王中明 曾輝 韓風杰 晉輝 劉靜 杭曉陽 鄭海軍 王曉飛

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)已成為急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)的有效治療手段,但PCI中易發(fā)生心肌缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI),可增加術后心肌無復流風險[1]。探索預防和減輕IRI安全有效的方法已成為臨床亟待解決的課題。已有研究證實,遠程缺血后適應(remote ischemic post-conditioning,RIPostC)可使心臟對缺血產生耐受效應,從而減輕IRI[2];尼可地爾也能模擬心肌缺血適應來減輕IRI[3]。二者聯用是否會產生疊加效應?目前雖有相關研究報道[4],但多是分兩組治療前后的比較,尚未見進行多個分組、多個時間點的動態(tài)觀察。本研究按照不同的治療方法分為4組,進行多個相關指標、多個時間點的動態(tài)觀察,旨在深入詳細探討尼可地爾聯合RIPostC能否更好地預防及改善IRI,從而改善患者的心功能及臨床預后。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為單中心、前瞻性、隨機對照研究。連續(xù)納入2018年1月至2021年9月在新鄉(xiāng)醫(yī)學院附屬焦作市人民醫(yī)院心內科病房的STEMI患者208例,其中男性143例,女性65例,年齡47～80歲,平均(64.1±5.4)歲。入選標準：(1)STEMI診斷標準符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[5];(2)成功行冠狀動脈造影顯示1支及以上冠狀動脈存在嚴重狹窄(>75%)甚至完全閉塞,未見側支循環(huán),發(fā)病時間<12 h,符合PCI適應證;(3)成功實施PCI;(4)近1個月內未用尼可地爾;(5)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)冠狀動脈造影示冠狀動脈病變嚴重,不適宜PCI;(2)既往有PCI及冠狀動脈旁路移植術史,陳舊性心肌梗死,嚴重心臟瓣膜病,存在PCI的其他禁忌證;(3)手術創(chuàng)傷,全身或局部感染性疾病,全身自身免疫性疾病,重度肝功能不全,慢性腎臟病4期;(4)青光眼,精神病,哺乳期或妊娠婦女;(5)服用影響療效判定的藥物;(6)不能耐受或不適合RIPostC治療,或對尼可地爾過敏。本研究經焦作市人民醫(yī)院倫理委員會批準(倫理批號：201706)。

1.2 治療方法

術前及術后均給予常規(guī)抗凝治療。將入選的208例STEMI患者按隨機數字表法分為4組：A組(52例)行常規(guī)PCI治療;B組(52例)于PCI術前1 h先施行RIPostC治療,采用TDFT-RIP-A2A型遠程缺血預適應訓練儀(腦心健,深圳華盈泰智能技術有限公司),將充氣袖帶捆扎在雙側上肢肘中線2 cm處,預先設定雙側袖帶壓力為在基礎血壓上增加50 mmHg,充氣壓迫肱動脈,以阻斷雙上肢遠端血流5 min,隨后減壓為0恢復血流再灌注5 min,之后再次重復上述操作進行4個循環(huán),后常規(guī)行PCI治療;C組(52例)術前不進行RIPostC,經靶向灌注導管給予尼可地爾注射液(北京四環(huán)科寶制藥有限公司,國藥準字H20120069),以0.06 mg/kg(限制3～4 mg/次)+生理鹽水10 ml稀釋后10～30 s推注完成,隨后以2 mg/h加液體稀釋后靜滴24 h,后行常規(guī)PCI治療,靶向灌注導管選用單軌式雙腔微導管;D組(52例)在PCI術前進行RIPostC的基礎上,經靶向灌注導管推注尼可地爾注射液及隨后靜滴尼可地爾(用量用法同B組),后行常規(guī)PCI治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 心肌灌注及心律失常指標 于PCI術前及術后即刻檢測、計算并記錄校正的TIMI血流幀數計數(corrected TIMI frame count,CTFC);于PCI術前及術后2 h分別檢查18導聯心電圖,測量并記錄心電圖ST段的回落幅度,ST段回落=(∑ST術前-∑ST術后)/∑ST術前×100%[6];根據術中持續(xù)心電監(jiān)護及術后24 h動態(tài)12導聯心電圖監(jiān)測,記錄梗死相關血管開通后24 h內心律失常發(fā)生情況,采取Curtis-Walker評分標準[7]進行評分,記錄≥3分的惡性心律失常例數。

1.3.2 實驗室指標 于PCI術前、術后48 h檢測炎癥反應指標[高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)]、氧化應激指標[丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)]及血管內皮功能指標[一氧化氮(nitric oxide,NO)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)];于PCI術前、術后12 h和48 h檢測心肌損傷指標血清高敏心肌肌鈣蛋白I(high-sensitivity cardiac troponin I,hs-cTnI)。

1.3.3 心功能指標 分別于術前、術后1個月和12個月,應用IE33型心臟彩色超聲診斷系統(tǒng)(美國飛利浦公司)檢測左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.3.4 臨床預后 隨訪記錄術后12個月內主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACE),包括再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心力衰竭、心原性休克和心原性死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 基線資料比較

