章婷萍 段佳佳 劉傳鑫★ 江濤★

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女最常見的內分泌代謝疾病，該病最主要的病理生理學特征是胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）、高雄激素血癥，發(fā)病率約為6%～10%［1-2］。由于該病的高度異質性，目前臨床上的診斷模式仍為排他性診斷，依賴于臨床、生化與超聲的組合［3］，這為PCOS 的精確診療造成了阻礙。尋找更準確、靈敏的潛在標志物作為早期診斷依據(jù)，為藥物治療提供新靶點成為新時代醫(yī)療領域的關鍵任務之一。脂質組學將實現(xiàn)從分子水平初步揭示PCOS 的疾病特征，為PCOS 的診療提供依據(jù)。

1 脂質組學技術的概述

現(xiàn)如今，精準醫(yī)學為醫(yī)學領域提出新命題。脂質組學作為代謝組學技術的一大重要分支，通過分析疾病影響下機體內的整體脂質代謝通路，實現(xiàn)從分子水平對疾病進行診療［4-5］。

脂質組學完整研究流程見圖1。其中，建立分析方法是關鍵環(huán)節(jié)。液相色譜-質譜法（Liquid Chromatogram-Mass Spectrogtaphy，LC-MS）以其獨特的分離和鑒定優(yōu)勢占據(jù)脂質分析的重要地位。此外，多種分析技術的聯(lián)合使用，對定性和定量分析復雜多樣的脂類物質、實現(xiàn)多靶點干預疾病的發(fā)生發(fā)展提供了可能［4］。

圖1 脂質組學完整研究流程圖Figure 1 flow chart of complete lipidomics study

2 PCOS 患者脂質組學差異代謝物

基于萬方、中國知網、PubMed、Web of Science、SOCOLAR、Springer 進行全面的關鍵詞檢索：中文檢索方法為“多囊卵巢綜合征”and“脂質組學”or“代謝組學”，聯(lián)用對應的英文檢索詞，文章中所有PCOS 患者均符合Rotterdam［6］診斷標準，最終篩選出15 篇高質量的文獻進行分析，總結出幾種可能成為診斷PCOS 的潛在標志物。其變化趨勢見表1。事實證明，PCOS 患者體內存在明顯的脂代謝異常的現(xiàn)象。

表1 PCOS 患者體內脂質差異代謝物的變化Table 1 Changes in lipid differential metabolites in PCOS

2.1 神經酰胺

占據(jù)鞘脂代謝的核心地位的神經酰胺（Ceramide，Cer）可作為結構骨架參與到其他復雜鞘脂的合成中［23］。基于超高效液相色譜-四極桿飛行時間-質譜聯(lián)用技術（Ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole time of fight-mass spectrometry，UHPLC-QTOF-MS）研究肝郁證PCOS 患者血清脂質分析也證明了其發(fā)病機制與鞘磷脂的代謝異常有關，其中的Cer 對PCOS 的鑒別具有指導意義（P＜0.05）［14］。一項使用霰彈槍的研究顯示，Cer 在PCOS 患者的血清中含量明顯升高（其亞型均滿足P＜0.05），所有的神經酰胺亞類都可能作為診斷PCOS 的新型脂質標志物，并以Cer（OH_N16：0/N18：0）和Cer（N22：0）的組合具有更高的診斷價值（AUC=0.889）［3］。

2.2 游離脂肪酸

游離脂肪酸（Free Fatty Acid，F(xiàn)FA）作為機體重要的儲能物質和信號分子，參與多種生理過程。有學者表示［24］，血漿FFA 水平變化是影響心血管內皮功能的重要環(huán)節(jié)，可能參與到PCOS 患者心血管并發(fā)癥風險的評估中。事實上，很多PCOS患者血清及分泌物中可觀察到FFA 的異常變化，其含量在患者體內明顯上調（P＜0.05）［14］。一項基于UHPLC-QTOF-MS 篩選PCOS 卵泡液標志物的研究顯示，患者卵泡液中FFA 的增加與其體內的雄激素水平呈正相關（P＜0.05），而改善患者體內的部分FFA 的代謝通路也可明顯改善卵巢的功能特征［21］。作為脂代謝的重要生物指標，F(xiàn)FA 有可能作為預測因子參與到對PCOS 的診斷中。

2.3 甘油磷脂

機體內的甘油磷脂以PC 分布最廣。與健康女性對比，PCOS 患者部分PC、PI 等含量下降［3，10，16-18］。有學者指出［21］，卵泡液中睪酮（T）水平與PS（22：0/18：4（6z.9z.12z.152））、PI（18：0/0：0）等呈正相關，為間接推測物質代謝途徑提供新思路，同時，該研究也證明PC 與2-甲基丁?；鈮A等可作為PCOS 患者卵泡液生物標志物。Chen等［25］基于UHPLC-QTOF-MS 研究發(fā)現(xiàn)，甘油磷脂、FFA 等代謝異常與PCOS 和IR 并發(fā)癥發(fā)病機制有關。另一項基于UHPLC-QTOF-MS 的分析證明［26］，PG聯(lián)合酰基甘油、膽甾烷、磷脂軟脂素作為一組生物標志物參與PCOS 的早期診斷。Ban等［27］通過HPLC-MS 對正常體重患者卵泡液進行脂質組學分析，發(fā)現(xiàn)TG、PI（P均＜0.05）在內的一系列差異脂質，為PCOS 的診斷提供了新的理論依據(jù)。

