陳永順，李 靜，蔣建平，梁建梅，楊 斌，賈曉棟

（1.商丘醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河南 商丘 476000； 2.廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021）

葉黃素是一種含有2 個(gè)紫羅酮環(huán)的天然類胡蘿卜素，廣泛存在于胡蘿卜、萬(wàn)壽菊等植物中，具有抗氧化、預(yù)防心腦血管疾病、保護(hù)腦功能、預(yù)防白內(nèi)障等活性［1-2］，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)等機(jī)制對(duì)皮膚癌、食管癌、前列腺癌、胃癌等有較強(qiáng)活性［2-3］，長(zhǎng)期毒性研究顯示，該成分基本無(wú)不良反應(yīng)，安全性較高［4］。但葉黃素溶解度僅為（6.69±0.10） μg/mL，溶出度較低； 表觀油水分配系數(shù)為1.03［5］，具有一定脂溶性； 相對(duì)生物利用度只有2% ～9.4%［6］，目前已有脂質(zhì)體［7］、固體分散體［3］、納米晶體［8］等相關(guān)報(bào)道。

前期報(bào)道，納米混懸劑通過(guò)降低藥物粒徑來(lái)實(shí)現(xiàn)增加溶解度、促進(jìn)溶出及體內(nèi)吸收等作用［9-12］，黃雅蘭等［9］以十六烷基三甲基氯化鈉為乳化劑制備了葉黃素納米晶體，但它有一定毒性［13］，需加入大量?jī)龈杀Ｗo(hù)劑制成凍干粉，從而增加了輔料種類及用量。白蛋白是一種天然乳化劑，安全性高，本身還可作為凍干保護(hù)劑［14］，可減少輔料用量，故本實(shí)驗(yàn)以牛血清白蛋白為穩(wěn)定劑制備葉黃素納米混懸劑［15-17］，并考察其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)，以期為相關(guān)新型制劑開發(fā)提供新的思路。

1 材料

Agilent 1100 型高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent公司）； CD-X15 型超聲儀（深圳市亦為實(shí)業(yè)有限公司）； JB-1 型磁力攪拌器（上海葉拓科技有限公司）； MSE125P-CE 型電子天平（德國(guó)Sartorius 公司）； YSB-BCF12 型超低溫冰箱（佛山市雅紳寶制冷設(shè)備制造有限公司）； RC-6D 型溶出儀（天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造股份有限公司）； BMH 型真空凍干機(jī)（北京博勱設(shè)備有限公司）； Master-sizer 型粒度分析儀（英國(guó)馬爾文儀器有限公司）； HAC-I 型氮吹儀（北京萊寧德銳科技有限公司）。

葉黃素對(duì)照品（批號(hào)200510，純度92%，上海如吉生物科技有限公司）； 葉黃素原料藥（批號(hào)20200812，純度90%，成都彼樣生物科技有限公司）； 麥角甾醇對(duì)照品 （批號(hào)20220522，純度98%，成都嘉葉生物科技有限公司）。吐溫-80 （批號(hào)20201212，天津紅太陽(yáng)化工有限公司）； 牛血清白蛋白（BSA，批號(hào)20201118，上海藍(lán)季生物科技有限公司）； 十二烷基硫酸鈉（SDS，批號(hào)191006，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）； 甘露醇 （批號(hào)190915，湖南九典制藥股份有限公司）。

SD 大鼠，雌雄兼具，體質(zhì)量 （220±20） g，購(gòu)自河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK （豫） 2020-0012。

2 方法與結(jié)果

2.1 葉黃素含量測(cè)定

2.1.1 色譜條件 Hypersil ODS C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）； 流動(dòng)相甲醇-乙腈-二氯甲烷（55 ∶ 25 ∶ 20）； 體積流量1.0 mL/min； 柱溫35 ℃； 檢測(cè)波長(zhǎng)446 nm； 進(jìn)樣量10 μL。

