劉樣滿,王國安,張海璐,張鑫

1 臨床資料

患者女,54歲,頭面部、頸部、軀干、四肢出現(xiàn)丘疹斑塊30余年,加重1年?；颊哂?0歲時(shí),無誘因面頸部及軀干出現(xiàn)米粒大丘疹,表面灰褐色鱗屑,后逐漸增多、擴(kuò)散到四肢,自覺瘙癢。每年夏季或經(jīng)日曬后病情加重,冬季可減輕。曾在當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院治療(具體診療不詳),效果欠佳,近1年皮損明顯加重,增厚,出現(xiàn)糜爛、滲出,伴有瘙癢、疼痛、腥臭味,在院外按“濕疹”和“皰病”等治療(具體用藥不詳),效果不佳?；颊呒韧w健,體格及智力發(fā)育正常,否認(rèn)高血壓、糖尿病及心臟病等疾病史,否認(rèn)藥物食物過敏史,父母非近親結(jié)婚,家族其父母兄妹沒有發(fā)現(xiàn)類似病史,育有一兒一女,其女兒類似輕度皮疹。體檢:一般情況可,全身淺表淋巴結(jié)未觸及,各系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科情況:口腔黏膜散在白色丘疹,舌表面密集乳頭樣增生(圖1a),全身泛發(fā)性疣狀丘疹,斑塊,上覆油膩性鱗屑及污褐色結(jié)痂,對稱分布(圖1b～1e),尤其是耳廓、軀干部、會(huì)陰部、腘窩等處明顯加重,皮損呈疣狀增生并融合成肥厚性大斑塊,表面污褐色干燥性痂皮似盔甲樣改變,斑塊上見龜裂、糜爛,有漿液性分泌物,有明顯的腥臭味,而四肢伸側(cè)、腋下、腹股溝等處皮疹相對較輕。手足背灰褐色丘疹、斑塊,掌跖彌漫蠟樣變黃,角化過度,點(diǎn)狀凹坑,部分甲增厚渾濁,灰色縱紋及游離緣V形改變(圖1f～1i)。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查:血常規(guī)WBC 14.5×109個(gè)/L、N 78%、CRP 34 mm/L、ESR 32 mm/h(0～20 mm/h);尿、糞常規(guī)、肝腎功能、血脂血糖、胸片、心電圖及腹部彩超均正常。滲出皮損分泌物涂片檢出真菌菌絲,真菌培養(yǎng)有白念珠菌生長,細(xì)菌培養(yǎng)見金黃色葡萄球菌生長。取背部及腹部疣狀皮損病理檢查均示:表皮角化過度,灶性角化不全,毛囊角栓形成,乳頭瘤樣增生,棘層松解,形成裂隙,裂隙內(nèi)絨毛形成,見少量圓體及谷粒細(xì)胞,真皮淺層有單一核細(xì)胞浸潤(圖2a～2b)。

HE×40;HE×400

診斷:泛發(fā)型毛囊角化病。予抗感染頭孢類抗生素、抗真菌類氟康唑片,抗角化予阿維A膠囊10 mg,3次/d口服等治療;糜爛滲出處外用聚維酮碘溶濕敷及抗生素軟膏,角化性斑塊外用復(fù)方氟米松及卡泊三醇。治療期間定期復(fù)查血脂、肝腎功均未見明顯異常。經(jīng)過3周治療后,患者全身角化性皮損明顯好轉(zhuǎn),在其背部疣狀斑塊大部分消退后暴露出一個(gè)比較清晰的潰瘍面,大小4.6 cm×2.4 cm,潰瘍周邊繞以黑色珍珠樣隆起并向內(nèi)卷曲,呈蠟樣外觀,潰瘍基底部呈顆粒狀,有漿液性分泌物(圖3)。取潰瘍組織病理顯示有表皮角化不全,基底層上棘層松解等特征性毛囊角化病改變,而真皮內(nèi)見大量由基底樣細(xì)胞組成的瘤團(tuán),瘤細(xì)胞核大,漿少,染色嗜堿,瘤團(tuán)周邊細(xì)胞呈柵欄狀排列,與周圍基質(zhì)間有裂隙,有淋巴細(xì)胞浸潤(圖4a～4b),符合毛囊角化病并發(fā)基底細(xì)胞癌。由于患者拒絕做手術(shù)擴(kuò)大切除及其他如放療、光動(dòng)力治療等,目前繼續(xù)口服阿維A膠囊,并嚴(yán)格防曬,隨訪觀察中。

