陳琳 邢菲 馮 悅 劉寧 秦芝 陳躍

1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，核醫(yī)學(xué)與分子影像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，瀘州 646000；2 四川大學(xué)原子核科學(xué)技術(shù)研究所，輻射物理及技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610064；3 中國(guó)科學(xué)院近代物理研究所，蘭州 730000

PET/CT 因其高靈敏度、可視化、定量精確和非侵入性等特性，已成為臨床重要的影像技術(shù)，廣泛應(yīng)用于癌癥的診斷和治療評(píng)估[1]。18F-FDG 是臨床PET/CT 應(yīng)用最為廣泛的顯像劑，能夠探測(cè)葡萄糖代謝異常情況。然而，18F-FDG PET/CT 的特異度較低，且常常難以正確區(qū)分生理性與病理性攝取。此外，18F 需要通過(guò)加速器生產(chǎn)，對(duì)于大部分醫(yī)院來(lái)說(shuō)，獲取和維護(hù)一個(gè)正常運(yùn)轉(zhuǎn)的回旋加速器的成本太高[2]。

在正電子核素顯像中，68Ga 具有優(yōu)良的性能，其可以通過(guò)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗獲得，獲得途徑較簡(jiǎn)便且成本相對(duì)較低。母體核素68Ge 的半衰期為270.8 d，所得子體核素68Ga 的半衰期為67.7 min，68Ga 的正電子衰變能量占其所有衰變能量的89%，僅次于11C 和18F。另外，68Ga 的半衰期適中，較為適于實(shí)際使用。與11C（半衰期為20.3 min）相比，對(duì)68Ga 進(jìn)行化學(xué)合成和注射掃描有較為充裕的時(shí)間，其放射性活度不會(huì)迅速降低。相比于18F 標(biāo)記顯像劑，68Ga 標(biāo)記顯像劑具有標(biāo)記方法簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、純化技術(shù)簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，由于68Ga 標(biāo)記的多為多肽分子，標(biāo)記產(chǎn)物的特異性更好，通常具有更好的顯像質(zhì)量和更高的靶向性。目前，68Ga 標(biāo)記顯像劑已經(jīng)廣泛用于去勢(shì)抵抗性前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等惡性腫瘤的臨床診斷、療效評(píng)估和腫瘤分期[3-6]。

目前，國(guó)內(nèi)68Ge-68Ga 發(fā)生器的使用仍依賴進(jìn)口，尚無(wú)國(guó)產(chǎn)的68Ge-68Ga 發(fā)生器投入使用。我們自主研發(fā)了國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器，用其進(jìn)行標(biāo)記前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）-11 的可行性研究和動(dòng)物體內(nèi)顯像實(shí)驗(yàn)，并與進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器進(jìn)行了初步對(duì)比。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器

PSMA-11 前體（德國(guó)ABX 公司）；鹽酸（0.05、1 mol/L）由超純鹽酸（德國(guó)Merck 公司，30%）和注射用水（四川美大康佳樂(lè)藥業(yè)有限公司）配制而成；醋酸鈉溶液（5 mol/L）由無(wú)水超純醋酸鈉（德國(guó)Merck 公司，99.99%）和注射用水配制而成；乙腈（天津賽孚瑞公司）；三氟乙酸（上海玻爾公司）；胰酶（美國(guó)Gibco 公司）；PBS（北京索萊寶公司）；異氟烷（河北一品制藥有限公司）；1640 培養(yǎng)基和胎牛血清（美國(guó)Gibco 公司）；人前列腺癌22Rv1 細(xì)胞（南京科佰生物科技有限公司）。