2.1.2 供試品溶液制備 取納米混懸劑1 mL，置于50 mL 量瓶中，加入40 mL 甲醇超聲處理5 min，甲醇稀釋至刻度，0.45 μm 微孔濾膜過(guò)濾，精密量取2 mL 至10 mL 量瓶中，流動(dòng)相稀釋至刻度，即得。

2.1.3 對(duì)照品溶液制備及線性關(guān)系考察 取葉黃素對(duì)照品適量，甲醇制成質(zhì)量濃度為200 μg/mL的貯備液，流動(dòng)相依次稀釋至5、2.5、1、0.5、0.1、0.05 μg/mL，即得。以對(duì)照品質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（X），峰面積為縱坐標(biāo)（Y） 進(jìn)行回歸，得方程為Y＝715.84X＋126.5 （r＝0.999 8），在0.05 ～5 μg/mL 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.1.4 方法學(xué)考察 取0.05、1、5 μg/mL 對(duì)照品溶液適量，在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定6次，測(cè)得葉黃素含量RSD 分別為0.22%、0.60%、0.43%，表明儀器精密度良好。取納米混懸劑適量，按“2.1.2” 項(xiàng)下方法平行制備6 份供試品溶液，在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得葉黃素含量RSD 為1.70%，表明該方法重復(fù)性良好。取供試品溶液適量，室溫下于0、3、6、9、12、24 h 在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得葉黃素含量RSD 為0.48%，表明溶液在24 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。取9 份納米混懸劑，每份0.5 mL，置于50 mL 量瓶中，分為低、中、高3 組，分別加入對(duì)照品貯備液1、2、3 mL，按“2.1.2” 項(xiàng)下方法制備供試品溶液，在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得葉黃素平均加樣回收率分別為100.63%、99.47%、101.08%，RSD 分別為0.36%、0.89%、0.77%。

2.2 納米混懸劑制備 參考文獻(xiàn)［17-18］ 報(bào)道，取葉黃素原料藥30 mg，溶于5 mL 四氫呋喃中，作為有機(jī)相； 配制一定濃度含吐溫-80、牛血清白蛋白的水溶液50 mL，45 ℃水浴加熱，作為水相，將有機(jī)相緩慢滴入水相中，800 r/min 磁力攪拌40 min，置于均質(zhì)機(jī)中循環(huán)均質(zhì)，0.45 μm 微孔濾膜過(guò)濾，蒸餾水補(bǔ)足至50 mL，置于冰水混合物中降溫，即得。

2.3 粒徑、PDI、Zeta 電位測(cè)定 取納米混懸劑0.5 mL，蒸餾水稀釋50 倍，渦旋10 s 混勻，在粒度分析儀上測(cè)定，平行3 次，取平均值。

2.4 處方優(yōu)化 采用單因素試驗(yàn)。

2.4.1 白蛋白濃度 固定葉黃素用量30 mg，吐溫-80 濃度0.5%，均質(zhì)壓力80 MPa，均質(zhì)次數(shù)6次，考察白蛋白濃度對(duì)粒徑、PDI 的影響，結(jié)果見圖1。由此可知，處方中僅有吐溫-80 時(shí)粒徑接近1 000 nm，PDI 大于0.6； 隨著白蛋白濃度增加粒徑先降低后趨穩(wěn)，而PDI 先降低后升高，為1.5%時(shí)兩者最低。最終確定，白蛋白濃度為1.5%。

圖1 白蛋白濃度對(duì)粒徑、PDI 的影響（n＝3）Fig.1 Effects of albumin concentration on particle size and PDI （n＝3）

2.4.2 吐溫-80 濃度 固定葉黃素用量30 mg，白蛋白濃度1.5%，均質(zhì)壓力80 MPa，均質(zhì)次數(shù)6次，考察吐溫-80 濃度對(duì)粒徑、PDI 的影響，結(jié)果見圖2。由此可知，白蛋白濃度為1.5% （不加吐溫-80） 時(shí)粒徑約為1 500 nm，PDI 大于0.7； 隨著吐溫-80 濃度增加粒徑、PDI 均先降低后趨穩(wěn)，大于0.75%時(shí)兩者變化不明顯。最終確定，吐溫-80濃度為0.75%。

