韓彥江 王猛 智生芳 徐萬(wàn)幫

1 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東省藥品監(jiān)督管理局放射性藥物質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510515；2 南方醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）核醫(yī)學(xué)科，東莞 523059；3 廣東省藥品檢驗(yàn)所，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品快速檢驗(yàn)技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510663

人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）是人血漿中含量最高的蛋白質(zhì)，成年人正常參考值為40～55 g/L，其在體內(nèi)的主要作用是維持血液的滲透壓和運(yùn)輸小分子物質(zhì)。在臨床上，HSA 作為血漿容量擴(kuò)充劑廣泛用于治療出血、休克、燒傷、惡性腫瘤和紅細(xì)胞、白細(xì)胞增多癥等[1]；作為藥物載體，HSA 是一種安全可靠的生物材料，可避免難溶性藥物被血液清除。在臨床上，HSA 偶聯(lián)藥物被廣泛應(yīng)用，如HSA 結(jié)合型紫杉醇作為一種新型紫杉醇類(lèi)藥物，以其獨(dú)特的劑型優(yōu)勢(shì)，顯示出良好的療效及安全性。近年來(lái)有多種HSA 結(jié)合型核醫(yī)學(xué)分子探針被開(kāi)發(fā)，在臨床前和臨床研究中表現(xiàn)出優(yōu)異的特性。我們就HSA 結(jié)合型分子探針的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HSA

HSA 是一種含有585 種氨基酸殘基的單鏈多肽，相對(duì)分子質(zhì)量為66 458。HSA 的分子結(jié)構(gòu)包含17 個(gè)二硫鍵、許多帶電的殘基（如賴(lài)氨酸、天冬氨酸和沒(méi)有輔基的基團(tuán)或碳水化合物）、少量的色氨酸或甲硫丁氨酸殘基。

HSA 的多個(gè)化合物結(jié)合域使其具有多種生理功能，如運(yùn)載脂質(zhì)、激素、金屬離子、蛋白質(zhì)和親脂性藥物等。HSA 的生物半衰期為19 d，與免疫球蛋白半衰期相近。HSA 作為抗腫瘤藥物的載體與其他載體相比具有如下優(yōu)勢(shì)：（1）生物相容性好；（2）穩(wěn)定性好；（3）載藥性能好；（4）具有靶向性[2]；（5）延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期[3]。HSA 的這些優(yōu)點(diǎn)，為其成為一種良好的藥物載體奠定了基礎(chǔ)。

2 HSA 結(jié)合型分子探針

新型分子探針的發(fā)展推動(dòng)了核醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。近年來(lái)，HSA 結(jié)合型分子探針的研究進(jìn)展迅速，其具有獨(dú)特的臨床應(yīng)用潛力。目前用于HSA 結(jié)合的修飾基團(tuán)有伊文思藍(lán)（evans blue，EB）、4-（對(duì)碘苯基）丁酸[4-（p-iodophenyl）butyric acid，IPBA]、脂肪酸等，其中基于EB 和IPBA 的分子探針研究較多，EB 和IPBA 的分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

圖1 伊文思藍(lán)和4-（對(duì)碘苯基）丁酸的分子結(jié)構(gòu)Figure 1 Molecular structures of evans blue and 4-(p-iodophenyl) butyric acid

2.1 EB 類(lèi)化合物

EB 是突觸囊泡通過(guò)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體吸收L-谷氨酸的有效抑制劑，同時(shí)也是一種離子型谷氨酸受體拮抗劑，屬于一種常用的偶氮染料制劑，其在血液中與HSA 有很高的親和力，常作為示蹤劑用于觀察血腦屏障的完整性，也可用于測(cè)定血容量和評(píng)價(jià)心功能。

2.1.1 EB 類(lèi)化合物修飾多肽用于延長(zhǎng)藥物在外周血中的循環(huán)時(shí)間

EB 與HSA 的親和力在微摩爾級(jí)別，1 單位的HSA 分子可以結(jié)合14 單位的EB，由于血液中富含HSA，靜脈注射EB 后，其幾乎都與HSA 結(jié)合，代謝清除速度非常緩慢。因此，化合物偶聯(lián)EB 后間接具有了與HSA 結(jié)合的能力。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道了精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arg-glyasp，RGD）肽[4]、艾塞那肽（Exendin-4）[5]、奧曲肽[6]、前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）[7]、成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，F(xiàn)API）[8]能與EB 偶聯(lián)，這大大延長(zhǎng)了分子探針在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，使腫瘤的靶向治療效果得到明顯提升。

