陳澤瑤，賈黎靜

1.暨南大學第二臨床醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，廣東深圳 518020；2.深圳市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東深圳518020

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計我國成人糖尿病患者發(fā)病率已達11.2%，而其中約50%的糖尿病患者合并有神經(jīng)病變[1]。早期可表現(xiàn)為感覺異常和麻木，半數(shù)患者可出現(xiàn)燒灼樣或針刺樣疼痛。晚期可累及患者運動神經(jīng)功能，出現(xiàn)足部無力，并可逐步累及腳踝、小腿。隨著疾病進展，感覺、運動神經(jīng)進一步受損，可表現(xiàn)為感覺遲鈍和共濟失調(diào)，平衡能力下降，跌倒風險增加[2]。目前臨床上治療DPN 多以血糖調(diào)控、神經(jīng)修復、改善循環(huán)等藥物治療為主，但效果欠佳。運動療法是糖尿病患者自我管理的重點內(nèi)容，但出于對DPN 患者安全的考量，其并沒有在臨床中普遍接受。多項針對DPN 患者負重運動的臨床研究表明，在專業(yè)人士嚴密的監(jiān)測下，運動的不良事件沒有增加[3-4]。同時，越來越多研究表明，長期、規(guī)律的運動不僅有助于改善血糖，減輕神經(jīng)病變癥狀，還可以改善神經(jīng)纖維功能，延緩DPN 的發(fā)生發(fā)展。此外，運動還可以改善全身機能以及平衡能力，提升患者日?；顒幽芰?，降低跌倒風險。

1 DPN 患者的運動現(xiàn)狀

1.1 DPN 患者的運動能力及運動風險

肌萎縮、肌肉力量下降是衰老的常見表現(xiàn)，然而與同齡人相比，DPN 患者的癥狀更為明顯[5]。Stouge A 等[6]通過等速測力法對膝蓋和腳踝力量進行測定，發(fā)現(xiàn)相較于非DPN 組和健康組，DPN 組膝關(guān)節(jié)伸肌、屈肌和足底屈肌的最大等速肌力明顯降低（P<0.05）。研究認為，當糖尿病患者伴發(fā)DPN時，運動神經(jīng)元的軸突可出現(xiàn)節(jié)段性脫髓鞘，引起軸突萎縮、末端失神經(jīng)支配，導致神經(jīng)肌肉信息傳遞障礙。同時，因神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力逐漸下降，肌肉末端代償性的神經(jīng)支配不足，最終導致孤立肌纖維的丟失、功能性運動單位數(shù)減少，出現(xiàn)骨骼肌功能障礙、肌萎縮，運動能力下降[7]。此外，DPN 患者感覺和運動神經(jīng)損傷可出現(xiàn)本體感覺下降、平衡功能障礙，導致活動能力受限、步態(tài)改變，增加跌倒風險。因DPN 患者足部受力不均，進一步使得DPN患者的足部潰瘍、感染風險增加。而出于對步態(tài)不穩(wěn)定、跌倒的恐懼，DPN 患者身體活動常減少，身體活動的缺乏反過來會加重患者的肌無力、運動障礙，形成惡性循環(huán)。

1.2 DPN 患者的運動處方局限

指南推薦無明顯禁忌的DPN 患者每周應完成足夠的身體活動量，但目前臨床上對運動療法的重視程度不足，僅僅把運動療法作為教育宣傳的一部分。同時，DPN 患者足部受傷的風險較大，在運動類型、運動強度和時間的制訂上要求更高，在保證患者運動安全性的前提下，合理的運動方案才能使運動效益最大化，但醫(yī)務人員對專業(yè)運動知識掌握不足，導致處方往往過于保守及模板化，缺乏DPN針對性。同時，大多數(shù)患者僅了解運動處方的內(nèi)容，缺乏系統(tǒng)的專業(yè)指導及長期督促，患者運動的依從性較低，運動的有效性及安全性也難以保證。因此，目前運動處方多停留在理論成面。

