侯 軍，王思平，朱伯會，李 賓

［滕州市中心人民醫(yī)院（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬滕州醫(yī)院） 兒二科，山東 滕州 277599］

急性上呼吸道感染是由病原體侵犯鼻部、咽部、喉部等部位所所引起的急性炎癥反應(yīng)，多發(fā)于免疫低下兒童，其中90% 由病毒感染所致，是最常見的兒科疾病之一［1-2］。臨床上大多采用磷酸奧司他韋顆粒治療急性上呼吸道感染，雖然可促使病毒脫離宿主細胞，抑制病毒對正常細胞的進一步侵襲，但遠期效果仍不理想［3］。

中醫(yī)認為，病毒性上呼吸道感染是病毒侵害肺部，影響肺臟功能，以高熱為主要特點，屬風(fēng)溫肺熱病范疇，素體本虛弱，又外感六淫邪毒或溫?zé)嵋叨緦?dǎo)致本病發(fā)生的主要病因，應(yīng)以疏風(fēng)清熱、解毒為治則。熱毒寧注射液是一種具有解毒、疏風(fēng)、清熱功效的中藥類注射劑，可治療微惡風(fēng)寒、高熱，特別是對呼吸道病毒感染有較強的作用［4］，目前已應(yīng)用于小兒急性病毒性上呼吸道感染，但具體機制鮮有報道。因此，本研究考察熱毒寧注射液聯(lián)合磷酸奧司他韋顆粒對小兒急性病毒性上呼吸道感染患者的臨床療效及作用機制，以期為相關(guān)臨床研究提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年7 月至2022 年10 月收治于滕州市中心人民醫(yī)院的80 例小兒急性病毒性上呼吸道感染患者，隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40 例，2 組一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（批號JYHDGSD-202006132）。

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝40）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝40）

組別性別/［例（%）］男女平均年齡/歲平均病程/d平均體溫/℃平均體質(zhì)量/kg平均身高/cm對照組23（57.50）17（42.50）5.31±1.142.21±0.7838.75±0.3220.13±2.43105.63±9.12觀察組21（52.50）19（47.50）5.36±1.252.24±0.6938.68±0.3520.20±2.38105.77±9.89

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 （1） 符合《兒科學(xué)》［5］中的小兒急性上呼吸道感染診斷標準，伴隨流涕、發(fā)熱、咳嗽等癥狀及咽部充血、扁桃體腫大，肺部聽診正常，經(jīng)病原學(xué)檢查顯示為呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒等病毒感染性上呼吸道感染； （2）符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行） 》［6］中的中風(fēng)熱證辨證標準，主證發(fā)熱、鼻塞、出汗、微惡風(fēng)、咽干咽疼、脈浮數(shù)，次證頭痛、咳嗽、口干、咳黃痰，舌苔黃白； （3） 年齡3 ～8 歲； （4）患者家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1） 對本研究藥物有過敏史；（2） 存在其他部位感染，如肺部感染； （3） 合并重要臟器功能障礙； （4） 有先天免疫異常； （5）有先天代謝性疾??； （6） 存在非上呼吸道感染所致咳嗽、流涕； （7） 發(fā)生新型冠狀病毒肺炎。

1.3 治療手段 對照組采用磷酸奧司他韋顆粒（宜昌長江藥業(yè)有限公司，國藥準字H20080763，15 mg×10 袋） 口服，體質(zhì)量≤15 kg 者每次30 mg，15 kg＜體質(zhì)量≤23 kg 者每次45 mg，23 kg＜體質(zhì)量≤40 kg 者每次60 mg，體質(zhì)量≥40 kg 者每次75 mg，每天2 次，同時采用溫水浴或退熱貼輔助治療； 觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用熱毒寧注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20050217，10 mL/支） 靜脈滴注，3 ～5 歲每次用量＜10 mL，6～10 歲每次用量10 mL，0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋，每天1 次。2 組均連續(xù)治療5 d。

1.4 指標檢測 （1） 記錄流涕、發(fā)熱、咳嗽、咽部充血、扁桃體腫大等癥狀消失時間； （2） 記錄體溫變化； （3） 根據(jù)文獻［6］ 報道進行中醫(yī)證候評分，包括主證（發(fā)熱、鼻塞、出汗、微惡風(fēng)、咽干咽疼、脈浮數(shù)）、次證（頭痛、咳嗽、口干、咳黃痰、舌苔黃白），前者根據(jù)嚴重程度 （無、輕、中、重度） 分別計為0、2、4、6 分，后者分別計為0、1、2、3 分； （4） 采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，在羅氏cobas8000 型全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司） 上采用比濁法檢測免疫功能指標，包括免疫球蛋白A （IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M （IgM）、補體C3 和C4 水平； （5） 采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，檢測炎癥指標，其中血沉（ESR） 采用魏氏法檢測，白介素-2 （IL-2）、白介素-6 （IL-6） 水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測； （6） 采集清晨空腹靜脈血3 mL，加入淋巴細胞分離液分離出外周血單個核細胞，在Accurl C6 型流式細胞儀（美國BD 公司） 上檢測Th1/Th2 免疫應(yīng)答狀態(tài)，包括Th1、Th2 細胞比例，并計算Th1/Th2。

