張娟娟,吳俊,戴新軍,朱明芳

1 臨床資料

患者男,78歲,1余年前因右足后跟部黑斑和腫物伴疼痛就診于外院,皮損活檢示:黑素瘤(結(jié)節(jié)型)潰瘍形成,Breslow厚度>1 cm,血管內(nèi)可見腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1a)。予抗感染等處理后居家休養(yǎng)。2 d前因腫物疼痛難忍求診。患者既往無高血壓、心臟病等病史。體檢:患者神清,精神可,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。皮膚科情況:右足后跟部約3 cm×3 cm類圓形結(jié)節(jié)狀腫物,表面潰瘍翻花狀,上見較多黃白相間黏性分泌物,周邊皮膚紅腫。予止痛、換藥等處理出院。約2個(gè)月后因腫瘤處疼痛加重再次入院,腹部CT示十二指腸壺腹部占位性病變。予重組人α-2b干擾素免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等治療3個(gè)月,疼痛控制可,腫瘤持續(xù)增長(zhǎng),伴惡臭。右側(cè)腹股溝可捫及多個(gè)腫大淋巴結(jié),部分融合,質(zhì)硬,活動(dòng)度差。胸、全腹部CT示肺、右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、皮損組織病理檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果,診斷:肢端黑素瘤Ⅳ期(T4bN3M1c)。建議患者接受腫瘤免疫治療,征得患者及家屬同意后予特瑞普利單抗注射液(240 mg靜脈滴注、1次/3周)開始第1周期免疫治療(圖1b),21 d為1個(gè)周期。9個(gè)周期免疫治療后,巨大瘤體基本消退(圖1c～1f)。擬行第10周期免疫治療時(shí)查心肌酶譜異常,心電圖左前分支阻滯,ST段弓背向上抬高(V1～V3),不排除急性前壁心肌梗死,T波改變?？紤]冠心病;急性前壁心肌梗死;心功能Ⅱ級(jí)(Killip分級(jí)),予抗凝、調(diào)脂等處理?？紤]免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致的免疫相關(guān)性心肌炎亦不能排除,未再啟動(dòng)免疫治療,18 d后病情好轉(zhuǎn)出院。出院時(shí),唇周、軀干出現(xiàn)多發(fā)白斑,考慮黑素瘤相關(guān)白斑,未特殊處理。其后患者多次住院治療,原腫瘤處皮損愈合無復(fù)發(fā),白癜風(fēng)樣白斑持續(xù),無瘙癢等不適。停止免疫治療約8個(gè)月后患者因多器官功能衰竭死亡。

圖1a 綠色箭頭示脈管浸潤(rùn) (HE ×100);圖1b 第1周期免疫治療前;圖1c～1e 第3、5、7周期免疫治療時(shí);圖1f 第9周期免疫治療后

2 討論

根據(jù)患者診治及發(fā)生白癜風(fēng)樣白斑病過程,采用諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表[1]對(duì)特瑞普利單抗與白癜風(fēng)樣白斑之間的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)分,本病例得分為7分,結(jié)果判定為很可能有關(guān)。

特瑞普利單抗是目前國(guó)內(nèi)已準(zhǔn)入醫(yī)保目錄的4種PD-1抑制劑中唯一獲批用于黑素瘤治療的抗PD-1人源化單克隆抗體[2]?？筆D-1治療是晚期黑素瘤患者治療上的一個(gè)突破,抗PD-1抗體是可能用于不可切除或轉(zhuǎn)移性Ⅲ期或Ⅳ期黑素瘤患者的替代療法[3]?？筆D-1免疫治療導(dǎo)致特異性的皮膚不良反應(yīng)常見的有苔蘚樣皮炎、脫發(fā)、白癜風(fēng)、大皰性類天皰瘡等[4]。有報(bào)道面部皮膚黑素瘤患者接受特瑞普利單抗治療過程中面、上肢、軀干多發(fā)白癜風(fēng)樣白斑,治療16個(gè)月后效果接近完全緩解,提示黑素瘤患者抗PD-1治療后發(fā)生白癜風(fēng)可能表明良好的治療反應(yīng)[5]。這種出現(xiàn)在接受免疫或靶向治療的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者身上的新型白癜風(fēng)稱為“藥物誘發(fā)”[6],藥物性白癜風(fēng)樣脫色(drug-induced vitiligo-like depigmentation, DI-VLD)的出現(xiàn)可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)發(fā)揮更好治療反應(yīng)的體現(xiàn)[7]。

