譚婉儀 綜述,石 斌 審校

(同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院/同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院EICU,上海 200090)

缺血再灌注(I/R)是組織損傷的最常見(jiàn)原因。首先是缺血引起組織、器官的損傷,其次是I/R引起的后續(xù)損害。缺血再灌注損傷(IRI)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,涉及許多病理生理機(jī)制。腦腸肽Ghrelin是生長(zhǎng)激素(GH)促分泌物受體的一種內(nèi)源性配體,有促進(jìn)GH釋放的作用。Ghrelin及其受體在人體內(nèi)廣泛分布,發(fā)揮著極其重要的生物學(xué)作用。有研究表明,Ghrelin參與調(diào)節(jié)食欲[1]、能量代謝,以及調(diào)節(jié)胃腸道、心血管、免疫功能和細(xì)胞增殖與凋亡[2],還具有抗炎、抗氧化[3]等特點(diǎn),且在許多病理狀態(tài)及疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。本文將回顧現(xiàn)有的Ghrelin對(duì)機(jī)體重要器官I(mǎi)/R的保護(hù)作用及相關(guān)保護(hù)機(jī)制,為其未來(lái)潛在的診治提供新思路。

1 I/R對(duì)機(jī)體的影響

IRI是指各種原因造成的組織血液灌流量減少,使細(xì)胞發(fā)生缺血性損傷,最終導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和壞死,但組織恢復(fù)血液再灌注及氧供后,部分細(xì)胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞反而加重的現(xiàn)象。事實(shí)上,I/R是一種矛盾的組織反應(yīng)。臨床常見(jiàn)于心肌梗死、缺血性腦卒中、急性腎衰竭、器官移植、休克等。缺血限制動(dòng)脈血流導(dǎo)致缺氧,并引起線(xiàn)粒體作用的功能障礙。炎癥反應(yīng)此時(shí)被激活,促炎性細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ干擾素(IFN-γ)和趨化因子被增強(qiáng),而這些細(xì)胞因子可以激活負(fù)責(zé)自由基產(chǎn)生的補(bǔ)體和蛋白酶。IRI涉及許多病理生理機(jī)制[4-5],包括微循環(huán)障礙、線(xiàn)粒體功能障礙、活性氧(ROS)產(chǎn)生的增多、鈣超載、中性粒細(xì)胞累積等。如不及時(shí)糾正,可引起心肌梗死、急性心力衰竭、腦功能障礙、胃腸功能障礙、全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS),甚至導(dǎo)致死亡。

2 Ghrelin概述

腦腸肽Ghrelin是從大鼠胃中提純出來(lái)的活性肽[6]。Ghrelin又稱(chēng)為胃饑餓素,為典型G蛋白偶聯(lián)受體家族中的一員,可以激活生長(zhǎng)激素促分泌激素受體(GHSR),其被證實(shí)為 GHSR的天然性配體,可促進(jìn)GH的分泌。循環(huán)中的Ghrelin主要是由胃黏膜X/A樣細(xì)胞產(chǎn)生,由多種信號(hào)刺激產(chǎn)生后以脈沖的方式接分泌入血液中,另外,少量Ghrelin亦可由其他器官分泌,如腦干、垂體、胃腸道、肝臟、腎臟、心臟等[7]。Ghrelin在健康人血液中循環(huán),血漿濃度為(117.2±637.2)fmol/mL[8]。

體內(nèi)的Ghrelin主要有2種存在形式:一種是N端去辛?；?DAG),另一種是N端辛?；?AG),血液中DAG與AG比例約為9∶1[9],后者是受體結(jié)合及誘導(dǎo)其生物活性所必需的。但AG結(jié)構(gòu)十分不穩(wěn)定[7],因此,為確保Ghrelin可以充分發(fā)揮其作用,需經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)將AG轉(zhuǎn)化為不活躍的去?；问?即DAG,而后通過(guò)血液循環(huán)被運(yùn)送到相應(yīng)的靶器官,再在這些部位發(fā)生重新發(fā)生?；磻?yīng),從而使Ghrelin再次具有生物學(xué)活性,發(fā)揮其相應(yīng)的生物學(xué)作用[10]。