HE×40;HE×100

2 討論

毛囊角化病(keratosis follicularis;Darier′s disease,DD)由Darier和White于1889 年首次報(bào)道,是一種少見的常染色體不規(guī)則顯性遺傳性角化性疾病,其臨床表現(xiàn)為皮脂溢出部位的角化性丘疹、疣狀增生和油膩性痂皮。掌跖角化過度,甲異常和黏膜改變[1]?；准?xì)胞癌(basal cell carcinoma,BCC)是一種常見的皮膚惡性腫瘤,起源于表皮及其附屬器基底細(xì)胞的惡性上皮腫瘤,與長期的日曬、慢性射線、化學(xué)致癌物、潰瘍、遺傳等相關(guān)。BCC發(fā)生在非腫瘤性皮膚疾病中已有很多文獻(xiàn)報(bào)道[2],然而BCC并發(fā)于DD的病例,檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)目前僅國外有數(shù)篇報(bào)道。

DD是由ATP2A2基因突變導(dǎo)致的角化過程異常的皮膚病,呈常染色體顯性遺傳。既往報(bào)道的病例中約40%～50%沒有家族史,可能有環(huán)境因素、局部免疫失調(diào)、細(xì)胞凋亡、鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)等多種因素參與該病發(fā)生發(fā)展有關(guān)[3]。本病常于10～20歲發(fā)病,臨床表現(xiàn)為皮脂溢出部位出現(xiàn)的角化性丘疹、疣狀增生及油膩性痂皮,腋下、腹股溝、臀溝等摩擦部位明顯,常伴有掌跖角化過度和甲碎裂、縱紋、V形缺損等特征性甲損害[4],部分患者還可累及黏膜,常常對日光敏感,夏天加重。基本病理變化為表皮角化過度伴乳頭瘤樣增生,可見特征性圓體和谷粒,棘層松解、基底層上可見裂隙。

BCC是源自表皮或其附屬器、尤其是毛囊基底細(xì)胞的惡性腫瘤,是皮膚科最常見的惡性腫瘤之一,常發(fā)生于老年男性,但目前年輕人群的發(fā)病率也在逐年增加[5]。BCC好發(fā)于面部、手足等日光暴露部位,通常在某些皮損如日光性角化病、慢性潰瘍、慢性感染、瘢痕組織等基礎(chǔ)上發(fā)生[2,5]。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,BCC也可以同時(shí)發(fā)生在與非腫瘤性皮膚疾病相同皮損中。這些疾病有著色性干皮病、白化病、白癜風(fēng)、DD、面部肉芽腫、結(jié)節(jié)病、皮膚慢性感染和皮膚潰瘍等[2,6]。

本例DD患者20歲左右發(fā)病,病情逐漸加重泛發(fā)全身,涉及口腔、掌跖及甲改變。取腹部及背部兩處疣狀皮損病理變化相同,以表皮棘層松解、角化不良為特征,符合DD診斷。本患者毛囊角化性皮損特別嚴(yán)重,盔甲樣改變,泛發(fā)全身,比較少見,經(jīng)阿維A等綜合治療后背部疣狀斑塊脫落后顯露出一大潰瘍面,此潰瘍面在初診時(shí)因皮損結(jié)痂覆蓋,沒有被注意到。部分切除組織病理證實(shí)為結(jié)節(jié)型BCC,而且同病理組織中也可以明顯見到角化不全,棘層松解等DD的病理改變。臨床中發(fā)生在腰背部的BCC非常少見[4],此處為非曝光部位,日曬較少,紫外線誘發(fā)癌變的概率不大。因此該患者的BCC是否由DD皮損導(dǎo)致的癌變,或是DD皮損導(dǎo)致局部潰瘍、慢性感染引起的癌變,尚待進(jìn)一步研究。