沒有接受ICI治療的黑素瘤患者也會(huì)發(fā)生色素脫失,即白癜風(fēng)樣白斑自發(fā)發(fā)生于黑素瘤患者,查閱文獻(xiàn),白癜風(fēng)樣白斑早于黑素瘤出現(xiàn)或二者同時(shí)發(fā)生的臨床報(bào)道少見?？傊?黑素瘤發(fā)生色素脫失,無論患者是否接受ICI治療,都稱為黑素瘤相關(guān)白斑病(melanoma-associated leukoderma),與藥物相關(guān)或無關(guān)。黑素瘤相關(guān)白癜風(fēng)(與ICI誘導(dǎo)有關(guān))的出現(xiàn)可能是患者治療反應(yīng)和總生存期的一個(gè)很好的臨床標(biāo)志,但發(fā)生這種DI-VLD機(jī)制尚不清楚[8]。經(jīng)典白癜風(fēng)是一種自身免疫性皮膚脫色疾病,黑素細(xì)胞選擇性破壞后引起脫色。黑素細(xì)胞的受損涉及包括遺傳、環(huán)境因素和免疫介導(dǎo)的炎癥在內(nèi)的多種機(jī)制。由于黑素細(xì)胞內(nèi)的固有缺陷,對(duì)應(yīng)激源的適應(yīng)性差,誘導(dǎo)黑素細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)分子,激活樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和固有淋巴樣細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞,啟動(dòng)固有免疫,最終導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答和黑素細(xì)胞損傷或破壞[9]。

黑素瘤是一種具有高度免疫原性的惡性腫瘤,它產(chǎn)生的抗黑素瘤抗體可以與正常黑素細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞的黑素共同抗原結(jié)合[10]。黑素瘤免疫治療可依靠激活CD8+T細(xì)胞來特異性識(shí)別黑素瘤細(xì)胞和正常黑素細(xì)胞共有的分化抗原,引起自身細(xì)胞免疫對(duì)黑素細(xì)胞的破壞。接受ICI治療引起的黑素瘤相關(guān)白癜風(fēng)最初即是通過靶向黑素細(xì)胞中的自身抗原誘導(dǎo)的,因此臨床上接受ICI治療的黑素瘤患者中高達(dá)2%～25%發(fā)生白癜風(fēng)[8],遠(yuǎn)高于全球人口中0.5%～2%的正?；疾÷蔥11]。

特瑞普利單抗作為ICI,很可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)白癜風(fēng)樣白斑或者原有白癜風(fēng)加重。本例患者臨床特點(diǎn):①患者接受特瑞普利單抗免疫治療后,原發(fā)皮損消退處及周圍皮膚出現(xiàn)大片白癜風(fēng)樣白斑,屬于DI-VLD;②停止免疫治療后,白癜風(fēng)樣白斑發(fā)展仍處于進(jìn)展期;③患者對(duì)特瑞普利單抗治療反應(yīng)良好,巨大黑素瘤瘤體順利消退,潰瘍愈合,明顯提高了患者的生活質(zhì)量,減輕了護(hù)理負(fù)擔(dān),但疾病進(jìn)展較快,影像學(xué)檢查顯示出現(xiàn)肺、腸、淋巴結(jié)等多器官轉(zhuǎn)移,預(yù)后不良。回顧病史,患者足部出現(xiàn)皮疹后未及時(shí)就診,明確診斷2年余后進(jìn)行腫瘤免疫治療,提示疾病健康宣教、早期診斷及治療的重要性。

查閱免疫檢查點(diǎn)抑制劑的說明書,均未提及免疫治療相關(guān)的DI-VLD的治療方法。目前國(guó)內(nèi)外尚無相關(guān)指南指導(dǎo)黑素瘤相關(guān)白斑病的治療。建議的措施有:無需特殊治療。指導(dǎo)患者做好光保護(hù)措施,避免強(qiáng)烈日光的刺激;做好心理安撫,避免焦慮;保證睡眠充足,避免勞累;均衡飲食,加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)等[5]。