Ghrelin與GHSR結(jié)合發(fā)揮作用,刺激GH的釋放。GHSR有1a型(GHS-R1a)和1b型(GHS-R1b)2種類(lèi)型。目前有研究認(rèn)為,GHS的促分泌效應(yīng)主要是通過(guò)與GHS-R1a結(jié)合實(shí)現(xiàn)的[11]。GHSRla主要分布在下丘腦,在胃腸道、心血管、肺等組織中也有分布。另外一型GHSRlb也在體內(nèi)廣泛分布,其可能調(diào)節(jié)其他GHSRs,包括GHSR1a。GHSR的多部位分布,提示了Ghrelin對(duì)機(jī)體多組織器官具有廣泛的作用。

由于Ghrelin具有抗炎、減輕氧化應(yīng)激、保護(hù)線(xiàn)粒體代謝、調(diào)控細(xì)胞自噬等作用,Ghrelin已被證明對(duì)機(jī)體多種組織器官I(mǎi)RI具有保護(hù)作用。此外,Ghrelin其他疾病,如膿毒癥也是有益的。人們?cè)絹?lái)越關(guān)注Ghrelin在器官I(mǎi)/R保護(hù)性應(yīng)用的前景。

3 Ghrelin在I/R中的器官保護(hù)作用

3.1Ghrelin對(duì)心血管I/R的保護(hù)作用 急性心肌梗死是心血管疾病中的的急重癥,發(fā)病率每年居高不下。早期予介入治療或溶栓治療是有效恢復(fù)心肌灌注、縮小梗死面積,挽救患者生命從而降低不良預(yù)后的有效方法。但有研究顯示,急性心肌梗死的患者進(jìn)行溶栓或介入治療后,心肌IRI引起的如心律失常、心肌梗死面積增大、心力衰竭等不良心血管事件是目前面臨的主要問(wèn)題,影響著患者的預(yù)后。大量研究證實(shí),Ghrelin可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[12],改善心肌梗死后心肌重構(gòu),減少惡性心律失常的發(fā)生。同時(shí)Ghrelin具有強(qiáng)大的血管舒張作用,在不增加心率的情況下,增加心排血量,具有有益的血流動(dòng)力學(xué)作用[13]。由此可見(jiàn),Ghrelin對(duì)心血管系統(tǒng)具有明確的保護(hù)作用。

心肌細(xì)胞中含有豐富的線(xiàn)粒體,占心肌細(xì)胞體積的22%～37%[14]。有研究顯示,線(xiàn)粒體通過(guò)自噬能夠清除受損的線(xiàn)粒體,穩(wěn)定心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,維持細(xì)胞內(nèi)能量代謝及細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸(ATP)水平,對(duì)受損心臟起一定的保護(hù)作用[15],而Ghrelin促進(jìn)缺血狀態(tài)下的線(xiàn)粒體自噬發(fā)生。HUANG等[16]在大鼠心肌IRI組使用Ghrelin后發(fā)現(xiàn)大鼠心肌氧化應(yīng)激減輕,線(xiàn)粒體超微結(jié)構(gòu)破壞部分逆轉(zhuǎn),能量代謝得到改善,ATP含量顯著增加。提示Ghrelin通過(guò)提高線(xiàn)粒體ATP合成,減少ROS的生成,穩(wěn)定線(xiàn)粒體超微結(jié)構(gòu),維持心肌細(xì)胞能量代謝,從而起到減輕IRI,保護(hù)心肌的作用。近年來(lái),研究已證實(shí)在缺血缺氧環(huán)境下,Ghrelin可啟動(dòng)FUNDC1受體途徑介導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬,進(jìn)而有效減輕心肌I/R造成的心肌細(xì)胞損傷[17-18]。

