鐘 錚, 張京玉, 密 霞, 楊懷霞

(河南中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,河南 鄭州 450046)

β-咔啉是咔啉類化合物重要的代表性結(jié)構(gòu),廣泛存在于天然產(chǎn)物與生物活性小分子中,具有抗腫瘤、抗病毒以及中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)等重要生理活性[1-5]。常見的多取代β-咔啉類化合物的合成路線有2條:(1)首先合成取代的4-(2-硝基苯基)-吡啶前體,再以亞磷酸、三苯基膦等為還原劑,采用Codogan反應(yīng)合成,或利用烏爾曼反應(yīng)、氮烯插入反應(yīng)合成[6-11]; (2)以多取代色氨為原料,經(jīng)Pictet-Spengler反應(yīng)得到四氫咔啉后,再經(jīng)氧化脫氫得到產(chǎn)物[12-14]。第1條路線的優(yōu)點(diǎn)是能夠更高效地在苯環(huán)上選擇性引入取代基,之后再與吡啶環(huán)通過(guò)Suzuki反應(yīng)偶聯(lián)。但Suzuki反應(yīng)中需要使用0價(jià)鈀催化劑,因而會(huì)使反應(yīng)操作復(fù)雜,成本較高,不利于大規(guī)模制備。與第1條路線相比,第2條路線更為簡(jiǎn)潔,不需要使用0價(jià)鈀催化劑,因而大多數(shù)文獻(xiàn)選擇采用第2條路線合成β-咔啉類衍生物。

經(jīng)典的Pictet-Spengler反應(yīng)通常在強(qiáng)質(zhì)子酸如濃硫酸、對(duì)甲苯磺酸催化下完成,當(dāng)反應(yīng)底物中存在對(duì)質(zhì)子酸敏感的基團(tuán)時(shí)就無(wú)法采用該方法,因此尋找合適的非質(zhì)子性Lewis酸催化劑成為該反應(yīng)的主要改進(jìn)方向之一。不過(guò)常見的Lewis酸并不適用于Pictet-Spengler反應(yīng),原因可能是反應(yīng)產(chǎn)物抑制了Lewis催化劑活性。目前此類報(bào)道不多,偶有硫脲或磷酰胺類小分子催化劑用于該反應(yīng)[15]。 MATTHEW等[16]報(bào)道了在制備四氫異喹啉類化合物時(shí),以六氟異丙醇鈣為催化劑代替強(qiáng)酸,利用Pictet-Spengler反應(yīng)合成苯并哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)類似物并取得55%～86%收率的結(jié)果。

為探索能夠在非酸性條件下利用Pictet-Spengler反應(yīng)合成β-咔啉類化合物的新方法,本文以色氨類化合物與醛類為原料,六氟異丙醇鈣為催化劑,二氯甲烷(DCM)為溶劑,通過(guò)改進(jìn)的Pictet-Spengler反應(yīng)合成4個(gè)四氫-β-咔啉類化合物(圖1,1a～1d),再以2,3-二氯-5,6-二氰對(duì)苯醌(DDQ)為氧化劑脫氫芳構(gòu)化得到多取代β-咔啉衍生物(2a～2d),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。在關(guān)鍵步驟Pictet-Spengler反應(yīng)中,為了確定反應(yīng)的最優(yōu)條件,考察了底物物料比、催化劑用量、溶劑種類和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響。

圖1 多取代β-咔啉的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

TEMP-MELT型熔點(diǎn)儀;Bruker AMX-400型核磁共振儀(DMSO-d6溶劑,TMS內(nèi)標(biāo));HP5989A型質(zhì)譜儀。

六氟異丙醇鈣參考文獻(xiàn)自制[17],其余所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1)1a～1d的合成(以1a為例)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下,在反應(yīng)瓶中依次加入六氟異丙醇鈣151 mg(0.4 mmol),色胺320 mg(2.0 mmol), 3A分子篩1 g(4.9 mmol),苯甲醛0.3 mL(3.0 mmol)和DCM 20.0 mL,攪拌使其溶解,室溫下反應(yīng)24 h。加入0.5 mL飽和NaHCO3水溶液攪拌10 min后加入無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后將濾液減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:V二氯甲烷∶V甲醇∶V氨水=20.0 ∶1.0 ∶0.2)純化得灰白色粉末1a411 mg,產(chǎn)率83%。以5-甲氧基色胺、5-氯色胺代替色胺,丙醛代替苯甲醛,用類似方法合成灰白色粉末1b～1d。