奧曲肽經(jīng)EB 修飾標(biāo)記177Lu 后得到177Lu-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-伊文思藍(lán)-奧曲肽（簡(jiǎn)稱(chēng)177Lu-DOTA-EB-TATE），其耐受性良好，在受試者身上未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。與177Lu-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-奧曲肽（簡(jiǎn)稱(chēng)177Lu-DOTA-TATE）相比，177Lu-DOTAEB-TATE 在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，并且其在腫瘤部位的T/NT 提高了7.9 倍。177Lu-DOTA-EB-TATE 的全身有效吸收劑量為（0.205±0.161） mSv/MBq，而177Lu-DOTA-TATE為（0.174±0.072） mSv/MBq；同時(shí)177Lu-DOTA-EB-TATE 在腎臟和骨髓中的吸收劑量均明顯增加，分別為177Lu-DOTATATE 的3.2 倍和18.2 倍；注射更少劑量的177Lu-DOTA-EBTATE 可實(shí)現(xiàn)與177Lu-DOTA-TATE 相同的效果[6]。其他多肽如RGD、PSMA 偶聯(lián)EB 后也顯示出類(lèi)似的結(jié)果[2,9]。

Chen 等[10]發(fā)現(xiàn)，在U87MG 膠質(zhì)瘤模型動(dòng)物中，腫瘤對(duì)64Cu-EB-RGD 的攝取量約為64Cu-RGD 的10 倍[注射24 h后：（16.60±1.99） %ID/g 對(duì)（1.06±0.03） %ID/g]；MDA-MB-435 乳腺癌和HT-29 結(jié)腸癌腫瘤模型對(duì)64Cu-EB-RGD 的攝取量也高于64Cu-RGD。此外，在U87MG 模型動(dòng)物中應(yīng)用90Y-EB-RGD 進(jìn)行治療研究（給藥劑量分別為2×1.85、2×3.7、2×7.4 MBq）時(shí)觀察到劑量依賴(lài)性效應(yīng)；注射2×7.4 MBq 的90Y-EB-RGD 可使腫瘤完全消退，而較低劑量的給藥只能延緩模型動(dòng)物的腫瘤生長(zhǎng)。

2.1.2 EB 類(lèi)化合物用于淋巴顯像

68Ga-1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-1,4,7-三乙酸-伊文思藍(lán)（簡(jiǎn)稱(chēng)NEB）的PET 顯像可發(fā)現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的變化，用于淋巴系統(tǒng)相關(guān)疾病的診斷。11 例下肢淋巴水腫患者（分為Ⅰ～Ⅲ期）的PET 顯像顯示血管和淋巴結(jié)異常攝取68Ga-NEB；術(shù)前進(jìn)行68Ga-NEB PET顯像與磁共振淋巴造影術(shù)（magnetic resonance lymphography，MRL），可提供有利于手術(shù)的三維圖像；與99Tcm-硫膠體相比，68Ga-NEB PET 圖像的分辨率更高，患者等待檢查的時(shí)間更短，淋巴管分布的圖像更加清晰，術(shù)后分析結(jié)果顯示，68Ga-NEB PET 圖像的優(yōu)勢(shì)在于能夠區(qū)分淋巴水腫的嚴(yán)重程度與分期，且結(jié)果與組織病理學(xué)檢查結(jié)果一致[11]。因此，對(duì)淋巴管疾病患者進(jìn)行個(gè)體化治療時(shí)建議行68Ga-NEB PET/MRL 顯像以便制定治療計(jì)劃。另有個(gè)案報(bào)道68Ga-NEB PET 顯像可用于乳糜瘺的診斷及療效評(píng)估[12]。

2.1.3 EB 類(lèi)化合物用于心臟功能評(píng)價(jià)

EB 可作為血池造影劑來(lái)評(píng)價(jià)心臟功能。對(duì)心梗模型動(dòng)物（結(jié)扎了左前降支冠狀動(dòng)脈）進(jìn)行18F-NEB PET 顯像，檢查小鼠心動(dòng)周期，基于圖像的計(jì)算結(jié)果顯示心梗小鼠左心室收縮末容積顯著高于對(duì)照小鼠（僅進(jìn)行手術(shù)，未結(jié)扎冠狀動(dòng)脈），左心室射血分?jǐn)?shù)顯著低于正常小鼠[（60.24±6.88）%對(duì)（79.54±2.95）%]，與超聲檢查結(jié)果具有高度一致性[13]。