Ghrelin可以通過(guò)神經(jīng)體液途徑調(diào)節(jié)心肌的損傷。有動(dòng)物研究顯示,無(wú)論是皮下注射還是腦室內(nèi)給予Ghrelin治療,均可以抑制急性心肌梗死引起的交感神經(jīng)活性增強(qiáng),提示Ghrelin可抑制交感神經(jīng)毒性,并誘導(dǎo)迷走神經(jīng)激活[19]。Ghrelin早期干預(yù)可以縮小急性心肌梗死面積、減輕心肌梗死導(dǎo)致的心肌細(xì)胞肥大,從而能減輕心肌重塑并預(yù)防心力衰竭。

除此之外,Ghrelin還可以通過(guò)多種信號(hào)通路來(lái)保護(hù)心臟免受IRI。Ghrelin預(yù)處理可降低促凋亡蛋白Bax和Caspase-3蛋白表達(dá),并提高抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),降低I/R后心肌細(xì)胞的凋亡率[20]。也有研究表明,Ghrelin可以通過(guò)激活腺苷-磷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路來(lái)減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激造成的心肌損傷[21]。

3.2Ghrelin對(duì)中樞神經(jīng)I/R的保護(hù)作用 腦卒中的年發(fā)病率和死亡率逐年上升,其中缺血性腦卒中占有很大比例。當(dāng)積極采取措施恢復(fù)缺血腦組織血供時(shí),反而對(duì)機(jī)體造成二次打擊的現(xiàn)象,即腦IRI。已有研究證實(shí),Ghrelin在腦缺血、創(chuàng)傷性腦損傷、急性脊髓損傷疾病模型上均具有神經(jīng)保護(hù)作用,其作用機(jī)制涉及抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡等多個(gè)途徑。GSHR位于中腦結(jié)構(gòu)中,特別是在下丘腦弓狀核和孤束核顯著集中,且Ghrelin可以通過(guò)血腦屏障到達(dá)中樞系統(tǒng)的不同結(jié)構(gòu),如海馬區(qū)、腹側(cè)被蓋區(qū)等[22],這構(gòu)成了Ghrelin神經(jīng)保護(hù)作用的解剖基礎(chǔ)。

Ghrelin可以刺激神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖、遷移和分化,抑制炎性細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-1β、IL-6的釋放,保護(hù)腦組織免受IRI,減輕神經(jīng)炎癥[23]。在脂多糖(LPS)刺激的巨噬細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,Ghrelin可以作為巨噬細(xì)胞滅活因子抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子[24]。

在腦中動(dòng)脈閉塞引起的腦缺血大鼠中,Ghrelin完全逆轉(zhuǎn)I/R引起的組織學(xué)和生化改變,使血漿細(xì)胞因子水平和腦氧化應(yīng)激標(biāo)志物正?；?并提高了7 d生存率[25]。Ghrelin誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)依賴(lài)于線(xiàn)粒體氧化還原狀態(tài),其可以通過(guò)活化線(xiàn)粒體解偶聯(lián)蛋-2(UCP-2)依賴(lài)的線(xiàn)粒體機(jī)制抑制線(xiàn)粒體膜電位下降,促使抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)表達(dá)的下調(diào)、減少ROS生成,以及核因子κB(NF-κB)的易位,降低神經(jīng)元內(nèi)氧化應(yīng)激水平。

有趣的是,Ghrelin還能夠促進(jìn)腦I/R后神經(jīng)修復(fù),并影響星形膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)。Ghrelin促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的機(jī)制可能與綜合調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG-1) 及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)相關(guān)[26]。同時(shí)在I/R時(shí)腦組織中神經(jīng)生長(zhǎng)蛋白-43(GAP-43)表達(dá)增高,提示Ghrelin也可能通過(guò)促進(jìn)GAP-43大量表達(dá)而促進(jìn)受損神經(jīng)的再生與修復(fù)[27]。

