羅 成，葉遠航，盛國光，李曉東，鄭 嵐，柯 佳*

［1.湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，湖北 武漢 430060； 2.湖北省中醫(yī)院（湖北中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、湖北省中醫(yī)藥研究院） 肺病科，湖北 武漢 430074］

呼吸系統(tǒng)疾病包括支氣管和肺部的疾病，臨床上主要以咳嗽、氣喘、咯血、胸痛等癥狀常見。近年來，由于嚴重的大氣污染、吸煙、職業(yè)、人口老齡化等因素，導致呼吸系統(tǒng)疾病在全球范圍內(nèi)不斷增加。據(jù)統(tǒng)計學資料顯示，2017 年全球有近5.45 億人患有慢性呼吸道疾病［1］。當前，呼吸系統(tǒng)疾病已成為全球高度關(guān)注的公關(guān)衛(wèi)生問題，具有重大的臨床和經(jīng)濟影響。中醫(yī)認為呼吸系統(tǒng)疾病的病位在肺，“肺與大腸相表里” 最早源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·血氣形志篇》云： “陽明與太陰為表里”，闡述了兩者通過經(jīng)絡相連，在生理和病理上相互影響和聯(lián)系，因此呼吸系統(tǒng)疾病的治療可以考慮從肺腸合治入手。

宣白承氣湯始見于《溫病條辨》，該方由生石膏、杏仁、生大黃、瓜蔞皮組成，具有清肺定喘、通腑化痰的功效，是中醫(yī)“肺與大腸相表里” 的具體體現(xiàn)，也是上下同治、臟腑同治、肺腸同治的經(jīng)方。現(xiàn)代臨床主要用于治療因痰熱壅肺、肺氣不降、腑氣不通所致的多種呼吸系統(tǒng)疾病，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治” 的優(yōu)勢。本文通過總結(jié)近五年來宣白承氣湯原方及其加減方等治療多種呼吸系統(tǒng)疾病的臨床及基礎(chǔ)研究，既為“肺與大腸相表里” 的經(jīng)典理論提供依據(jù)，又為呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療及新藥研發(fā)提供新思路。

1 臨床研究

1.1 肺炎 肺炎是由一種或多種病原體引起的急性呼吸道感染性疾病，其中老人和兒童發(fā)病率最高，其臨床癥狀為咳嗽、咳痰、發(fā)熱等，結(jié)合其臨床表現(xiàn)將其歸屬于中醫(yī)“咳嗽” 等范疇。

臨床數(shù)據(jù)顯示，宣白承氣湯及其加減方可以通過口服、鼻飼、灌腸等給藥途徑，從降低炎性因子水平、增加腸道有益菌數(shù)量、調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫等方面，改善患者肺部感染程度、腸道微生態(tài)、呼吸功能及減少并發(fā)癥的發(fā)生，達到肺腸同治的效果。詳見表1。

1.2 重癥肺炎 重癥肺炎是臨床常見的呼吸道危急重癥，其主要表現(xiàn)為高熱、咳嗽、呼吸困難等，多合并膿毒血癥、急性胃腸損傷、多臟器功能衰竭等并發(fā)癥，根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸屬于中醫(yī)“風溫肺熱病” 等范疇。

臨床數(shù)據(jù)表明，宣白承氣湯及其加減方主要從抑制炎性因子水平，降低腹腔壓力，恢復腸黏膜屏障功能，提高免疫力等方面發(fā)揮對重癥肺炎的治療作用，可以保護重癥肺炎患者器官功能，改善呼吸及胃腸功能，降低并發(fā)癥、不良反應發(fā)生率、死亡率。詳見表2。

表2 宣白承氣湯及其加減方治療重癥肺炎的臨床應用情況

1.3 慢性阻塞性肺疾病急性加重期 慢性阻塞性肺疾病急性加重期是以進行性氣流受限為主要特征，中醫(yī)將慢性阻塞性肺疾病急性加重期歸屬于“肺脹” 等范疇，現(xiàn)代醫(yī)家大多認為外邪侵襲是外因，痰瘀膠結(jié)，郁而發(fā)熱為其內(nèi)因。臨床上除咳嗽、氣喘等癥狀加重外，常伴有腹脹、便秘等胃腸功能紊亂的表現(xiàn)，因此肺腸合治法適用于慢性阻塞性肺疾病急性加重期。

研究表明，宣白承氣湯及其加減方能從減少炎性因子釋放、增強患者免疫等方面改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的血氣分析及肺功能、緩解臨床癥狀并提高生活質(zhì)量。詳見表3。

表3 宣白承氣湯及其加減方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床運用

1.4 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥是由于嚴重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等原因，導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭的危重癥，其主要表現(xiàn)為咳嗽、喘憋、痰多等，常伴有納差、腹脹、便秘等胃腸道癥狀。急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥歸屬于中醫(yī)學“暴喘” “喘促” 等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥多采用呼吸機機械通氣治療。