2.1.4 EB 類(lèi)化合物用于腫瘤血管通透性的定量檢測(cè)

外周動(dòng)脈疾病會(huì)導(dǎo)致四肢組織缺血，而血管通透性在靶向藥物的給藥中起著關(guān)鍵作用，如何有效恢復(fù)血液流通是個(gè)重要問(wèn)題。通過(guò)18F-NEB PET 顯像可直觀反映血管通透性和血液流通情況。對(duì)下肢缺血模型小鼠術(shù)后第1、3、5、7、10 、14 天分別進(jìn)行18F-NEB PET 顯像檢測(cè)血管通透性，其結(jié)果與組織病理學(xué)檢查結(jié)果一致[14]。

人膠質(zhì)瘤U87MG 模型小鼠注射18F-NEB 后，腫瘤組織呈現(xiàn)18F-NEB 高攝取，60 min 連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描結(jié)果顯示，18F-NEB 在腫瘤組織中的攝取水平逐漸升高，而在血液中的攝取水平逐漸下降，數(shù)學(xué)分析計(jì)算出的參數(shù)腫瘤血管通透因子（Ps）可用于定量評(píng)價(jià)腫瘤組織中血管的通透性和血容量，該參數(shù)可用于患者的篩查，評(píng)價(jià)抗血管生成藥物的應(yīng)答，指導(dǎo)靶向藥物的遞送[15]。

2.2 IPBA 及其類(lèi)似物

IPBA 最初用于改善多肽和藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，IPBA 偶聯(lián)的氨基酸與HSA 的結(jié)合常數(shù)在微摩爾級(jí)別[16]。目前基于IPBA 與HSA 的結(jié)合型探針大多應(yīng)用于臨床前研究。

2.2.1 IPBA 修飾探針用于延長(zhǎng)藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間

最早采用IPBA 修飾進(jìn)行核醫(yī)學(xué)研究的化合物為葉酸。有研究結(jié)果顯示，經(jīng)177Lu 標(biāo)記后，IPBA 修飾的葉酸比未修飾葉酸在模型動(dòng)物腫瘤部位的攝取值更高（注射后4 h 的攝取值為17.56 %ID/g），腎蓄積顯著減少，IPBA 修飾的葉酸在腎臟的攝取值為28 %ID/g，而未修飾的葉酸注射后4 h 在腎臟的攝取值為70 %ID/g，這使得SPECT 圖像質(zhì)量?jī)?yōu)異；治療后結(jié)果顯示，IPBA 修飾葉酸的核素治療組中5 例模型動(dòng)物有4 例腫瘤完全緩解，并且動(dòng)物的存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)[17]。

IPBA 修飾的PSMA 分子177Lu-PSMA-IPBA-01169（簡(jiǎn)稱(chēng)177Lu-HTK01169）與靶點(diǎn)的親和力非常高，Ki值為0.04 nmol，而177Lu-PSMA-617 的Ki值為0.24 nmol。SPECT 顯像結(jié)果和生物學(xué)分布研究結(jié)果顯示，177Lu-PSMA-617 和177Lu-HTK01169 均通過(guò)腎臟排泄，177Lu-PSMA-617具有快速血液清除特性[注射后1 h 血液中的攝取值為（0.68±0.23） %ID/g]，注射后1 h 腫瘤攝取達(dá)到峰值（15.1 %ID/g），120 h 后逐漸降至7.91 %ID/g，177Lu-HTK01169 注射24 h 后腫瘤攝取達(dá)到峰值（55.9 %ID/g），并一直維持至試驗(yàn)結(jié)束（120 h）；劑量學(xué)計(jì)算結(jié)果顯示，177Lu-HTK01169 在腫瘤部位的輻射劑 量 是177Lu-PSMA-617的8.3 倍[18]。使 用177Lu-PSMA-617（18.5 MBq）治療的小鼠中位生存期為58 d；而采用18.5、9.3、4.6、2.3 MBq177Lu-HTK01169 治療的小鼠中位生存期分別為120、103、61 、28 d[19]。177Lu-HTK01169 大大提高了腫瘤的核素靶向治療效果[18]。