3.3Ghrelin對(duì)胃腸道I/R的保護(hù)作用 急性腸系膜缺血是一種腹部急癥,死亡率極高。胃腸黏膜即使是短時(shí)間的缺血也能誘導(dǎo)各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生并激活白細(xì)胞,從而導(dǎo)致遠(yuǎn)端器官損傷和隨后的死亡。Ghrelin除了具有調(diào)節(jié)食欲、維持能量平衡及促進(jìn)胃腸道排空作用,其對(duì)缺血和隨后的再灌注引起的胃腸道病變也具有明顯的保護(hù)活性。

Ghrelin能夠提高失血性休克大鼠胃黏膜血流量,改善胃黏膜IRI。PAWLIK等[28]認(rèn)為Ghrelin誘導(dǎo)的腸道保護(hù)涉及其對(duì)血管擴(kuò)張的作用腸系膜循環(huán)。Ghrelin引起胃黏膜[29]、腸壁毛細(xì)血管和腸系膜血管血流顯著升高[30],進(jìn)一步說(shuō)明Ghrelin具有舒張血管、肌肉內(nèi)臟動(dòng)脈,以及增加向胃腸道黏膜的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送作用。

Ghrelin可降低TNF-α和IL-6表達(dá),減少氧化應(yīng)激并抑制腸道中ROS的產(chǎn)生,發(fā)揮其強(qiáng)大抗炎作用[30]。腸道I/R時(shí),腸微血管中免疫細(xì)胞的激活可誘導(dǎo)產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng),繼而誘導(dǎo)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)。除此之外,Ghrelin可抑制中性粒細(xì)胞的積累,進(jìn)一步表明其對(duì)ROS可能來(lái)源的抑制作用。ZHANG等[31]通過(guò)建立I/R大鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),給予Ghrelin的小鼠組小腸及肺組織中mTOR及p70S6K磷酸化水平明顯增高,NF-κB通路下游因子則表達(dá)減少。由此得出,Ghrelin可能通過(guò)活化mTOR及p70S6K信號(hào)通路,抑制NF-κB通路,減輕腸道I/R所致相關(guān)器官的炎性損傷,改善器官損傷并降低死亡率。

Ghrelin也可通過(guò)刺激迷走神經(jīng)激活膽堿能抗炎通路,減少腸道IRI[19]。完整的迷走神經(jīng)神經(jīng)支配是Ghrelin誘導(dǎo)的黏膜完整性增強(qiáng)的先決條件之一,此為腦腸軸的主要組成部分。Ghrelin刺激迷走神經(jīng)抑制巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的激活,進(jìn)而迅速減輕全身炎癥反應(yīng),減少器官損傷。同時(shí),Ghrelin激活膽堿能纖維后,釋放血管保護(hù)介質(zhì),如降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)。而神經(jīng)肽如CGRP、P物質(zhì)、一氧化氮(NO)不僅是有效的血管擴(kuò)張劑,而且對(duì)IRI具有保護(hù)作用。Ghrelin在胃腸道的保護(hù)作用是一個(gè)有趣的領(lǐng)域,需要進(jìn)一步的研究。

3.4Ghrelin對(duì)肝臟I/R的保護(hù)作用 在肝切除、肝移植和各種休克中,I/R是肝功能受損的一個(gè)常見(jiàn)原因。肝臟I/R可引起肝功能障礙、肝功能衰竭,甚至多器官功能衰竭。