68Ge-68Ga 發(fā)生器（德國(guó)ITG 公司，規(guī)格為1 850 MBq）；回旋加速器（美國(guó)TCC 公司，CS30型）；高純鍺伽馬能譜儀（美國(guó)EG&G Ortec 公司，GEM30P4-76 型）；電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀（美國(guó)Perkin Elmer 公司，ICP-OES 型）；小動(dòng)物PET/CT 活體影像系統(tǒng)（德國(guó)Siemens 公司，Inveon MM 型）；動(dòng)物麻醉機(jī)（美國(guó)Matrx 公司，VIP3000型）；電熱恒溫器（上海凈信公司，JXMIN-80 型）；細(xì)胞培養(yǎng)箱（美國(guó)Thermo 公司，311 直熱式）；電子分析天平（瑞士Mettler-Toledo 公司，AL104-IC型）；高效液相色譜儀（日本島津公司，M20A 型）；放射性檢測(cè)器（美國(guó)Bioscan 公司，F(xiàn)C3200 型）；醫(yī)用放射性核素活度計(jì)（美國(guó)Capintec 公司，CRC-55tPET 型）；C18 light 柱（美國(guó)Waters 公司）；C18反相色譜柱（美國(guó)Agilent 公司，ZORBAX Eclipse C18Plus），柱內(nèi)徑4.6 mm，柱高度250 mm，填料粒徑5 μm。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

5 周齡雄性裸鼠6 只，購(gòu)自北京華阜康生物科技股份有限公司，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（京）2019-008，體重15～25 g；5～7 周齡雄性昆明小鼠6 只，購(gòu)自西南醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（川）2023-0017，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK（川）2023-0065，體重25～35 g。采用標(biāo)準(zhǔn)無(wú)特定病原體級(jí)條件飼養(yǎng)，溫度25～28℃，濕度（55±5）%，小鼠均自由進(jìn)食、飲水，每12 h 黑暗和光照交替處理。

1.3 68Ge 的制備

使用四川大學(xué)原子核科學(xué)技術(shù)研究所回旋加速器輻照Ga4Ni 靶（自制），制備68Ge[69Ga（p,2n）68Ge]，輻照時(shí)間10 min，輻照能量21 MeV，質(zhì)子束流強(qiáng)度50 μA，輻照結(jié)束后使用雙色譜柱（自制）分離純化并獲得68Ge。

1.4 68Ge-68Ga 發(fā)生器的制備及淋洗

依據(jù)文獻(xiàn)[7]合成并制備SnO2，選用粒徑為75～147 μm 的SnO2進(jìn)行發(fā)生器的裝配。取1.3 節(jié)中制備的68Ge 溶解于1 mol/L 鹽酸中，并負(fù)載到SnO2柱上即得68Ge-68Ga 發(fā)生器。采用1 mol/L 鹽酸溶液淋洗68Ge-68Ga 發(fā)生器，獲得68Ga3+。測(cè)定淋洗后初始時(shí)間（0）、1、4、12 h 的淋洗產(chǎn)物68Ga3+的放射性活度。與進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器在上述時(shí)間點(diǎn)的淋洗產(chǎn)物的放射性活度以及初始時(shí)間的淋洗效率、淋洗比活度、淋洗產(chǎn)物的放射化學(xué)純度和細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行比較。

1.5 68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物的質(zhì)量控制

使用高純鍺伽馬能譜儀檢測(cè)1.4 節(jié)中淋洗液的放射性核純度，檢測(cè)時(shí)間800 s。國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗出的68Ga3+衰變5 d 后，采用薄層色譜分析法連續(xù)8 d 檢測(cè)淋洗液中68Ga3+的放射化學(xué)純度，展開(kāi)劑選用生理鹽水。使用電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀檢測(cè)國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗液衰變后的Ga3+、Ni2+和Sn2+的質(zhì)量濃度。

1.6 國(guó)產(chǎn)68Ga3+標(biāo)記PSMA-11

得到68Ga3+后，進(jìn)行pH 值、反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)68Ga3+標(biāo)記PSMA-11 標(biāo)記率的影響的研究，以確定最佳標(biāo)記條件。取含68Ga3+的淋洗液1.5 ml（含68Ga3+60 MBq）與10 μl PSMA-11 前體（10 μg）充分混勻，加入適量醋酸鈉（5 mol/L）調(diào)節(jié)pH 值至4.5，置于85℃電熱恒溫器中加熱15 min。反應(yīng)液通過(guò)C18 light 柱后，取10 ml 生理鹽水沖洗C18 light 柱，除去未標(biāo)記上的游離68Ga3+，再用0.5 ml 50%乙醇沖洗C18 light 柱，即得68Ga-PSMA-11。計(jì)算衰減校正后的產(chǎn)率。

