間、24 h 攝131I 率等可能是甲狀腺癌根治術(shù)聯(lián)合131I 治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，血清Tg、TgAb 水平對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶具有較好的預(yù)測價(jià)值，通過建立風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測模型可進(jìn)一步提高預(yù)測價(jià)值。