Ghrelin能夠縮短腺苷二磷酸(ADP)缺乏時(shí)間,并提高氧耗。在IRI過(guò)程中,缺氧會(huì)干擾氧化磷酸化,阻礙ATP的產(chǎn)生,導(dǎo)致線(xiàn)粒體耦合效率的降低及ROS的過(guò)度產(chǎn)生。ROSSETTI 等[32]研究了Ghrelin在肝臟I/R模型中潛在的臨床作用,其通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明,Ghrelin可作用于線(xiàn)粒體水平,保護(hù)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)及電子傳遞鏈調(diào)控蛋白的表達(dá),限制ATP消耗和質(zhì)子泄露。Ghrelin也影響著細(xì)胞色素C氧化酶、ATP合酶的活性、線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的開(kāi)放,從而提高缺氧狀態(tài)下肝臟氧利用率,有效降低肝臟IRI引起的血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)水平。

Ghrelin對(duì)肝臟I/R的保護(hù)作用可能與AMPK激活水平相關(guān)[33]。經(jīng)Ghrelin預(yù)處理的I/R小鼠,其肝細(xì)胞壞死情況明顯減輕,AMPK磷酸化的上調(diào)作用也相應(yīng)減輕,而Ghrelin基因受體敲除小鼠血漿炎癥因子水平升高,肝臟AMPK磷酸化水平也明顯增加[34]。AMPK的激活被認(rèn)為是為了保持ATP水平,減少缺血期間的乳酸積累,從而減少再灌注后的肝損傷。

Ghrelin對(duì)肝臟IRI及肝纖維化具有較好的保護(hù)作用[9]。肝纖維化中異常沉積的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)主要來(lái)源于活化的肝星狀細(xì)胞(HSC)。HSC活化后,可以分泌大量基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs),導(dǎo)致ECM中的微環(huán)境發(fā)生紊亂。在這個(gè)過(guò)程中MMPs/TIMPs 值下降會(huì)導(dǎo)致ECM沉積的量大于降解的量,形成肝纖維化。在肝臟遭受IRI后,無(wú)論是在肝纖維化早期或是進(jìn)展期,Ghrelin對(duì)MMPs、TIMPs均有調(diào)控作用,可使MMPs/TIMPs的分泌重新處于新的平衡,促使肝臟中ECM降解,抑制肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。Ghrelin在肝臟損傷方面的保護(hù)作用正在不斷被認(rèn)識(shí),可能會(huì)成為預(yù)防肝臟IRI一種新的治療選擇。

3.5Ghrelin對(duì)肺臟I/R的保護(hù)作用 組織可直接通過(guò)氣體交換排出二氧化碳,還可通過(guò)肺動(dòng)脈、支氣管動(dòng)脈雙循環(huán)系統(tǒng)獲取氧氣,因此肺臟對(duì)缺血缺氧具有較強(qiáng)抵抗力[35]。但由于全身血流流經(jīng)肺臟及肺臟豐富的免疫細(xì)胞,休克、遠(yuǎn)隔臟器的損害、感染、SIRS可以導(dǎo)致肺臟損傷。有研究證明,Ghrelin對(duì)肺損傷有許多積極的保護(hù)作用。

在多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,外源性Ghrelin已被證明可通過(guò)抗炎和抗氧化作用,在肺損傷模型中提高生存率。外源性Ghrelin可通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路,下調(diào)TNF-α、IL-6和IL-1等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平,改善肺損傷。LI等[36]利用Ghrelin激動(dòng)劑(生長(zhǎng)激素釋放肽-2)抑制炎性細(xì)胞因子釋放,從而減輕大鼠急性肺損傷。這些結(jié)果均表明,Ghrelin可能作為一種肺保護(hù)分子,改善I/R引起炎性細(xì)胞因子,甚至炎癥“風(fēng)暴”進(jìn)一步導(dǎo)致的肺損傷。

有研究表明,在肺臟I/R時(shí),Ghrelin可以抑制大鼠肺中收縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素-1過(guò)表達(dá),促進(jìn)NO釋放降低肺動(dòng)脈壓力,保護(hù)線(xiàn)粒體功能改變,提高對(duì)缺氧的耐受,對(duì)肺損傷起到保護(hù)作用[2]。