2.2.2131I-IPBA SPECT 顯像

131I-IPBA 制備簡(jiǎn)便，反應(yīng)10 min 即可獲得非常高的放射性標(biāo)記產(chǎn)率（＞99%）和良好的放射化學(xué)純度（＞98%）。其以高親和力（IC50=46.5 μmol）與HSA 結(jié)合，并具有良好的穩(wěn)定性[20]。生物學(xué)分布研究結(jié)果表明，131I-IPBA 主要聚積在血液中，并具有良好的滯留性[30 min 時(shí)的攝取值為（10.51±2.58） %ID/g，4 h 時(shí)為（4.63±0.17） %ID/g]，膠質(zhì)瘤U87MG模型動(dòng)物的131I-IPBA SPECT 圖像可以清晰地顯示血池、淋巴結(jié)和腫瘤，并且T/NT 很高[19]。131I-IPBA 屬于放射性碘HSA 結(jié)合劑，具有較長(zhǎng)的血液半衰期和良好的穩(wěn)定性，可用于修飾多種HSA 結(jié)合放射性配體，并發(fā)展成為一種多用途的治療藥物。

2.2.3131I-IPBA 修飾葉酸用于動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）中活性斑塊的檢測(cè)

AS 相關(guān)炎癥的早期檢測(cè)可以降低與之相關(guān)疾病的發(fā)生率，其與非酒精性脂肪肝之間存在著相關(guān)性。在AS 和脂肪肝的發(fā)展過(guò)程中，巨噬細(xì)胞的活化會(huì)造成斑塊的不穩(wěn)定和臨床并發(fā)癥的發(fā)生，其特征是活化巨噬細(xì)胞不間斷地聚集葉酸受體β 并在幾種并發(fā)癥中高表達(dá)。通過(guò)131I-IPBF（131IIPBA 偶聯(lián)的葉酸）可實(shí)現(xiàn)葉酸受體β 的顯像，從而用于AS 斑塊和非酒精性脂肪肝的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)。131I-IPBF 的體外測(cè)定結(jié)果顯示，其與血漿蛋白具有中等強(qiáng)度的結(jié)合力，并可被活化的巨噬細(xì)胞特異性攝??；正常小鼠的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，131I-IPBF 的血液清除半衰期為8.14 h，在Raw 264.7 小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞中測(cè)定的Kd值為（43.94±9.83） nmol；131I-IPBF SPECT 顯像結(jié)果顯示，其在模型動(dòng)物的晚期斑塊和脂肪肝中具有高攝取率[20]。131I-IPBF 在高危AS 斑塊中的特異性攝取，可用于監(jiān)測(cè)AS 斑塊和伴隨的脂肪肝的發(fā)生。

2.2.4 IPBA 類(lèi)似物的應(yīng)用

由于IPBA 修飾基團(tuán)與HSA 結(jié)合的優(yōu)良性能，許多類(lèi)似物被設(shè)計(jì)出來(lái)用于改變藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特性，如4-（對(duì)甲基苯基）丁酸、4-（對(duì)氯苯基）丁酸和4-（對(duì)甲氧基苯基）丁酸等。

Kramer 等[21]對(duì)4-（對(duì)甲基苯基）丁酸修飾的PSMA 進(jìn)行研究，經(jīng)177Lu 標(biāo)記后進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，177Lu-PSMA-白蛋白結(jié)合型（簡(jiǎn)稱(chēng)ALB）-56 的耐受性良好，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)；SPECT 顯像結(jié)果顯示，177Lu-PSMAALB-56 在血液中的循環(huán)時(shí)間較長(zhǎng)，注射48 h 后在腫瘤病灶中的攝取值最高。他們發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)典的PSMA 放射性配體（如PSMA-617 和PSMA-I&T）的體內(nèi)分布數(shù)據(jù)相比，177Lu-PSMA-ALB-56在病灶內(nèi)的濃集劑量[（6.64±6.92） Gy/GBq]高達(dá)2.3 倍，唾液腺體分布劑量[（0.87±0.43） Gy/GBq]相似，腎臟和紅骨髓的分布劑量[（2.54±0.94） Gy/GBq 和（0.29±0.07） Gy/GBq]稍高。這說(shuō)明4-（對(duì)甲基苯基）丁酸修飾PSMA進(jìn)行核素靶向治療是可行的，并且會(huì)顯著提升治療效果。