臨床數(shù)據(jù)表明宣白承氣湯及其加減方主要通過鼻飼、口飼等給藥途徑，清除內(nèi)毒素、減輕炎癥反應及肺組織損傷、改善肺功能及血氣分析，從而緩解急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥患者的臨床癥狀并延緩疾病進展，提高患者生存率及降低病死率。詳見表4。

表4 宣白承氣湯及其加減方治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合癥的臨床運用

1.5 慢性支氣管炎急性發(fā)作期 慢性支氣管炎急性發(fā)作期是由呼吸道感染等原因所誘發(fā)支氣管黏膜炎癥急劇加重的疾病。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、痰量增加、喘息加重等，多將其歸屬于中醫(yī)“咳嗽” “喘證” 等范疇。

宣白承氣湯及其加減方主要從改善肺功能、減輕臨床癥狀等方面治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期患者，且不良反應少。詳見表5。

表5 宣白承氣湯及其加減方治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期的臨床運用

1.6 其他 除了上述呼吸系統(tǒng)疾病外，宣白承氣湯及其加減方還被用于治療哮喘慢阻肺重疊綜合征、小兒麻疹、肺源性心臟病、重癥流行性感冒、肺癌化療術(shù)后等。詳見表6。

表6 宣白承氣湯及其加減方治療其他肺系疾病的臨床運用

上述呼吸系統(tǒng)疾病證型以痰熱壅肺證為主，符合宣白承氣湯的主治。臨床數(shù)據(jù)表明宣白承氣湯及其加減方治療呼吸系統(tǒng)疾病可從多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點發(fā)揮治療作用，主要通過清除內(nèi)毒素、減少炎癥因子、調(diào)節(jié)免疫、保護腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群等方面，來恢復患者的肺腸功能，以達到肺病治腸、肺腸合治的效果，且不良反應少。

2 藥理研究

2.1 減輕炎癥反應 大鼠哮喘模型經(jīng)宣白承氣湯治療后，能有效抑制各類白細胞（如白細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等） 增生，減輕哮喘大鼠肺組織病理損傷，這與β2/CysLT1/M3受體表達有關(guān)［34］。網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯治療支氣管哮喘主要通過作用于IL-6、MAPK3、MMP-9、PPARG、ICAM1 等靶點，達到控制炎癥反應、抑制氣道重塑的效果，這可能與cAMP信號通路、TNF 信號通路等關(guān)鍵信號通路有關(guān)［35］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯治療急性呼吸窘迫綜合征主要通過作用于TPGS2、TNF、TP53、CASP3 等靶點，通過白細胞介素相關(guān)通路、MAPK 信號通路、核受體轉(zhuǎn)錄途徑等，抑制炎癥反應和氧化應激［36］。Huo 等［37］運用網(wǎng)絡藥理學發(fā)現(xiàn)，JUN、MAPK、TNF 是宣白承氣湯治療流感的關(guān)鍵靶點，并通過動物實驗證實宣白承氣湯可減少TNF-α、IL-6、IL-1β 釋放，對IAV 感染的小鼠的肺、腸免疫損傷、腸道菌群紊亂具有保護作用，這與抑制TLR7/MyD88/NF-κB 信號通路表達有關(guān)。Zhu 等［38］通過網(wǎng)絡藥理學和RNA 測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯治療急性肺損傷大鼠主要通過減少TNFα、IL-6、IL-1β 的釋放，減輕肺組織損傷，這與抑制PI3K/mTOR/HIF-1α/VEGF 信號通路有關(guān)。葛瑜等［39］研究發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯可以通過激活Sirt1 表達，抑制FOXO1 轉(zhuǎn)錄，降低TNF-α 水平，進而減輕炎癥反應，保護大鼠急性肺損傷。

2.2 改善免疫功能 免疫功能在機體微環(huán)境內(nèi)具有重要作用，免疫失衡是呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病的重要原因之一。赫昊［40］通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)，運用宣白承氣湯加味可降低A549細胞感染后H1N1 病毒載量，抑制RIG-I 蛋白的激活，降低MAVS 蛋白表達，釋放IFN-β，調(diào)節(jié)免疫應答，從而發(fā)揮抗流感病毒的作用，這與抑制RIG-I 信號通路有關(guān)。有學者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯通過調(diào)節(jié)Th17/Treg 免疫平衡和糾正腸道生態(tài)失調(diào)來抑制慢性阻塞性肺疾病小鼠肺部炎癥反應［41］。