查閱文獻(xiàn),目前國內(nèi)外報(bào)道有關(guān)DD并發(fā)非黑素性腫瘤的文獻(xiàn)有限。國內(nèi)暫未見DD并發(fā)BCC的報(bào)道,僅李崢[7]報(bào)道1例DD并發(fā)鱗狀細(xì)胞癌的患者,推測鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生可能與紫外線照射及長期的DD有關(guān);國外文獻(xiàn)有關(guān)DD并發(fā)BCC的報(bào)道也僅有數(shù)篇:Latour等[8]于1981年首次報(bào)道1例42歲男性泛發(fā)型DD的患者,在其右腿、左上臂DD的皮損出現(xiàn)BCC,用Mohs手術(shù)切除,判斷DD患者可能在藥物治療或放療后誘發(fā)皮膚癌變;Rapini等[9]在1982年描述了1例38歲的DD男性患者,前額潰瘍處活檢顯示BCC的改變,同時(shí)也觀察到DD的組織學(xué)特征,他們通過既往病例研究得出DD患者發(fā)生皮膚惡性腫瘤發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)并不大;Hamadah等[10]1991年報(bào)道1例47歲DD患者,面部、胸部和背部出現(xiàn)多個(gè)BCC,面部腫塊活檢顯示同時(shí)有DD的病理改變。他們發(fā)現(xiàn)DD患者如并發(fā)皮膚癌時(shí),由于皮損影響,很難評估腫瘤的邊緣,因此推薦可采用Mohs手術(shù)方法徹底切除;Russo等[11]1995年報(bào)道了1例48歲男性DD患者與多個(gè)BCC相關(guān),左耳部、頭皮和左側(cè)鎖骨上窩先后出現(xiàn)多個(gè)BCC,在術(shù)前4周口服維A酸治療后,DD皮損改善,在他的骶部又暴露另1個(gè)BCC。他們指出DD患者應(yīng)盡早應(yīng)用維A酸治療,以便發(fā)現(xiàn)潛在的BCC;Selma等[12]于2008年報(bào)道1例36歲的女性DD患者,因左面頰腫瘤2年就診,腫瘤切除病理顯示有BCC的特征,也有DD改變。他們指出應(yīng)盡早對DD患者進(jìn)行臨床監(jiān)測并密切隨訪和系統(tǒng)維A酸治療可有助于控制疾病,早期識(shí)別相關(guān)的皮膚惡性腫瘤;Robertson等[13]于2012年報(bào)告1例34歲女性,曾于12歲時(shí)診斷的2型節(jié)段性DD,發(fā)現(xiàn)在左側(cè)腘窩的線性丘疹經(jīng)活檢證實(shí)是結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌,癌的周圍有特征性DD改變。他們評論DD與致癌風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián);Sunandini等[14]于2015年報(bào)道1例55歲女性,童年時(shí)全身出現(xiàn)多發(fā)DD皮損,后右顳部出現(xiàn)潰瘍性斑塊經(jīng)活檢確診為BCC。他們認(rèn)為DD和BCC之間可能有關(guān)聯(lián),但尚需進(jìn)一步明確。目前DD與BCC之間的相關(guān)性尚未完全清楚,有研究表明DD患者的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了紊亂,這些免疫缺陷可能在BCC的出現(xiàn)中發(fā)揮作用[15],DD是由ATP2A2的功能缺失突變引起的,該突變導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)的破壞,從而增加細(xì)胞增殖和對凋亡的抵抗可能導(dǎo)致了癌癥的遺傳易感性[13]。另外,ATP2A2基因的改變已被發(fā)現(xiàn)在其他人類癌的發(fā)展中,包括結(jié)腸癌和肺癌[16]。DD患者如果長期接受過放療或甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物,需要考慮放療或抗腫瘤藥物的潛在致癌性。從本例患者中應(yīng)注意到DD病程慢性,長期存在皮膚屏障受損,如過度堆積的油膩痂皮、糜爛潰瘍滲出的創(chuàng)面等這些皮損非常容易繼發(fā)性細(xì)菌、真菌、病毒等感染,這些難以愈合伴感染的創(chuàng)面也是癌變的潛在誘因之一。

泛發(fā)性DD的治療上,系統(tǒng)應(yīng)用維A酸類藥物是必要的,本例患者口服阿維A 后皮損得到了明顯的控制,肥厚性皮損逐漸脫落并使隱藏在DD的斑塊結(jié)痂中BCC暴露出來,因而可以早期診斷。對于DD并發(fā)的BCC,受角化皮損的影響,很難判定腫瘤的邊緣,因此推薦采用Mosh手術(shù)徹底切除。本患者因費(fèi)用等原因,拒絕做Mosh手術(shù)以及放療、光動(dòng)力治療等。繼續(xù)口服阿維A控制中,截至發(fā)稿前,患者全身DD皮損控制良好,腰背部BCC有一定的改善。