2 運動療法的作用機制

2.1 改善機體代謝能力

持續(xù)高血糖、微循環(huán)障礙、氧化應激等可通過多種機制破壞神經(jīng)組織及其功能。研究證實，運動能夠通過促發(fā)一系列復雜的分子途徑，增加胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗以及調(diào)節(jié)血糖[8]。同時，運動還可以改善血管內(nèi)皮功能障礙，增加內(nèi)皮一氧化氮（nitric oxide, NO）合成酶活動，強化內(nèi)生的抗氧化能力，減少氧化應激[9]。

2.2 改善神經(jīng)纖維功能

運動可以改善神經(jīng)纖維脫髓鞘、軸突變性，促進神經(jīng)傳導功能改善。研究認為，運動還可以誘導腦源性神經(jīng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的分泌，重塑神經(jīng)肌肉突觸，并促進神經(jīng)損傷后的軸突再生[10]。

2.3 改善DPN 引起的感覺障礙

研究發(fā)現(xiàn)，運動可以有效緩解DPN 患者的疼痛癥狀，提高生活質(zhì)量。一方面，運動可上調(diào)內(nèi)源性大麻素水平，激活大麻素受體，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[11]。另一方面，運動還可以通過降低炎癥因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1， IL-1β）和白介素6（interleukin-6， IL-6）的水平及下調(diào)其受體表達，減輕糖尿病小鼠的神經(jīng)痛癥狀[12]。此外，部分運動還可以改善患者的平衡能力，降低患者的跌倒風險。

2.4 改善肌肉功能

運動能作用于骨骼肌細胞生長發(fā)育、增殖和代謝中的多條重要信息通道，促進肌耗氧量增加、肌肉毛細血管擴張，誘導肌蛋白質(zhì)合成、優(yōu)化骨骼肌質(zhì)量和功能，從而延緩DPN 患者的肌量減少和肌力喪失[13]。

3 不同運動方式對DPN 的影響

3.1 有氧運動

有氧運動是指人體在由氧氣充分供能、全身主要肌群參與下，持續(xù)一定時間、強度的鍛煉方式，例如游泳、快走、騎自行車、健身操等。Balducci S等[14]進行了一項為期4 年的隨機對照實驗，將78 名非DPN 糖尿病患者隨機分為兩組，實驗組進行每周240 min 的跑步機快走運動，對照組則不予干預，結(jié)果顯示，實驗組腓神經(jīng)及腓腸神經(jīng)的神經(jīng)傳導速度（nerve conduction velocity, NCV）以及下肢振動感知閾值優(yōu)于對照組（P<0.05）。該隨機對照試驗樣本量適中，觀察時間長，具有較高的可信度，同時應用了神經(jīng)電生理作為觀察指標，更為客觀地評價了有氧運動對延緩DPN 發(fā)生發(fā)展的作用效果。Gholami F 等[15]進一步證實，經(jīng)過3 次/周、持續(xù)50 周的中等強度有氧運動，DPN 患者的腓腸感覺NCV 顯著提高。國內(nèi)學者劉靜等[16]還發(fā)現(xiàn)為期8 周的中等強度的有氧運動可以有效減輕DPN 患者神經(jīng)疼痛癥狀，提高生存質(zhì)量。此外，為進一步探討不同強度有氧運動的作用效果，Morrison S 等[3]對16 名DPN 患者進行每周3 次的跨步運動訓練，并根據(jù)患者心肺測量結(jié)果進行運動強度分級，即儲備心率（hearth rate reserve, HRR）50%、45 min 的中等強度有氧訓練和HRR 75%、30 min 的高強度有氧訓練，兩組總熱量消耗相同，持續(xù)觀察12 周后發(fā)現(xiàn)DPN 患者的步速、步幅、步長、平衡能力和四肢反應時間較前明顯改善（P<0.05），但不同運動強度的組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。然而，此實驗樣本量較小，代表性較低，未來仍需要進行更大規(guī)模的臨床試驗進行深入探究。

總而言之，中等強度的有氧運動對DPN 患者的作用效果是肯定的，但目前國內(nèi)外有氧運動的相關(guān)臨床試驗存在高度異質(zhì)性，不同的運動方式、運動強度、運動頻率以及運動時間是否會對DPN 產(chǎn)生不同的作用效果仍需進一步探討。