通過(guò)篩選不同的修飾基團(tuán)來(lái)提高PSMA 類(lèi)核素治療藥物的腫瘤攝取，不同的基團(tuán)用來(lái)修飾PSMA 以?xún)?yōu)化親和力并改善腫瘤與腎臟的分布比值。9-蒽基丙氨酸修飾的PSMA在注射1 h 后腫瘤攝取值最高，達(dá)到（23.1±6.11） %ID/g；4-（對(duì)氯苯基）丁酸和N-（4-（對(duì)甲氧基苯基）丁酸修飾的PSMA分別被命名為HTK03121 和HTK03123；177Lu-HTK03121 和177Lu-HTK03123 具有極高的腫瘤攝取值[（104±20.3） %ID/g和（70.8±23.7） %ID/g）]，并且該攝取值在注射后維持了120 h；劑量測(cè)定計(jì)算結(jié)果顯示，177Lu-HTK03121 和177Lu-HTK03123在腫瘤部位的吸收劑量分別為177Lu-PSMA-617 的18.7 倍和12.7 倍，在腎臟的吸收劑量?jī)H高出177Lu-PSMA-617 6.4 倍和6.3 倍，這使得腫瘤與腎臟的吸收劑量比值分別提高了2.9 倍和2.0 倍[22]。

2.3 其他類(lèi)型化合物

HSA 作為藥物載體的應(yīng)用非常廣泛，包括化療藥物和生物制劑，很多化合物和蛋白被篩選出來(lái)用于與HSA 結(jié)合。除EB 和IPBA 外，近年來(lái)用于核醫(yī)學(xué)診療研究的有以下幾種。

2.3.1 工程化蛋白

通過(guò)噬菌體技術(shù)篩選出的蛋白ABD035對(duì)HSA 顯示出了良好的親和力（Kd=5.0×10-13mol/L）[23]。通過(guò)蛋白工程技術(shù)，將ABD035與納米抗體ZHER2:2891偶聯(lián)，然后進(jìn)行螯合基團(tuán)1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）的化學(xué)修飾形成新的抗體（ABY-027），該抗體的親和力與ZHER2:2891一致（74 pmol 對(duì)76 pmol），該納米抗體經(jīng)過(guò)177Lu標(biāo)記后，在模型動(dòng)物腎臟和肝臟的攝取顯著降低（為原來(lái)抗體的1/2 和1/3）, 48 h 后腫瘤攝取值是 ABD-（ZHER2:342）2的2 倍，顯示出更加優(yōu)異的治療潛力[24]。

ABD035偶聯(lián)的人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2 型（HER-2）配基ADAPT6 經(jīng)177Lu 標(biāo)記后，模型鼠48 h 的腎臟攝取降低至原來(lái)的1/14，腫瘤攝取為177Lu-DOTA-ADAPT6 的3 倍；相較于177Lu-DOTA-ADAPT6，荷瘤鼠單次注射18 MBq177Lu-DOTA-ADAPT6-ABD035，中位存活率提高了2 倍以上[25]。因此，探針與ABD035的融合設(shè)計(jì)為放射性核素靶向治療藥物開(kāi)發(fā)提供了非常有意義的探索。

2.3.2 脂肪酸

脂肪酸作為功能基團(tuán)用于HSA 載藥已經(jīng)有較長(zhǎng)的應(yīng)用歷史，近年來(lái)主要應(yīng)用于抗腫瘤藥物如紫杉醇[26]、血糖控制藥物[27-30]以及其他藥物的修飾改造。月桂酸（C12）和棕櫚酸（C16）2 種脂肪酸分別與FAPI-04 偶聯(lián)成FAPI-C12 和FAPI-C16，用68Ga、86Y 和177Lu 對(duì)2 種化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記，結(jié)果顯示，與177Lu-FAPI-04 相比，86Y-FAPI-C12 和86Y-FAPI-C16 具有更長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間和更高的腫瘤攝??；177Lu-FAPI-C16 在24 h 時(shí)的腫瘤攝取值比177Lu-FAPI-C12 更高[（11.22±1.18） %ID/g 對(duì) （7.54±0.97） %ID/g）]，二者均比177Lu-FAPI-04[（1.24±0.54） %ID/g]高，這2 種修飾均改變了藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，提高了腫瘤攝取值[31]。

2.4 基于HSA 結(jié)合的顯像劑和治療藥物

2014—2021 年，經(jīng)國(guó)內(nèi)外倫理委員會(huì)或藥監(jiān)部門(mén)審批進(jìn)入臨床試驗(yàn)或已上市的基于HSA 的顯像藥物或者治療藥物詳見(jiàn)表1。

表1 2014—2021 年已上市或已開(kāi)展臨床試驗(yàn)的人血清白蛋白結(jié)合型放射性藥物Table 1 Human serum albumin binding radiopharmaceuticals that have been approved for marketing or undergoing clinical trials from 2014 to 2021