圖2 吐溫-80 濃度對(duì)粒徑、PDI 的影響（n＝3）Fig.2 Effects of Tween-80 concentration on particle size and PDI （n＝3）

2.4.3 均質(zhì)壓力 固定葉黃素用量30 mg，白蛋白濃度1.5%，吐溫-80 濃度0.75%，均質(zhì)次數(shù)6次，考察均質(zhì)壓力對(duì)粒徑、PDI 的影響，結(jié)果見圖3。由此可知，隨著均質(zhì)壓力增加粒徑、PDI 均先降低后升高，可能是因?yàn)閴毫^小時(shí)無(wú)法提供足夠能量形成較小粒徑的納米粒，而過(guò)大時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致體系溫度較高，破壞納米粒保護(hù)層［18-19］并發(fā)生融合、聚集，導(dǎo)致兩者變大。最終確定，均質(zhì)壓力為80 MPa。

圖3 均質(zhì)壓力對(duì)粒徑、PDI 的影響（n＝3）Fig.3 Effects of homogenization pressure on particle size and PDI （n＝3）

2.4.4 均質(zhì)次數(shù) 固定葉黃素用量30 mg，白蛋白濃度1.5%，吐溫-80 濃度0.75%，均質(zhì)壓力80 MPa，考察均質(zhì)次數(shù)對(duì)粒徑、PDI 的影響，結(jié)果見圖4。由此可知，隨著均質(zhì)次數(shù)增加粒徑、PDI均先降低后升高，可能是因?yàn)榇螖?shù)過(guò)多時(shí)體系溫度急劇升高，納米粒之間容易發(fā)生融合、聚集，粒徑分布不均勻，導(dǎo)致兩者變大，并且為8 次時(shí)均降低。最終確定，均質(zhì)次數(shù)為8 次。

圖4 均質(zhì)次數(shù)對(duì)粒徑、PDI 的影響（n＝3）Fig.4 Effects of homogenization frequency on particle size and PDI （n＝3）

2.5 驗(yàn)證試驗(yàn) “2.4” 項(xiàng)下結(jié)果顯示，最優(yōu)處方為葉黃素用量30 mg，白蛋白濃度1.5%，吐溫-80 濃度0.75%，均質(zhì)壓力80 MPa，均質(zhì)次數(shù)8 次，平均粒徑為（208.71±9.26） nm，PDI 為0.114±0.017，Zeta 電位為- （23.15±1.60） mV，見圖5～6。

圖5 葉黃素納米混懸劑粒徑分布Fig.5 Particle size distribution of lutein nanosuspensions

圖6 葉黃素納米混懸劑Zeta 電位Fig.6 Zeta potential of lutein nanosuspensions

2.6 形態(tài)觀察 取納米混懸劑0.5 mL，蒸餾水稀釋50 倍，混勻，滴于銅膠帶上，室溫晾干，噴金1 min，再按處方工藝制備空白樣品（不含葉黃素，其余輔料比例同納米混懸劑），同法測(cè)定，在掃描電鏡（放大15 000 倍） 下觀察，結(jié)果見圖7。由此可知，納米混懸劑基本呈球形，而空白樣品（不含葉黃素） 中未發(fā)現(xiàn)納米粒。

圖7 葉黃素納米混懸劑（A）、空白樣品（B） 掃描電鏡圖Fig.7 Scanning electron microscopy images of lutein nanosuspensions （A） and blank sample （B）