1.7 進(jìn)口68Ga3+標(biāo)記PSMA-11

使用約5 ml 的0.05 mol/L 鹽酸淋洗進(jìn)口68Ge-68Ga發(fā)生器，得到68Ga3+，取后端淋洗液3 ml（含68Ga3+1 110 MBq）與10 μl PSMA-11 前體（10 μg）、600 μl醋酸鈉（0.25 mol/L）混合，置于80℃電熱恒溫器中加熱15 min。反應(yīng)液通過(guò)C18 light 柱后，取10 ml生理鹽水沖洗C18 light 柱，除去未標(biāo)記上的游離68Ga3+，再用2 ml 50%乙醇沖洗C18 light 柱，即得68Ga-PSMA-11。計(jì)算衰減校正后的產(chǎn)率。

1.8 68Ga-PSMA-11 的質(zhì)量控制

用高效液相色譜儀檢測(cè)標(biāo)記產(chǎn)物68Ga-PSMA-11 的放射化學(xué)純度。流動(dòng)相A：體積分?jǐn)?shù)為0.1%的三氟乙酸乙腈溶液；流動(dòng)相B：體積分?jǐn)?shù)為0.1%的三氟乙酸水溶液。采用C18 反相色譜柱，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm，洗脫梯度：在A+B 溶液中，流動(dòng)相A 的百分比從10%逐漸上升至90%，流動(dòng)相B 的百分比從90%逐漸下降至10%，流速為1 ml/min，洗脫時(shí)間為0～15 min。

1.9 正常小鼠顯像

取6 只昆明小鼠，采用隨機(jī)數(shù)字分組方法分為2 組，每組3 只，禁食6 h 以上，2 組分別從尾靜脈注射2.96 MBq 國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器生產(chǎn)的68Ga3+和進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器生產(chǎn)的68Ga3+，30 min后進(jìn)行小動(dòng)物PET/CT 顯像，PET 掃描時(shí)間為10 min。

1.10 腫瘤模型構(gòu)建

將約5×106個(gè)22Rv1 細(xì)胞于1640 培養(yǎng)基（含10%胎牛血清和1%青霉素-鏈霉素），37℃及5%CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，根據(jù)細(xì)胞密度及培養(yǎng)基情況進(jìn)行換液或者傳代。待細(xì)胞密度超過(guò)80%以上時(shí)，吸棄培養(yǎng)瓶中的培養(yǎng)液，加入2 ml 0.25%胰酶消化，吸出消化液，離心5 min（3 000 轉(zhuǎn)/min，離心半徑10 cm）并計(jì)數(shù)，用PBS 洗滌2 次，加入無(wú)血清的1640 培養(yǎng)基制成1×107個(gè)/ml 細(xì)胞的懸液。取6 只裸鼠，于左側(cè)腋下接種，每只裸鼠皮下注射約0.1 ml 的上述細(xì)胞懸液，接種細(xì)胞數(shù)量約為1×106個(gè)[8]。接種后15 d 觀察腫瘤模型是否構(gòu)建成功。

1.11 腫瘤小鼠顯像

取6 只22Rv1 腫瘤模型小鼠，采用隨機(jī)數(shù)字分組方法分為2 組，每組3 只，禁食6 h 以上，2組分別從尾靜脈注射3.70 MBq 國(guó)產(chǎn)68Ga-PSMA-11和進(jìn)口68Ga-PSMA-11，于注射后30、60、90 min進(jìn)行小動(dòng)物PET/CT 顯像，每次掃描時(shí)間為20 min。