2.3 調(diào)節(jié)腸道菌群 研究發(fā)現(xiàn)，消化道菌群的改變通過共同粘膜免疫影響到呼吸系統(tǒng)，呼吸道菌群的失調(diào)也能通過免疫調(diào)節(jié)影響到消化道。Mu 等［42］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)宣白承氣湯可以改變腸道微生物，降低擬桿菌門和梭菌的相對豐度，增加了厚壁菌門、放線菌門、乳酸桿菌、丁酸球菌、雙歧桿菌的相對豐度，并修復受損的緊密連接蛋白Occludin來改善腸道屏障功能障礙，降低支氣管肺泡灌洗液中TNFα、IL-10、IL-1β 水平來恢復肺損傷。有學者通過HPLC-QTOF-MS/MS、16SrDNA 技術(shù)和多重統(tǒng)計方法發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展與肺和腸道中的82 種細菌不平衡和41種差異代謝物有關(guān)，通過宣白承氣湯治療后30 種差異代謝物和65 種肺和腸道細菌發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，科學地驗證了宣白承氣湯通過肺腸同治的方法治療慢性阻塞性肺疾?。?3］。這既可為肺部疾病或腸道疾病的治療提供新策略，又可為新藥研發(fā)提供新思路。

2.4 調(diào)節(jié)氧化應激平衡 氧化和抗氧化是機體內(nèi)相互依存相互制約的兩大系統(tǒng)，若兩者出現(xiàn)失衡，則會發(fā)生氧化應激。有研究表明，內(nèi)毒素、脂多糖等損傷性因素會造成活性氧（ROS） 大量產(chǎn)生，進而導致脂質(zhì)過氧化、DNA 損傷等引起肺損傷［44］。而宣白承氣湯可以通過調(diào)節(jié)氧化應激平衡，升高大鼠肺組織中超氧化物歧化酶（SOD） 活性，降低丙二醛（MDA） 水平，對肺缺血再灌注損傷有一定保護作用［45］。

上述研究表明，宣白承氣湯可以通過抑制各類白細胞表達，降低IL-6、IL-1β、TNF-α 等水平，減輕炎癥反應，減少肺組織損傷； 通過作用于相關(guān)通路靶點，調(diào)節(jié)PI3K/mTOR/HIF-1α/VEGF、TLR7/MyD88/NF-κB、RIG-I、Sirt1/FOXO1 等信號通路表達，影響其上下游通路連接，抑制相應連環(huán)反應，減少相關(guān)炎性因子分泌，從而減輕炎癥反應，并保護腸道黏膜屏障； 通過調(diào)節(jié)Th17/Treg 免疫平衡和激活MAVS 天然免疫信號通路釋放IFN-β 來調(diào)節(jié)免疫功能，減輕炎癥損傷； 通過改善腸道菌群相對豐度，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，并修復腸道緊密蛋白來改善腸道黏膜屏障。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，從臨床數(shù)據(jù)分析，宣白承氣湯及其加減方主要治療以痰熱壅肺型為主的呼吸系統(tǒng)疾病，通過清除內(nèi)毒素、減少炎癥因子、提高免疫力、保護腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群等，恢復患者的肺腸功能，達到肺腸同治的效果。從基礎(chǔ)實驗分析，減輕炎癥反應是宣白承氣湯治療呼吸系統(tǒng)疾病的核心作用機制，可通過抑制炎癥細胞分泌、降低炎性因子水平、調(diào)節(jié)相關(guān)通路蛋白表達抑制其相應炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫能力減輕炎癥損傷、調(diào)節(jié)腸道菌群、修復腸道損傷黏膜等途徑來緩解肺部和腸道炎癥從而達到肺腸同治的目的。宣白承氣湯及其加減方臨床效果顯著，但其作用機制及臨床研究方面仍存在一些不足之處。①治療作用機制有待進一步研究。關(guān)于宣白承氣湯治療呼吸系統(tǒng)疾病的作用機制仍局限于網(wǎng)絡藥理學得出的預測結(jié)果，尤其在減輕炎癥反應的作用機制上并未在動物實驗或臨床研究中得到證實，其可靠性如何仍待存疑。②宣白承氣湯、肺部炎癥和腸道菌群的作用機制仍需深入研究。目前宣白承氣湯藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)研究尚不完善，腸道菌群數(shù)量、種類十分龐大，其與肺部炎癥之間的關(guān)系以及宣白承氣湯對其調(diào)控機制仍有待進一步探討。③治療劑量尚未統(tǒng)一。無論臨床研究還是基礎(chǔ)研究，宣白承氣湯及其加減方的方藥組成和給藥劑量并不完全一致，大多根據(jù)醫(yī)者個人經(jīng)驗用藥用量，對臨床療效會產(chǎn)生一定的影響。④臨床研究樣本量和研究時間不足。目前大部分臨床研究多為小樣本、單中心且研究周期相對較短，無法掌握湯藥中的遠期療效和安全性。故在今后的研究中可依據(jù)系統(tǒng)生物學和網(wǎng)絡藥理學等探究宣白承氣湯對呼吸系統(tǒng)疾病的主要治療作用機制，來開展動物實驗及臨床研究進行驗證，為臨床治療提供更加精確的依據(jù)； 致力于開展高質(zhì)量、多中心、大樣本、隨機、雙盲對照的臨床試驗，并加強安全性監(jiān)測，客觀且詳細記錄不良反應。