2.7 凍干粉制備及表征

2.7.1 制備工藝 取納米混懸劑適量，加入一定質(zhì)量分?jǐn)?shù)甘露醇，渦旋30 s 至澄清，分裝至西林瓶中（每份均3 mL），密封置于-30 ℃冰箱中預(yù)凍2 d后立即轉(zhuǎn)移至冷凍干燥機(jī)（冷阱溫度-55 ℃）中，當(dāng)真空度達(dá)到0.01 kPa 時(shí)凍干2 d，取出，即得，蒸餾水復(fù)溶，考察甘露醇用量對(duì)粒徑、PDI 的影響，結(jié)果見圖8。由此可知，不添加甘露醇時(shí)凍干粉復(fù)溶后粒徑為（252.67±18.13） nm，PDI 為（0.132±0.013），可能與白蛋白本身是一種優(yōu)良凍干保護(hù)劑有關(guān)，但其外觀很差； 隨著甘露醇用量增加凍干粉外觀逐漸達(dá)飽滿狀態(tài)，但超過(guò)2%時(shí)粒徑有增加趨勢(shì)，超過(guò)3%時(shí)PDI 也開始變大。最終確定，以1.5%甘露醇為凍干保護(hù)劑，此時(shí)凍干粉外觀飽滿，復(fù)溶后粒徑、PDI 較小。

圖8 甘露醇用量對(duì)粒徑、PDI 的影響（n＝3）Fig.8 Effects of mannitol consumption on particle size and PDI （n＝3）

2.7.2 晶型分析 設(shè)定條件為掃描范圍3°～45°，電壓40 kV，掃描速度6°/min，Cu-Kα 靶。取原料藥、空白輔料（不含藥物，輔料比例同納米混懸劑凍干粉）、物理混合物、新鮮納米混懸劑凍干粉、放置6 個(gè)月納米混懸劑凍干粉（溫度30 ℃，相對(duì)濕度65%） 適量，進(jìn)行X 射線粉末衍射（XRPD） 分析，結(jié)果見圖9。由此可知，原料藥在20.3°、28.4°、40.2°處出現(xiàn)特征晶型峰［4］； 由于輔料掩蔽作用，物理混合物圖譜中僅發(fā)現(xiàn)原料藥在40.2°處的晶型峰，表明它以晶型狀態(tài)存在； 新鮮納米混懸劑凍干粉圖譜中未發(fā)現(xiàn)原料藥晶型峰，表明它可能轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定形狀態(tài)； 放置6 個(gè)月納米混懸劑凍干粉圖譜中仍發(fā)現(xiàn)原料藥晶型峰，表明其穩(wěn)定性良好。

圖9 各樣品XRPD 圖Fig.9 XRPD patterns for various samples

2.8 溶解度測(cè)定 取過(guò)量原料藥、物理混合物、納米混懸劑凍干粉至燒杯中，加入10 mL 蒸餾水，在25 ℃水浴中800 r/min 磁力攪拌72 h，取混懸液，0.45 μm 微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，測(cè)定溶解度。結(jié)果，原料藥、物理混合物溶解度分別為（6.69±0.10）、（6.94±0.11） μg/mL，而納米混懸劑凍干粉達(dá)（308.57±2.02） μg/mL，即與原料藥相比增加至46.12 倍。

2.9 體外溶出研究 由于葉黃素在1.5%SDS 溶液中的溶解度為46.47 μg/mL，故10 mg 該成分在1 000 mL 1.5%SDS 溶液中即可達(dá)漏槽條件。取納米混懸劑凍干粉（含10 mg 葉黃素） 適量，加入1.5%SDS 溶液5 mL，置于透析袋中（截留分子量8 000 ～12 000 Da），扎緊，設(shè)定釋藥介質(zhì)為1 000 mL 1.5% SDS 溶液（溫度37 ℃），轉(zhuǎn)速為75 r/min，于0、5、15、30、45、60、90、120、240、360、480 min 各取樣5 mL，并補(bǔ)加5 mL 空白介質(zhì)，0.45 μm 微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，測(cè)定溶出度，同法測(cè)定原料藥、物理混合物，結(jié)果見圖10。由此可知，原料藥在漏槽條件下480 min 內(nèi)溶出度僅為19.80%，可能與其粒度較大、疏水性較強(qiáng)有關(guān)［19］，而納米混懸劑凍干粉在360 min 內(nèi)累積溶出度即達(dá)95%。