1.12 PET/CT 顯像采集參數(shù)

小鼠在異氟烷持續(xù)麻醉（動(dòng)物麻醉機(jī)：氧氣流量0.6 L/min，1.5 檔）狀態(tài)下進(jìn)行PET/CT 顯像。PET顯像采用濾波反投影圖像重構(gòu)算法（圖像大小128×128，掃描600 s），CT 掃描采用標(biāo)準(zhǔn)定位（掃描參數(shù)：電壓80 kV、電流500 μA，掃描時(shí)間8 min），采用德國(guó)Siemens 公司 Inveon Research Workplace（IRW）4.2 分析軟件計(jì)算腫瘤部位的每克組織的注射劑量百分比（%ID/g）[9]。

1.13 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用LSD 法進(jìn)行檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 68Ge-68Ga 發(fā)生器的淋洗

國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器在淋洗后初始時(shí)間（0）、1、4、12 h 的淋洗產(chǎn)物68Ga3+的放射性活度分別為125.8、74.0、118.4、111.0 MBq；進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器在上述時(shí)間點(diǎn)的淋洗產(chǎn)物68Ga3+的放射性活度分別為1 554.0、925.0、1 369.0、1 184.0 MBq。

國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器在初始時(shí)間的淋洗效率分別為66.67%、84.00%，淋洗比活度分別為62.9、388.5 MBq/ml，淋洗產(chǎn)物的放射化學(xué)純度均＞99%，細(xì)菌內(nèi)毒素均≤20 EU/ml。

2.2 68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物的質(zhì)量控制

國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+的γ 能譜圖見(jiàn)圖1，兩者無(wú)明顯差異，在淋洗產(chǎn)物中未見(jiàn)其他核素的γ 能量峰，其放射性核純度達(dá)到99.9%以上。國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+衰變5 d后，長(zhǎng)時(shí)間（8 d）薄層色譜分析結(jié)果顯示，68Ga3+中有極微量的68Ge、56Co、57Co 和65Zn 存在，68Ga3+的放射化學(xué)純度＞99%。電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀分析結(jié)果表明，在國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+的衰變?nèi)芤褐袃H檢測(cè)到Sn2+，質(zhì)量濃度為0.02 mg/L。

圖1 國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+的γ 能譜圖 A 為國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+的γ 能譜圖；B 為德國(guó)ITG 公司68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+的γ 能譜圖Figure 1 γ spectras of elution product 68Ga3+ eluted by domestic and imported 68Ge-68Ga generators

2.3 68Ga-PSMA-11 的標(biāo)記

國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記PSMA-11的最佳標(biāo)記條件為pH 值4.5，85℃恒溫反應(yīng)15 min。國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11 經(jīng)衰減校正后的產(chǎn)率分別為81.7%和82.8%。

2.4 68Ga-PSMA-11 的質(zhì)量控制

國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11 的放射化學(xué)純度均＞95%，見(jiàn)圖2。

圖2 國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11 的高效液相色譜圖 A 為國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11；B 為德國(guó)ITG 公司68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11。PSMA 為前列腺特異性膜抗原Figure 2 High performance liquid chromatograms of 68Ga-prostate-specific membrane antigen-11 labeled by elution products of domestic and imported 68Ge-68Ga generators

2.5 正常小鼠顯像

由圖3 可見(jiàn)，國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+在正常昆明小鼠體內(nèi)的分布基本沒(méi)有差異，均在心臟呈現(xiàn)放射性高攝取。

圖3 國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+在正常昆明小鼠中的PET/CT 顯像圖 A 為國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+；B 為德國(guó)ITG 公司68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+。%ID/g 為每克組織的注射劑量百分比；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT 為計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Figure 3 PET/CT images of elution product 68Ga3+ eluted by domestic and imported 68Ge-68Ga generators in normal Kunming mice