3.2 抗阻運動

抗阻運動指的是肌肉在克服外來阻力時進行的主動運動，是增強肌肉力量和耐力的主要手段，主要形式有仰臥起坐、俯臥撐、舉重杠鈴、彈力帶等。一項薈萃分析顯示，抗阻運動可明顯改善DPN患者的肌肉力量和運動功能，且相較于其他運動，其在改善運動和感覺神經(jīng)速度、神經(jīng)病變癥狀和血糖控制方面作用效果更佳[17]。然而，其納入的分析實驗較少，樣本量小，存在一定的局限性。國內(nèi)學者胡慧英等[18]將90 名老年DPN 患者隨機分為兩組，實驗組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上開展每周3 次、60 min/次以彈力帶為主的漸進式抗阻訓練，對照組則進行常規(guī)治療，干預12 周后，實驗組下肢周圍神經(jīng)NCV、神經(jīng)病變癥狀較對照組明顯改善（P<0.05），并通過對照兩組干預前后的下肢運動評分以及周圍神經(jīng)病變生活質(zhì)量表，發(fā)現(xiàn)抗阻運動可有效改善DPN 患者的下肢運動能力，提高生活質(zhì)量。此外，Singleton JR 等[19]將100 名非DPN 糖尿病患者隨機分成兩組，實驗組接受持續(xù)12 周、30~90 min/周以腿部鍛煉為主的抗阻運動，同時輔以家庭運動，結(jié)果顯示實驗組的下肢表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度（intra epidermal nerve fiber density, IENFD）顯著高于對照組（P<0.05）。通過皮膚活檢IENFD 是目前評估糖尿病小纖維神經(jīng)功能的重要工具，IENFD 減少不僅是DPN 的早期標志，且與DPN 的嚴重程度呈負相關(guān)[20]。然而，近年有學者在針對DPN 患者開展的為期12 周的漸進性抗阻訓練中得出了不同的結(jié)論，實驗組的下肢肌肉力量雖然得到改善，但是下肢IENFD 未觀察到明顯變化[21]。這可能與IENFD 本身的病變程度相關(guān)，未來需要更進一步研究評估抗阻運動對下肢IENFD 的影響。

3.3 高強度間歇訓練

高強度間歇訓練（high intensity interval training, HIIT）是指短時間高強度運動與短時間低強度或無負荷運動快速切換的運動模式。與持續(xù)性運動相比，HIIT 對改善胰島素敏感性作用相似，但在提高運動能力和骨骼肌方面的作用效果更優(yōu)。且總消耗熱量相同的情況下，HIIT 總運動量及運動耗時降低，更易于為大眾接受及堅持。一項研究將肥胖DPN 女性患者分為中等強度持續(xù)運動組和HIIT 組，中等強度持續(xù)運動組以30%~60%最大心率進行40 min 固定式腳踏車運動，HIIT 組則以85%~95%最大心率進行固定式腳踏車運動，再以60%~70%最大心率放松5 min，循環(huán)最多進行30次。鍛煉15 周后發(fā)現(xiàn)兩組體質(zhì)量和下肢功能改善程度相近（P>0.05），但HIIT 組的餐后2 h 血糖、腰圍及神經(jīng)性疼痛改善更為明顯（P<0.05）[22]。這表明HIIT 更能有效緩解DPN 患者的疼痛癥狀。然而，對于年紀較大、伴有心血管病史的糖尿病患者而言，HIIT 的運動風險較高。因此，目前有關(guān)HIIT 的臨床研究較少，對于DPN 患者以HIIT 進行訓練介入，是否具有更好的臨床效益，在保證安全的前提下仍需進行更深一步的研究。