圖10 各樣品體外溶出曲線（n＝6）Fig.10 In vitro dissolution curves for various samples （n＝6）

2.10 穩(wěn)定性研究 取納米混懸劑凍干粉適量，蒸餾水復(fù)溶，測(cè)定離心前粒徑，再取2 mL 至離心管中，1 500 r/min 離心30 min，取上層混懸液測(cè)定離心后粒徑，計(jì)算穩(wěn)定系數(shù)［20］，公式為穩(wěn)定系數(shù)＝離心后粒徑/離心前粒徑（越接近1，樣品越穩(wěn)定），然后置于溫度30 ℃、相對(duì)濕度65% 的恒溫恒濕箱中，于0、3、6、9、15、30、45、60、90 d 同法測(cè)定，結(jié)果見圖11。由此可知，納米混懸劑凍干粉放置90 d 后穩(wěn)定系數(shù)仍大于0.95，表明其穩(wěn)定性良好。

圖11 葉黃素納米混懸劑不同時(shí)間點(diǎn)穩(wěn)定系數(shù)（n＝3）Fig.11 Stability coefficients of lutein nanosuspensions at different time points （n＝3）

2.11 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究

2.11.1 分組、給藥與采血 取原料藥、物理混合物、納米混懸劑凍干粉適量，0.5% CMC-Na 溶液制成藥液（以葉黃素計(jì)，質(zhì)量濃度為4 mg/mL）。18 只大鼠隨機(jī)分為3 組，每組6 只，按30 mg/kg劑量灌胃給藥，于0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、12、18 h 眼眶靜脈叢取血各0.25 mL，置于肝素浸潤(rùn)離心管中，密封，渦旋5 s 混勻，3 000 r/min離心2 min，取出血漿，冷凍保存。

2.11.2 血漿樣品處理 參考文獻(xiàn)［21］ 報(bào)道，取麥角甾醇對(duì)照品適量，乙腈稀釋至886 ng/mL，作為內(nèi)標(biāo)溶液，取50 μL，加到100 μL 血漿樣品中，渦旋混勻1 min，加入1 mL 氯仿，渦旋3 min，4 ℃、10 000 r/min 離心10 min，收集氯仿層，40 ℃氮吹儀吹干，100 μL 乙腈復(fù)溶，10 000 r/min離心10 min。

2.11.3 線性關(guān)系考察 取葉黃素對(duì)照品適量，乙腈制成2 080、1 040、520、260、104、52 ng/mL溶液，分別取100 μL 至離心管中，40 ℃氮吹儀吹干，殘?jiān)屑尤?00 μL 空白血漿，渦旋3 min，按“2.11.2” 項(xiàng)下方法處理，即得質(zhì)量濃度分別為2 080、1 040、520、260、104、52 ng/mL 的血漿對(duì)照品溶液（含內(nèi)標(biāo)）。以對(duì)照品質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（X），葉黃素、麥角甾醇峰面積比值為縱坐標(biāo)（Y） 進(jìn)行回歸，得方程為Y＝0.001 9X-0.236 7（r＝0.995 4），在52 ～2 080 ng/mL 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.11.4 方法學(xué)考察 取52、520、2 080 ng/mL血漿對(duì)照品溶液適量，同一天內(nèi)在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定6 次，測(cè)得葉黃素、麥角甾醇峰面積比值RSD 分別為6.05%、5.26%、5.06%，表明該方法日內(nèi)精密度良好； 同法連續(xù)測(cè)定6 d，每天1 次，測(cè)得兩者峰面積比值RSD 分別為9.43%、6.00%、7.52%，表明該方法日間精密度良好。取給藥0.5 h 后血漿樣品適量，于0、3、6、9、12、24 h 在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得葉黃素、麥角甾醇峰面積比值RSD 為7.44%，表明樣品在24 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。取上述3 種質(zhì)量濃度血漿對(duì)照品溶液適量，按“2.11.2” 項(xiàng)下方法處理，在“2.1.1” 項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定，測(cè)得葉黃素平均加樣回收率分別為93.67%、96.08%、93.82%，RSD 分別為6.20%、7.35%、4.69%。