2.6 22Rv1 腫瘤模型小鼠顯像

由圖4 可見(jiàn)，68Ga-PSMA-11 注射后30、60、90 min，腫瘤部位均有明顯放射性攝取，小鼠膀胱、腎臟也呈現(xiàn)放射性高攝取，其他臟器未見(jiàn)明顯放射性攝取。國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11 注射后30、60、90 min，腫瘤部位的放射性攝取值分別為（3.60±0.14）、（3.40±0.12）、（2.90±0.28） %ID/g。進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11 注射后30、60、90 min，腫瘤部位的放射性攝取值分別為（5.30±0.42）、（5.90±0.36）、（5.50±0.33） %ID/g。國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11 在注射后各時(shí)間點(diǎn)的腫瘤部位的放射性攝取值均低于進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（LSD 法，均P＜0.05）。

圖4 國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11 在22Rv1 前列腺癌腫瘤模型小鼠中的PET/CT 顯像圖 A～C 分別為腫瘤模型小鼠注射國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11 后30、60、90 min 的PET/CT 顯像圖；D～F 分別為腫瘤模型小鼠注射德國(guó)ITG 公司68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11 后30、60、90 min 的PET/CT 顯像圖。%ID/g 為每克組織的注射劑量百分比；PSMA 為前列腺特異性膜抗原；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT 為計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Figure 4 PET/CT images of 68Ga-prostate-specific membrane antigen-11 labeled by elution products of domestic and imported 68Ge-68Ga generators in 22Rv1 tumor model mice of prostate cancer

3 討論

近幾年，以68Ga 標(biāo)記的小分子化合物和多肽逐漸成為腫瘤顯像領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，如68Ga-PSMA-11 和68Ga-1,4,7,10- 四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D-苯 丙 氨 酸-1-酪 氨 酸-3-蘇 氨 酸-8-奧 曲 肽（DOTATATE），已經(jīng)成為臨床診斷前列腺癌和內(nèi)分泌腫瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”。68Ga 能與多種含氮雜環(huán)形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，如：1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四 乙 酸（DOTA）、1,4,7-三 氮 雜 環(huán) 壬 烷-N,N',N''-三乙酸（NOTA）、N,N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N,N'-二乙酸（HBEDCC）等，由于68Ga 的標(biāo)記條件溫和、方法簡(jiǎn)單可控、標(biāo)記率高等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床轉(zhuǎn)化。同時(shí)，68Ga 的配位性質(zhì)與177Lu、90Y 類似，可以標(biāo)記同一化合物并分別進(jìn)行顯像和多肽受體放射性核素治療，更加精準(zhǔn)地篩選病例、制定個(gè)體化治療方案、進(jìn)行個(gè)體化預(yù)后評(píng)價(jià)。68Ga 的臨床應(yīng)用不僅推動(dòng)了核素顯像的發(fā)展，同時(shí)也推動(dòng)了核素診療一體化的進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)診療的一體化。

68Ga 標(biāo)記的PSMA 抑制劑是一類重要的68Ga標(biāo)記顯像劑，研究結(jié)果顯示，PSMA 的表達(dá)水平與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且隨著疾病的進(jìn)展，PSMA 的表達(dá)水平顯著升高[10-11]。靶向PSMA的核素標(biāo)記小分子抑制劑主要集中在脲基類PSMA抑制劑中[12-17]。有研究者將68Ga-PSMA-11 用于248例前列腺癌根治性切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者的顯像，結(jié)果顯示前列腺特異性抗原（PSA）水平越高，病灶的檢出率越高，該研究中發(fā)現(xiàn)了81 個(gè)常規(guī)影像檢查無(wú)法識(shí)別的病灶，68Ga-PSMA-11 PET/CT 已成為前列腺癌診斷的重要方法[18]。最新的Ⅲ期臨床研究報(bào)道，68Ga-PSMA-11 PET/CT 與常用的CT 和骨掃描相比，其診斷前列腺癌的準(zhǔn)確率更高，輻射劑量更小，68Ga-PSMA-11 PET/CT 對(duì)前列腺癌盆腔淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率（92%）高于傳統(tǒng)影像（65%）[19]。