Ghrelin還可以通過(guò)防止缺氧誘導(dǎo)的血管生成和缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)的增加來(lái)防止缺氧誘導(dǎo)的肺損傷[37]。HIF-1α是在肺臟缺氧反應(yīng)過(guò)程中被激活的最重要的信號(hào)通路之一[38],而VEGF主要表達(dá)于肺組織中。在許多組織中,缺氧是VEGF mRNA表達(dá)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑[39]。在缺氧條件下,肺組織中的血管生成增加,而Ghrelin治療對(duì)此條件下的血管生成過(guò)程有抑制作用。與對(duì)照組及缺氧組相比,缺氧條件下的Ghrelin治療可降低肺組織中的HIF-1α及VEGF水平。故提示Ghrelin能通過(guò)降低HIF和VEGF水平來(lái)抑制肺組織的血管生成過(guò)程,進(jìn)而保護(hù)肺臟IRI。Ghrelin可通過(guò)多種途徑改善肺臟I/R,是治療肺缺血損傷很有前途的一種藥物。

3.6Ghrelin對(duì)腎臟I/R的保護(hù)作用 腎臟的血流量非常豐富,但對(duì)缺血十分敏感。缺血后,腎細(xì)胞就開(kāi)始積累代謝廢物,如乳酸、TNF-α、IL-6升高,出現(xiàn)細(xì)胞凋亡。血液重新灌注后,腎組織的功能不能得到立刻恢復(fù),反而會(huì)進(jìn)一步加劇損傷,這是引起急性腎損傷(AKI)的重要因素。Ghrelin已被證明可以改善腎功能,減輕腎纖維化和炎癥[2]。

Ghrelin具有抗炎特性,可通過(guò)降低IL-6水平而減輕腎臟IRI后的腎組織損傷,改善腎功能[40]。在缺血后立即給予Ghrelin,可檢測(cè)到肌酐、尿素氮等腎臟損傷指標(biāo)的下調(diào),全身和局部IL-6水平下降,腎臟中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少,組織學(xué)完整性也被改善。IL-6產(chǎn)生的衰減也可改善腎臟和遠(yuǎn)端器官的組織損傷。

Ghrelin對(duì)腎臟IRI的有益作用可能部分是通過(guò)減弱腎臟I/R誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來(lái)介導(dǎo)的。Bcl-2/Bax值是決定細(xì)胞凋亡的主要因素。腎臟IRI時(shí),Bcl-2/Bax值下降,而Ghrelin干預(yù)可使Bcl-2/Bax值完全恢復(fù)到正常水平。在腎損傷、腎纖維化中,microRNA-21(miR-21)對(duì)細(xì)胞凋亡和炎癥發(fā)揮保護(hù)作用。Ghrelin可通過(guò)提高miR-21水平,進(jìn)而上調(diào)PI3K/AKT信號(hào)通路,抑制炎癥反應(yīng)和腎小管上皮細(xì)胞凋亡,對(duì)I/R誘導(dǎo)的AKI具有保護(hù)作用[41]。

在靜脈或側(cè)腦室內(nèi)注射Ghrelin后,腎臟的交感神經(jīng)活動(dòng)下降。Ghrelin可以通過(guò)血腦屏障,因此Ghrelin對(duì)腎臟IRI的抗炎作用可能是由于其交感神經(jīng)抑制特征。這表明Ghrelin對(duì)腎臟IRI的保護(hù)作用可歸因于腎臟IRI中交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)相互作用。

上述研究提示,Ghrelin可通過(guò)多種途徑對(duì)腎臟IRI起防護(hù)作用。但到目前為止,關(guān)于Ghrelin治療腎臟IRI的更多實(shí)驗(yàn)及臨床證據(jù)仍有待進(jìn)一步探索。