3.4 平衡運動

DPN 感覺和運動神經(jīng)受損最終可導致患者肌肉萎縮和平衡障礙，對于已經(jīng)發(fā)生肌肉減少和跌倒風險較高的老年患者來說，改善平衡能力尤為重要[23]。Abdelbasset WK 等[24]開展了一項前瞻性隨機對照實驗，28 名合并輕-中度抑郁或焦慮的DPN 患者被隨機分為兩組，實驗組進行為期8 周、3次/周的基于改善本體感覺的運動訓練，包括單腿站系列、利用腳前掌或腳后跟走路等，對照組進行常規(guī)護理，通過比較干預前后兩組的伯格平衡量表、貝克焦慮量表及漢密爾頓抑郁量表，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組的平衡能力較前改善，焦慮和抑郁狀況較前好轉(zhuǎn)（P<0.05）。值得注意的是，對于足底壓力增高或受力不均的DPN 患者而言，上述訓練模式有可能增加潰瘍發(fā)生的風險，在運動方式的選擇上要根據(jù)患者的實際情況決定。此外，Kanjirathingal JP 等[25]觀察到相較于傳統(tǒng)的平衡運動，瑜伽體式干預訓練在改善DPN 患者靜態(tài)和動態(tài)平衡能力以及下肢肌肉力量方面更有優(yōu)勢。對于我國中老年人來說，太極拳是廣泛流行鍛煉平衡能力的運動方式。一項研究表明，相較于伸展運動、多模式運動結(jié)合的訓練方案，太極拳在降低社區(qū)老年跌倒高危風險人群的跌倒事件發(fā)生率上更為顯著[26]。太極拳作為我國的一項傳統(tǒng)武術(shù)改良運動，可有效改善習練者的平衡能力，降低跌倒風險，值得在DPN 患者中推廣。

3.5 聯(lián)合運動

聯(lián)合運動是指采用多種運動相結(jié)合的方式，以期提高運動的有效性及依從性。有氧運動和抗阻運動已證實在DPN 患者中是有積極意義的，但相較于單獨的運動方式，聯(lián)合運動的作用效果是否更為顯著仍需進一步探究。為此，Stubbs EB 等[4]將DPN患者隨機分為久坐組、有氧運動組、抗阻運動組及聯(lián)合運動組，干預12 周后觀察到各組的感覺和運動神經(jīng)電生理特性如振幅、NCV 等未見顯著改善，同時，通過定量感覺測試發(fā)現(xiàn)患者對振動、溫涼覺和痛覺的感知無明顯改變。盡管相較于久坐組，運動組在跑步機上表現(xiàn)的耐力增強，本研究的觀察結(jié)果與前述研究仍存在矛盾。樣本量、干預時間可以做一部分解釋，各運動干預方式、運動頻率、運動強度、持續(xù)時間以及觀察指標的不同也使得研究結(jié)果更難以定論。研究者認為，運動主要是通過改善血糖控制從而改善神經(jīng)病變，而此項實驗中患者全程血糖控制良好，一定程度上掩蓋了運動干預的作用效果。

Brown R 等[27]將30 名DPN 患者隨機分為兩組，實驗組開展每周3 次的有氧聯(lián)合抗阻運動，對照組不予干預，10 周后通過MRI 定量測量發(fā)現(xiàn)實驗組下肢區(qū)域脂肪分數(shù)和腓腸肌放松時間較對照組下降（P<0.05），盡管單塊肌內(nèi)脂肪浸潤未見明顯變化，但研究認為放松時間縮短表示肌肉性能得到改善，這表明短期聯(lián)合運動有望改善骨骼肌的組成，抵抗DPN 導致的神經(jīng)肌肉障礙，但未來仍需進行更深入的研究評估運動對肌肉成分的影響。此外，國內(nèi)一項研究結(jié)果表明，經(jīng)過為期3 個月的下肢肌力結(jié)合平衡運動干預，老年DPN 患者的異常行走步態(tài)得到有效糾正，姿勢穩(wěn)定性增加，跌倒風險下降[28]。

4 小結(jié)與展望

現(xiàn)在DPN 患者日益增多，感覺、運動障礙使其生活質(zhì)量下降，跌倒風險增加。目前雖無特效治療方案，但越來越多資料表明運動療法有望成為治療DPN 的有效策略。盡管由于運動方式、干預時間、運動頻率和結(jié)局測量的多樣性使得將不同的研究整合到具體、可操作的臨床上仍充滿挑戰(zhàn)，但總體而言運動對DPN 患者具有積極影響?？山Y(jié)合患者的具體情況，制訂個體化的運動方案，改善患者的神經(jīng)病變。