2.4 膽固醇

膽固醇作為VitD、膽汁鹽等物質合成不可或缺的前體物，對人體正常生理功能有重大意義［28］。事實上，特征性PCOS 患者體內常存在明顯的代謝綜合征，表現(xiàn)為LDL-C、TC/HDL 等增加，其中，TG/HDL 是診斷代謝綜合征最有價值的指標（AUC=0.941；靈敏度為0.864）［15］。Blum等［29］研究發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C（AUC=0.71）可作為一項新的預測指標，鑒別絕經前婦女是否患有多囊卵巢綜合征胰島素抵抗。此外，Chen等［30］通過UPLC Q-Exactive 對35 名PCOS 卵泡液進行ROC分析發(fā)現(xiàn)，作為一種脂質代謝產物，7β-羥基膽固醇可能作為新的潛在標志，與PCOS 的診斷高度相關。

2.5 孕烯醇酮脂類

PCOS 作為常見的生殖內分泌代謝性疾病，表現(xiàn)為高雄激素血癥。O'Reilly等［31］測定PCOS患者血清發(fā)現(xiàn)雄激素如T（P＜0.01）、雄烯二酮（P＜0.01）含量明顯升高，且11-氧雄激素對血清雄激素比例影響更明顯（P＜0.0001），由于11-酮睪酮與11-酮二氫睪酮易被脂質組學技術檢測到，利用這兩種物質的組合可作為雄激素過多的診斷指標。此外，雌孕激素的含量變化也常作為評估PCOS 患者生育功能的關鍵指標［32］。在PCOS 患者體內，促黃體生成素與卵泡刺激素比值的改變有利于輔助臨床診斷［33］。Tulberg等［34］發(fā)現(xiàn)，由醛酮還原酶1C3（Aldo-keto reductase 1C3，AKR1C3）介導T 過度表達可防止PCOS 患者IR 和脂肪毒性，且患者血清T 與雄烯二酮（Androstenedione，A4）比值顯著增高（P=0.045），該比值在正常體重的PCOS 患者內可用作皮下腹部AKR1C3 活性標志物，監(jiān)測其比值的變化，有助于PCOS 的干預及預后。

3 脂質組學在臨床干預及藥物作用機理中的應用

西醫(yī)對PCOS 患者的治療多采取激素療法，通過服用激素類藥物調節(jié)患者體內雌雄激素水平而恢復生殖系統(tǒng)功能。然而，激素療法短期見效顯速快，但因其主要回調孕烯醇酮脂類而非整體脂代謝網絡，故長期運用效果不佳。利用脂質組學建立“中藥-活性成分-藥物靶點”的模式可清晰探討藥物干預機理［35］，王云丹等［36］利用UHPLCQTOF-MSE系統(tǒng)分析芪苓溫腎消囊方，肯定了該藥方對PCOS 的干預效果。脂質組學通過研究藥物活性成分作用下機體內的潛在脂質標志物的回調情況并進行網絡藥理學分析，可確定針對性更強的西藥或中藥復方。

目前，中西醫(yī)結合干預疾病的方式已成為醫(yī)療領域的熱點，中醫(yī)與西醫(yī)聯(lián)合干預PCOS，在局部治療時，達到全身調理的作用。李燕紅等［37］研究消囊調經湯對PCOS 患者的臨床效果，發(fā)現(xiàn)當歸、黃岑、石菖蒲具有明顯調脂的功效，當消囊調經湯聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片（II）時回調患者體內多種脂代謝水平效果更明顯。然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)利用脂質組學技術研究中西醫(yī)結合干預PCOS 的作用靶點，但脂質組學提供的新方法，將受到廣大學者的關注。

4 總結與期望

作為多器官疾病，PCOS 異質性強，全球各國缺乏統(tǒng)一的診斷標準。脂質組學通過研究患者體內某些脂類物質變化趨勢，尋找潛在標志物，為精準診斷PCOS 提供可能。然而，目前對脂質組學的研究與應用還停留在起步階段。脂質組學的發(fā)展尚存在許多問題亟待解決，分析技術的水平、不同分析方法的聯(lián)合應用程度、脂質數(shù)據(jù)庫完整度影響著脂質組學發(fā)展。隨著醫(yī)學技術的進步，脂質組學將發(fā)揮它應有的價值?；谥|組學實現(xiàn)對PCOS 的精準診療，將會在不久的將來實現(xiàn)。