1a: m.p.168～170 ℃(m.p.168～169 ℃[18]);1H NMRδ: 11.71(s, 1H), 7.87～7.84(dd,J=6.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.58～7.55(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.38～7.22(m, 5H), 6.97～6.86(m, 2H), 5.58(s, 1H), 3.32～3.23(m, 2H), 2.71～2.67(m, 2H), 1.96(s, 1H); MS(ESI)m/z: 249.1{[M+H]+}。

1b: m.p.181～183 ℃;1H NMRδ:11.69(s,1H), 7.37～7.22(m, 6H), 7.12(s, 1H), 6.92～6.89(dd,J=7.3 Hz, 1.9 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 3.85(s,3H), 3.34～3.26(m, 2H), 2.71～2.67(m, 2H), 1.94(s, 1H); MS(ESI)m/z: 279.1{[M+H]+}。

1c: m.p.186～188 ℃;1H NMRδ:11.73(s,1H), 7.95～7.93(d,J=1.9 Hz, 1H), 7.66～7.62(dd,J=7.3 Hz, 1.8 Hz, 1H),7.37～7.22(m, 5H), 6.98～6.94(d,J=7.3 Hz, 1H), 5.59(s, 1H), 3.34～3.25(m, 2H), 2.69～2.65(m, 2H), 1.95(s, 1H); MS(ESI)m/z: 283.1{[M+H]+}。

1d: m.p.134～136 ℃;1H NMRδ: 11.68(s, 1H), 7.08～7.04(d,J=6.7 Hz, 1H), 7.92～7.88(dd,J=6.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.66～6.65(d,J=1.9 Hz, 1H), 3.84～3.82(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.31～3.23(m, 2H), 2.65～2.63(m, 2H), 1.95(s, 1H), 1.72～1.69(m, 2H), 0.97～0.95(t,J=13.6 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 231.1{[M+H]+}。

(2)2a～2d的合成(以2a為例)

將1a248 mg(1.0 mmol)溶于20.0 mL四氫呋喃,加入DDQ 1 g(4.4 mmol),室溫?cái)嚢?4 h。減壓蒸除溶劑,剩余物用50.0 mL乙酸乙酯溶解后經(jīng)飽和碳酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后將濾液減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:V二氯甲烷∶V甲醇∶V氨水=30.0 ∶1.0 ∶0.2)純化得灰白色粉末2a158 mg,收率65%。以類似方法合成灰白色粉末2b～2d。

2a: m.p.244～246 ℃(m.p.245～246 ℃[19]);1H NMRδ: 11.72(s, 1H), 8.39～8.37(d,J=7.1 Hz, 1H), 8.21～8.19(d,J=6.6 Hz, 1H), 7.69～7.65(m, 2H), 7.54～7.51(m, 2H), 7.32～7.22(m, 5H); MS(ESI)m/z: 245.1{[M+H]+}。

2b: m.p.260～262 ℃(分解);1H NMRδ: 11.71(s,1H), 8.38～8.36(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.72～7.69(m, 2H), 7.53～7.49(m, 2H), 7.28～7.21(m, 4H), 7.05～7.03(d,J=6.7 Hz, 1H), 3.83(s, 3H); MS(ESI)m/z: 275.1{[M+H]+}。

2c: m.p.273～275 ℃(分解);1H NMRδ: 11.73(s, 1H), 8.39～8.37(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.71～7.68(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.57～7.51(m, 3H), 7.31～7.19(m, 5H); MS(ESI)m/z: 279.1{[M+H]+}。

2d: m.p.231～233 ℃;1H NMRδ: 11.72(s, 1H), 8.67～8.65(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.93～7.91(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.73～7.72(d,J=1.8 Hz, 1H), 7.53～7.51(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.06～7.03(d,J=8.3 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.46～3.42(q,J=13.1 Hz, 2H), 1.34～1.32(t,J=13.1 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 227.1{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 1a的合成