3.7Ghrelin對(duì)胰腺I(mǎi)/R的保護(hù)作用 急性胰腺炎(AP)是臨床上最常見(jiàn)危重病之一。缺血性損傷在AP的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。失血性休克、體外循環(huán)、腺體移植等各種臨床事件均可引起AP。在嚴(yán)重的情況下,AP可進(jìn)展為壞死性胰腺炎。炎細(xì)胞的激活和促炎性細(xì)胞因子的釋放會(huì)導(dǎo)致局部胰腺損傷、SIRS和多器官功能衰竭(MOF)的發(fā)展。GHSR在胰島和腺泡細(xì)胞中也有表達(dá),這為Ghrelin對(duì)胰腺的保護(hù)作用提供了解剖基礎(chǔ)。

Ghrelin的抗炎和抗氧化特性對(duì)I/R誘導(dǎo)的胰腺炎具有顯著的治療作用。Ghrelin能減少I(mǎi)L-1的釋放,抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)腺組織,顯著增加SOD活性,改善胰腺組織損傷的形態(tài)學(xué)表現(xiàn),從而保護(hù)胰腺免受損傷。顯微鏡組織學(xué)檢查顯示,Ghrelin消除了胰腺損傷的表現(xiàn),包括腺泡細(xì)胞水腫、空泡化、出血、壞死等。大量研究表明,炎癥因子的產(chǎn)生與AP的嚴(yán)重程度相關(guān)[42]。其中IL-1在急性炎癥反應(yīng)的發(fā)展中起著重要作用,其可刺激促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)的其他成員,如IL-6、TNF-α在遠(yuǎn)處的器官內(nèi)產(chǎn)生的釋放。事實(shí)證明,Ghrelin治療后可抑制胰腺組織的白細(xì)胞浸潤(rùn),并減少I(mǎi)L-1的產(chǎn)生,從而限制胰腺炎的嚴(yán)重程度。

Ghrelin可降低AP大鼠血清中消化的酶活性是其對(duì)AP有保護(hù)作用的一個(gè)有力證據(jù)。眾所周知,血清脂肪酶和淀粉酶活性是AP嚴(yán)重程度指標(biāo),具有較高的敏感性和特異性。FABRE等[43]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí),Ghrelin對(duì)I/R誘導(dǎo)的AP的治療作用與血清消化酶活性的衰減有關(guān)。

Ghrelin能促進(jìn)AP誘導(dǎo)的胰腺DNA的合成,并且逆轉(zhuǎn)AP引起的器官血流減少[45],增強(qiáng)胰腺組織的再生能力,促進(jìn)胰腺組織的愈合。在AP的修復(fù)再生過(guò)程中,GH、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)mRNA的表達(dá)增加。IGF-1可顯著逆轉(zhuǎn)胰腺血流量的下降,并增加抗炎細(xì)胞因子IL-10的血漿濃度[46]。前文已闡述,Ghrelin是GHSR的天然配體,可刺激GH的釋放。故可推測(cè),Ghrelin對(duì)胰腺的保護(hù)和治療作用,部分依賴(lài)于GH和IGF-1的釋放?？傊?Ghrelin對(duì)I/R誘導(dǎo)的胰腺炎有顯著的治療作用,而其中的機(jī)制是多因素的。

4 結(jié) 語(yǔ)

I/R是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,涉及許多病理生理機(jī)制。Ghrelin作為一種新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)肽,在I/R調(diào)節(jié)中占有重要地位,甚至可能參與了疾病的病理生理過(guò)程。但其詳細(xì)的影響機(jī)制和作用過(guò)程還不是很清楚。Ghrelin要用于臨床診治,仍需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)研究。毋庸置疑,Ghrelin在器官I(mǎi)/R疾病中的治療潛力是十分巨大的,這些潛在的治療方法仍然為Ghrelin治療人類(lèi)疾病的療效留下了廣闊的空間來(lái)實(shí)現(xiàn)許多目前未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求。