1.5 療效評價 根據(jù)文獻［6］ 報道，（1） 痊愈，發(fā)熱、流涕等癥狀完全消失，中醫(yī)證候評分降低≥95%； （2） 顯效，發(fā)熱、流涕等癥狀顯著改善，中醫(yī)證候評分降低70% ～95%； （3） 有效，發(fā)熱、流涕等癥狀有所改善，中醫(yī)證候評分降低30% ～70%；（4） 無效，未達到上述標準?？傆行剩?（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)） /總例數(shù)］ ×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 22.0 軟件進行處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s） 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，而不符合正態(tài)分布者以［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Wilcoxon 檢驗； 計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗； 等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀消失時間 觀察組癥狀消失時間短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2 組癥狀消失時間比較（d，±s，n＝40）Tab.2 Comparison of symptom disappearance time between the two groups （d，±s，n＝40）

表2 2 組癥狀消失時間比較（d，±s，n＝40）Tab.2 Comparison of symptom disappearance time between the two groups （d，±s，n＝40）

注： 與對照組比較，*P＜0.05。

組別流涕發(fā)熱咳嗽咽部充血扁桃體腫大對照組3.51±0.782.53±0.223.34±0.713.90±0.673.76±0.21觀察組2.34±0.69*1.87±0.31*2.87±0.65*3.12±0.52*2.98±0.37*

2.2 體溫 治療后，2 組體溫降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組體溫比較（℃，±s，n＝40）Tab.3 Comparison of body temperatures between the two groups （℃，±s，n＝40）

表3 2 組體溫比較（℃，±s，n＝40）Tab.3 Comparison of body temperatures between the two groups （℃，±s，n＝40）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別治療前治療后對照組38.75±0.3236.76±0.45＃觀察組38.68±0.3536.12±0.56＃*

2.3 中醫(yī)證候評分 治療后，2 組中醫(yī)證候評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組中醫(yī)證候評分比較（分，±s，n＝40）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （score，±s，n＝40）

表4 2 組中醫(yī)證候評分比較（分，±s，n＝40）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （score，±s，n＝40）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對照組治療后比較，*P＜0.05。

指標組別治療前治療后主證對照組18.89±2.137.54±1.12＃觀察組18.76±2.343.41±0.67＃*次證對照組10.12±1.453.86±0.79＃觀察組10.18±1.611.36±0.21＃*

2.4 免疫指標 治療后，2 組IgA、IgG、IgM、補體C3 和C4 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

表5 2 組免疫指標比較（±s，n＝40）Tab.5 Comparison of immune indices between the two groups （±s，n＝40）

表5 2 組免疫指標比較（±s，n＝40）Tab.5 Comparison of immune indices between the two groups （±s，n＝40）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對照組治療后比較，*P＜0.05。

指標組別治療前治療后IgA/（g·L-1）對照組1.43±0.292.29±0.47＃觀察組1.45±0.233.44±0.54＃*IgG/（g·L-1）對照組2.12±0.458.75±1.12＃觀察組2.20±0.3410.97±1.34＃*IgM/（g·L-1）對照組1.65±0.215.62±1.54＃觀察組1.56±0.207.85±1.12＃*補體C3/（g·L-1）對照組0.64±0.100.98±0.11＃觀察組0.67±0.121.23±0.10＃*補體C4/（g·L-1）對照組0.19±0.050.30±0.06＃觀察組0.18±0.040.45±0.09＃*

2.5 炎癥指標 治療后，2 組ESR、IL-2、IL-6 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表6。

表6 2 組炎癥指標比較（±s，n＝40）Tab.6 Comparison of inflammatory indices between the two groups （±s，n＝40）

表6 2 組炎癥指標比較（±s，n＝40）Tab.6 Comparison of inflammatory indices between the two groups （±s，n＝40）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對照組治療后比較，*P＜0.05。

指標組別治療前治療后ESR/（mm·h-1）對照組35.75±5.8427.95±3.22＃觀察組35.92±7.8020.31±2.15＃*IL-2/（pg·mL-1）對照組45.64±3.4234.52±3.61＃觀察組45.71±3.5528.90±3.44＃*IL-6/（pg·mL-1）對照組3.13±0.672.23±0.45＃觀察組3.19±0.711.12±0.23＃*

2.6 Th1/Th2 免疫應(yīng)答狀態(tài) 治療后，2 組Th1細胞比例、Th1/Th2 升高（P＜0.05），Th2 細胞比例降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表7。