以1a的合成為例,研究催化劑用量、溶劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)1a收率的影響,結(jié)果見表1。由表1可以看出,催化劑六氟異丙醇鈣的用量為0.2 eq.時(shí)最佳,增大用量至0.5 eq.不能明顯增加收率(Entry 1)。當(dāng)用量為0.1 eq.時(shí),延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間,色胺也難以轉(zhuǎn)化完全,且收率降低(Entry 3)。苯甲醛用量在1.5 eq.時(shí)效果最佳,收率為83%(Entry 4)。增加苯甲醛用量對(duì)收率影響不大,降低至1.2 eq.時(shí)會(huì)導(dǎo)致收率降低(Entry 5)。由表1還可以看出,同等條件下使用DCM作溶劑相較于四氫呋喃(THF)效果較好(Entry 4, Entry 6),這可能與反應(yīng)物溶解性或溶劑極性有關(guān);使用THF或二氯乙烷作溶劑,升高反應(yīng)溫度(Entry 7～8),均使收率降低,且反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)有較多副產(chǎn)物生成。因此,最佳的反應(yīng)條件(Entry 4)為:色胺2.0 mmol,苯甲醛3.0 mmol,六氟異丙醇鈣0.4 mmol, DCM 20.0 mL,于室溫下反應(yīng)24 h。

表1 1a的合成條件優(yōu)化*

2.2 Pictet-Spengler中的取代基效應(yīng)

為考察取代基效應(yīng),利用1a合成中確定的最優(yōu)反應(yīng)條件,在色胺底物中引入甲氧基、氯取代基,并將苯甲醛擴(kuò)展至脂肪族醛類,合成多取代四氫-β-咔啉化合物(1b～1d),對(duì)比結(jié)果如表2所示。由表2分析可以發(fā)現(xiàn)(1a～1c),當(dāng)?shù)孜锷返姆枷悱h(huán)上存在甲氧基等斥電子取代基時(shí),收率較高;當(dāng)存在氯等吸電子基時(shí),收率會(huì)相對(duì)降低,說(shuō)明Pictet-Spengler反應(yīng)中底物色胺存在取代基效應(yīng),這可能是由于芳香環(huán)上的電子云密度增加有利于π電子進(jìn)攻亞胺中間體,從而促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。同時(shí)比較1b與1d,發(fā)現(xiàn)使用芳香醛時(shí)收率顯著大于脂肪醛,可能是由于芳香醛能夠與色胺生成更加穩(wěn)定的亞胺中間體,降低了反應(yīng)活化能。

表2 不同取代基對(duì)Pictet-Spengler反應(yīng)中收率的影響

2.3 2a～2d合成中底物結(jié)構(gòu)影響

在2a～2d的合成中,采用經(jīng)典的DDQ氧化法對(duì)四氫-β-咔啉化合物(1a～1d)脫氫芳香化,發(fā)現(xiàn)反應(yīng)中同樣存在取代基效應(yīng),對(duì)比結(jié)果如表3所示。從表3可以看出,在氧化脫氫反應(yīng)中,底物1a～1c吲哚環(huán)上無(wú)論是吸電子基還是斥電子基都能使收率略微提高(2a～2c)。而當(dāng)?shù)孜?d哌啶環(huán)上取代基為脂肪烴基時(shí),收率顯著小于芳香烴基的底物,可能是由于芳香烴基的共軛作用促進(jìn)了反應(yīng)進(jìn)行。

表3 不同取代基對(duì)氧化脫氫反應(yīng)中收率的影響

3 結(jié)論

本文以取代色胺和醛類為底物,0.2 eq.六氟異丙醇鈣為催化劑,DCM為溶劑,室溫反應(yīng)24 h;再經(jīng)過(guò)經(jīng)典DDQ氧化脫氫反應(yīng)合成了4個(gè)多取代β-咔啉類目標(biāo)化合物,并考察了反應(yīng)適用性與取代基效應(yīng)。該方法避免了傳統(tǒng)Pictet-Spengler反應(yīng)路線中質(zhì)子酸的使用,適用于在非酸性條件下合成含有對(duì)酸敏感基團(tuán)的多取代β-咔啉類化合物。