2.11.5 結(jié)果分析 血藥濃度-時(shí)間曲線見圖12，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表1。由此可知，原料藥、物理混合物相關(guān)數(shù)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），表明輔料對(duì)原料藥口服吸收基本無(wú)影響；與原料藥、物理混合物比較，納米混懸劑tmax縮短（P＜0.05），Cmax、AUC0～t、AUC0～∞升高 （P＜0.01），相對(duì)生物利用度相較于原料藥增加至3.71倍，但t1/2無(wú)明顯變化（P＞0.05）。

表1 葉黃素主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s，n＝6）Tab.1 Main pharmacokinetic parameters for lutein （±s，n＝6）

表1 葉黃素主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s，n＝6）Tab.1 Main pharmacokinetic parameters for lutein （±s，n＝6）

注： 與葉黃素比較，*P＜0.05，**P＜0.01； 與物理混合物比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01。

參數(shù)單位葉黃素物理混合物葉黃素納米混懸劑tmaxh2.51±0.612.62±0.571.43±0.44*＃t1/2h3.72±0.783.84±0.814.09±1.17 Cmaxng·mL-1509.77±65.42586.46±83.551 562.93±157.08**＃＃AUC0～tng·mL-1·h2 440.27±312.863 277.14±346.039 058.62±1 032.50**＃＃AUC0～∞ng·mL-1·h2 612.24±349.623 408.19±368.2710 264.85±1 140.68**＃＃

圖12 葉黃素血藥濃度-時(shí)間曲線（n＝6）Fig.12 Plasma concentration-time curves for lutein （n＝6）

3 討論與結(jié)論

白蛋白吸附在納米粒表面并發(fā)生交聯(lián)后形成界面膜，伸向水相的長(zhǎng)鏈提供了巨大的空間位阻，從而起到穩(wěn)定納米粒的作用［22］。為了減小納米混懸劑粒徑，本實(shí)驗(yàn)在處方中引入非離子表面活性劑吐溫-80［23］。另外，處方中白蛋白除了作為穩(wěn)定劑外，本身也是一種凍干保護(hù)劑，只需1.5%甘露醇即可制得外觀飽滿的凍干粉，大大降低了輔料用量。

白蛋白在均質(zhì)條件下可形成納米粒［12-13，24］，但本實(shí)驗(yàn)按處方工藝制備的葉黃素納米混懸劑空白樣品中并未發(fā)現(xiàn)納米粒，可能是由于吐溫-80 通過(guò)氫鍵結(jié)合到白蛋白疏水區(qū)，增強(qiáng)了后者穩(wěn)定性，從而阻止其變性形成納米粒［25-26］。另外，葉黃素納米混懸劑中原料藥晶型發(fā)生了變化，可能是除去有機(jī)溶劑時(shí)后者逐漸析出，此時(shí)穩(wěn)定劑的空間穩(wěn)定作用、纏繞作用、靜電作用等抑制了結(jié)晶形成，最終使其以無(wú)定形狀態(tài)存在［9］。

體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，葉黃素納米混懸劑tmax顯著縮短，可能與其前期釋藥速率較快有關(guān)；Cmax、相對(duì)生物利用度分別增加至3.06、3.71 倍，可能是由于納米混懸劑可大大提高原料藥溶解度、累積溶出度，解決了吸收瓶頸： 納米混懸劑可使原料藥比表面積更大，增加與胃腸道的接觸面，有利于吸收［23］。另外，葉黃素屬于生物藥劑學(xué)Ⅳ藥物［5］，盡管納米混懸劑有效改善了其水溶性、溶出度，但可能對(duì)脂溶性的影響有限，故會(huì)限制其生物利用度的提高程度。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)完成了葉黃素納米混懸劑的制備及其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的考察，可為后續(xù)該制劑相關(guān)劑型（片劑或膠囊劑） 開發(fā)、藥效學(xué)評(píng)價(jià)等方面奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。