表7 2 組Th1/Th2 免疫應(yīng)答狀態(tài)比較（±s，n＝40）Tab.6 Comparison of Th1/Th2 immune response states between the two groups （±s，n＝40）

表7 2 組Th1/Th2 免疫應(yīng)答狀態(tài)比較（±s，n＝40）Tab.6 Comparison of Th1/Th2 immune response states between the two groups （±s，n＝40）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對照組治療后比較，*P＜0.05。

指標組別治療前治療后Th1 細胞比例/%對照組0.32±0.080.50±0.07＃觀察組0.34±0.090.67±0.10＃*Th2 細胞比例/%對照組0.76±0.120.48±0.06＃觀察組0.78±0.100.30±0.05＃*Th1/Th2對照組0.78±0.161.21±0.19＃觀察組0.76±0.141.78±0.23＃*

2.7 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表8。

表8 2 組臨床療效比較［例（%），n＝40］Tab.8 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%），n＝40］

3 討論

小兒急性病毒性上呼吸道感染常見于3 ～6 歲兒童，是影響患兒正常生長發(fā)育的重要原因，既往大多采用抗病毒藥物治療。磷酸奧司他韋顆粒作為高選擇性的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過改變病毒復(fù)制所需的神經(jīng)氨酸酶活性位點結(jié)構(gòu)啦阻止病毒復(fù)制，但單用效果不理想［7-8］。

中醫(yī)根據(jù)小兒急性上呼吸道感染癥狀，將其歸于風(fēng)“風(fēng)溫” “感冒” 范疇，認為時行疫毒、風(fēng)邪等從皮毛、口鼻而入，犯邪衛(wèi)表，肺衛(wèi)失調(diào)，肺失宣肅，屬表實證，治法以疏風(fēng)解毒、宣肺清熱為關(guān)鍵［9-10］。熱毒寧注射液中青蒿性苦、寒而辛，具有清熱解表、宣郁散熱之功，為君藥； 金銀花具有清熱解表之功，可輔以青蒿增強清熱作用，為臣藥；梔子具有清熱、清瀉三焦之火之功，可輔以金銀花增強清熱解毒作用，為佐藥，三藥合用，共奏清熱、祛風(fēng)、解毒之功［11-12］?，F(xiàn)代藥理研究表明，梔子中內(nèi)環(huán)烯醚萜苷類、有機酸類成分具有較強的解毒、抗炎作用； 金銀花中有機酸類、三萜類成分具有阻止病毒吸附于細胞的作用，可抵抗流感病毒、柯薩奇病毒等病毒侵襲； 青蒿中黃酮類、萜類成分具有抑制炎癥級聯(lián)的作用［13］，可使熱毒寧注射液發(fā)揮抗病毒、抗炎、提高免疫力的功效。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床癥狀消失更快，有效率更高，提示熱毒寧注射液聯(lián)合磷酸奧司他韋顆粒用于治療小兒急性病毒性上呼吸道感染具有可行性。

機體免疫紊亂所致的炎癥反應(yīng)是小兒上呼吸道感染的重要機制，患兒Thl 細胞功能抑制、Th2 細胞功能過強，Thl/Th2 免疫應(yīng)答失衡，故在病原菌侵襲呼吸道黏膜上皮后由于自身免疫的限制，機體自身防御系統(tǒng)無法迅速將其清除［14-16］。當(dāng)發(fā)生免疫系統(tǒng)異常時，免疫球蛋白、補體系統(tǒng)具有介導(dǎo)作用，病毒入侵后IgA 最先反應(yīng)，隨后IgG 中和病菌毒性，IgM 激活免疫系統(tǒng)，抵抗外界病原菌侵襲［17-18］，而免疫球蛋白分泌減少后補體會介導(dǎo)局部炎癥，同時炎癥會暴發(fā)，ESR、IL-2、IL-6 等炎性介質(zhì)分泌急劇增加，從而促進病情發(fā)展，故積極調(diào)節(jié)機體免疫紊亂、減輕局部炎癥對促進轉(zhuǎn)歸具有重要意義［19-21］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組Thl 細胞比例、免疫指標升高，Th2 細胞比例、炎癥指標降低，表明熱毒寧注射液聯(lián)合磷酸奧司他韋顆?？杉m正Thl/Th2 免疫應(yīng)答失衡，提高機體免疫力，減輕炎癥反應(yīng)，從而促進轉(zhuǎn)歸，可能與該中藥制劑中梔子、金銀花、青蒿較強強的抗免疫、抗炎作用有關(guān)。

綜上所述，熱毒寧注射液聯(lián)合磷酸奧司他韋顆?？赡芡ㄟ^糾正Thl/Th2 免疫應(yīng)答失衡、增強Thl細胞功能、提高機體免疫力、抵抗局部炎癥來發(fā)揮治療小兒急性病毒性上呼吸道感染的作用。