68Ga 在核醫(yī)學(xué)研究中成為熱點(diǎn)，主要是由于以下兩方面原因。一是68Ge-68Ga 發(fā)生器的進(jìn)步，使用68Ge-68Ga 發(fā)生器供應(yīng)68Ga，可以實(shí)現(xiàn)“藥盒化”，在生產(chǎn)成本、使用方便性、輻射劑量控制等方面都有較大的優(yōu)勢(shì)。通常一臺(tái)68Ge-68Ga 發(fā)生器的售價(jià)約60 萬(wàn)元，可以使用1 年左右。2000 年以后，68Ge-68Ga 發(fā)生器的離子吸附、分離純化、淋洗工藝取得了較大進(jìn)步，68Ge-68Ga 發(fā)生器的技術(shù)進(jìn)步也促進(jìn)了新型放射性藥物的研發(fā)和應(yīng)用。二是68Ga 與177Lu 的核物理性能非常適合臨床診斷與治療，其標(biāo)記化合物是診療一體化研究的熱點(diǎn)[20]。177Lu 和68Ga 可以組成“診療一體化”配對(duì)藥物，能夠?qū)⒃\斷和治療結(jié)合起來(lái)，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療，確保療效。其原因在于177Lu 和68Ga 有相似的化學(xué)配位特性，可以使用相同的螯合劑，因而具備相似的藥代動(dòng)力學(xué)特征，能將顯像與治療關(guān)聯(lián)起來(lái)，實(shí)現(xiàn)“所見(jiàn)即所得”，形成診療一體化。

本研究制備了國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器，并與進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+的γ 能譜、初始時(shí)間淋洗參數(shù)、標(biāo)記PSMA-11 流程、體外穩(wěn)定性和動(dòng)物顯像方面進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+的γ 能譜基本相符，無(wú)明顯差異。初始時(shí)間國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器的淋洗效率、淋洗比活度低于進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器，淋洗產(chǎn)物的放射化學(xué)純度、細(xì)菌內(nèi)毒素與進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器基本一致。與進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器比較，國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物標(biāo)記的68Ga-PSMA-11 衰減校正后的產(chǎn)率與其基本一致，放射化學(xué)純度均達(dá)到了95%以上。在正常小鼠和22Rv1 前列腺癌腫瘤模型小鼠中的顯像結(jié)果顯示，國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗產(chǎn)物68Ga3+在正常小鼠體內(nèi)的分布情況無(wú)明顯差異，68Ga3+主要被心臟攝取，68Ga-PSMA-11 主要被腫瘤部位攝取，并通過(guò)腎臟排泄，但國(guó)產(chǎn)68Ga-PSMA-11 在腫瘤部位的放射性攝取值低于進(jìn)口68Ga-PSMA-11，其主要原因是國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器淋洗出的68Ga3+較少，導(dǎo)致68Ga-PSMA-11 的比活度低，影響了腫瘤的攝取。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步表明，國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器與進(jìn)口68Ge-68Ga 發(fā)生器在生產(chǎn)的核素的放射化學(xué)純度、標(biāo)記條件、動(dòng)物顯像體內(nèi)分布等方面均無(wú)明顯差異，可用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究。

基于68Ga 優(yōu)良的物理性質(zhì)以及在核醫(yī)學(xué)研究中的突出優(yōu)勢(shì)，加之目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)商品化的68Ge-68Ga發(fā)生器供應(yīng)，相關(guān)單位使用的68Ge-68Ga 發(fā)生器仍是依賴進(jìn)口，因此，在國(guó)內(nèi)開(kāi)展68Ge-68Ga 發(fā)生器的研制工作是非常有必要的。本研究制備的國(guó)產(chǎn)68Ge-68Ga 發(fā)生器目前生產(chǎn)的產(chǎn)品放射性活度較小，不能達(dá)到臨床使用需求，仍有待提升。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明陳琳負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展、論文的撰寫(xiě)；邢菲負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的獲取與分析；馮悅負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)、數(shù)據(jù)的分析；劉寧、秦芝負(fù)責(zé)部分實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展和指導(dǎo)；陳躍負(fù)責(zé)研究?jī)?nèi)容的設(shè)計(jì)、論文的審閱