3小結(jié)與展望

利用放射性核素衰變產(chǎn)生的射線對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷和治療的方法已經(jīng)成為核醫(yī)學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容。其關(guān)鍵在于如何將放射性核素定向?qū)肽[瘤組織，提高腫瘤診療的準(zhǔn)確性，這要求放射性藥物在靶部位能特異性濃集，且靶向性好。近年來(lái)基于HSA 結(jié)合的設(shè)計(jì)策略，多種探針被設(shè)計(jì)出來(lái)用于淋巴顯像、心肌功能評(píng)價(jià)、AS 斑塊的檢測(cè)、改變探針的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)從而延長(zhǎng)其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間等，很多探針已經(jīng)被用于臨床試驗(yàn)研究。這些探針的設(shè)計(jì)和改造需要注意以下幾個(gè)方面的問(wèn)題：（1）探針的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)要關(guān)注骨髓、腺體等敏感臟器和組織的受照射劑量，因探針循環(huán)時(shí)間顯著增長(zhǎng)，這些臟器所受劑量較使用未修飾探針時(shí)的輻射劑量顯著增加，需要測(cè)算給藥劑量與敏感臟器吸收劑量之間的關(guān)系，確保用藥安全。（2）HSA 結(jié)合型探針用于腫瘤的靶向治療研究剛剛起步，臨床數(shù)據(jù)較少，已經(jīng)發(fā)表的文章大多側(cè)重于指出HSA 結(jié)合型探針的優(yōu)勢(shì)與價(jià)值，忽略了可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。常規(guī)的核素靶向治療藥物具有的不良反應(yīng)包括3/4 級(jí)血液學(xué)毒性，如貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少；非血液學(xué)毒性，如肝腎毒性、胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐）、干燥綜合征、疲勞等。有文獻(xiàn)報(bào)道，177Lu-PSMA-617 有3%～14%具有3/4 級(jí)血液學(xué)毒性，另有一部分表現(xiàn)為口腔干燥癥和惡心等[33-34]。而177Lu-EB-PSMA-617 的首次臨床試驗(yàn)未觀察到明顯的腎毒性、肝毒性或血液學(xué)毒性，患者存在一定程度的白細(xì)胞減少，40%的患者出現(xiàn)疲勞癥狀[35]。而177Lu-PSMA-ALB-56 的相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)，沒(méi)有患者出現(xiàn)相關(guān)口干、疲勞、惡心、食欲不振、腎毒性、肝毒性或嚴(yán)重血液學(xué)毒性，其中有40%（4/10）患者出現(xiàn)貧血癥狀[21]。177Lu-DOTA-EB-TATE 的臨床研究未觀察到嚴(yán)重的血液毒性和腎臟毒性[36]。有研究者建議，需要對(duì)腎臟和骨髓采取保護(hù)措施[37]。經(jīng)過(guò)HSA 修飾后的放射性藥物未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的血液毒性反應(yīng)，但腎臟、胰腺、腮腺等高攝取臟器和組織需要被關(guān)注并對(duì)其采取保護(hù)措施。（3）目前進(jìn)行的基于HSA 結(jié)合的核醫(yī)學(xué)診療策略大多集中在臨床前和Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，缺乏大型的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證明HSA 結(jié)合型探針比傳統(tǒng)藥物具有更好的療效，但基于現(xiàn)有的臨床研究可以預(yù)測(cè)未來(lái)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的療效，希望未來(lái)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)可以明確治療方案和給藥劑量。優(yōu)化探針的藥代動(dòng)力學(xué)，使得用更小的劑量達(dá)到同樣的效果，或用同樣劑量實(shí)現(xiàn)更好效果；進(jìn)一步優(yōu)化劑量學(xué)研究，根據(jù)劑量學(xué)相關(guān)基因型等進(jìn)行個(gè)性化治療，并減少不良反應(yīng)。（4）目前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)大多使用的是β 粒子發(fā)射體核素，而α 粒子憑借較高的傳能線密度、較強(qiáng)的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)及較低的毒性和不良反應(yīng)，將來(lái)有可能被推向臨床，特別是223RaCl2獲得NMPA 的批文及在臨床上的應(yīng)用，為α 核素HSA 結(jié)合型藥物的發(fā)展開(kāi)辟了廣闊的空間。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明韓彥江負(fù)責(zé)綜述的撰寫(xiě)、圖片的處理與審核；王猛、徐萬(wàn)幫負(fù)責(zé)綜述的審閱與修訂；智生芳負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的查閱、寫(xiě)作思路的擬定、綜述撰寫(xiě)的指導(dǎo)