4組患者的基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 PCI術前基線資料比較

2.2 心肌灌注及心律失常比較

D組PCI術后即刻CTFC、術后24 h Curtis-Walker評分及惡性心律失常發(fā)生率均低于A組(均為P<0.01),術后24 h ST段回落幅度高于A組(P<0.01)。見表2。

表2 PCI術前后CTFC、ST段回落及心律失常發(fā)生情況比較

2.3 炎癥反應、氧化應激及血管內皮功能比較

PCI術后48 h,D組的hs-CRP、IL-6、MDA和VEGF水平均低于A、B和C組,SOD和NO水平均高于A、B和C組(均為P<0.001);B、C組的hs-CRP、IL-6、MDA和VEGF水平均低于A組,SOD和NO水平均高于A組(均為P<0.001);B組與C組的上述指標水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。見表3。

表3 PCI術前及術后48 h炎癥反應、氧化應激及血管內皮功能指標比較

2.4 心肌損傷標志物變化

PCI術后12 h和48 h,D組的hs-cTnI水平均低于A、B和C組,B、C組的hs-cTnI水平均低于A組(均為P<0.001);B組與C組的hs-cTnI水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 PCI術前后血清hs-cTnI水平比較

2.5 LVEF變化

PCI術后1個月和12個月,D組的LVEF水平均高于A、B和C組,B、C組的LVEF水平均高于A組(均為P<0.001);B組與C組的LVEF水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 PCI術前后LVEF比較

2.6 MACE發(fā)生情況比較

PCI術后12個月內,4組患者MACE發(fā)生率分別為：A組17.3%,B組9.6%,C組7.7%,D組5.8%,依次遞減。但經多組卡方檢驗,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=4.396,P=0.22)。見表6。

表6 PCI術后12個月內MACE發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

本研究顯示,RIPostC與尼可地爾聯用的急性STEMI患者PCI術后即刻CTFC、術后24 h Curtis-Walker評分及惡性心律失常發(fā)生率均低于常規(guī)PCI,術后24 h ST段回落幅度高于常規(guī)PCI,表明RIPostC與尼可地爾聯用對患者PCI術后血流灌注的改善效果最佳,術后24 h ST段回落幅度最大,心律失常發(fā)生率最低,二者聯用已顯示出協(xié)同、疊加效應。而任何一種方法單用與常規(guī)PCI比較尚未出現統(tǒng)計學上的差異,可能是樣本量較小所致。

分析原因,RIPostC與缺血后適應有著相同的保護機制[8],短時間的缺血引起機體釋放腺苷、緩激肽、阿片類物質、SOD和NO等內源活性物質,其作用于各自相應的受體,通過神經和體液兩種途徑傳遞生物信號,激活線粒體KATP,抑制線粒體通透性轉化孔的開放[9],使心臟對缺血產生耐受效應,從而減輕心肌的缺血再灌注損傷[10]。尼可地爾可選擇性地激活血管平滑肌細胞膜KATP通道,直接舒張微小冠狀動脈,增加心肌灌注[11];還可作用于心肌細胞線粒體膜KATP通道,參與心肌細胞代謝調節(jié)維護線粒體功能,減輕缺血再灌注損傷[12]。其次,尼可地爾還具有硝酸酯類藥物的作用,其代謝產生NO。NO可擴張體循環(huán)血管平滑肌,降低心臟前、后負荷,降低心肌耗氧量[13]。此外,尼可地爾通過拮抗二磷酸腺苷誘導的血小板聚集,抑制冠狀動脈血栓形成[14]。

IL-6作用于肝臟促使產生hs-CRP,誘發(fā)炎癥的連鎖放大效應[15];缺氧促使心肌細胞產生大量氧自由基,其作用于細胞膜上的不飽和脂肪酸使膜脂質發(fā)生過氧化反應,氧化終產物為MDA。MDA能客觀地反映組織過氧化損傷程度[16];SOD可拮抗與阻斷氧自由基對膜脂質的過氧化反應,發(fā)揮其保護作用[17]。血管損傷可促進VEGF分泌,VEGF促進血管內皮細胞增殖和血管新生[18];NO不僅可舒張血管平滑肌,抑制血小板激活、吸附和聚集,還可調節(jié)VEGF促進血管新生[19]。因此,血管內皮損傷會導致VEGF水平升高,NO水平降低。

本研究中4組患者的hs-CRP、IL-6、MDA和VEGF指標均表現在PCI術后24 h達高峰,隨后逐漸下降;而對機體具有保護作用的NO、SOD在PCI術后24 h降至最低谷,隨后逐漸升高。造成這種波動的原因在于PCI中伴隨IRI,誘發(fā)氧化應激反應,心肌細胞內的ATP合成減少,導致細胞內酸中毒、Ca2+過量,氧自由基大量生成,導致PCI術后24 h MDA升高,SOD降低;同時伴隨血管內皮功能損傷,表現為PCI術后NO降低,VEGF升高。PCI中球囊擴張和支架置入常造成內皮的機械性損傷,在缺血再灌注損傷基礎上進一步加重炎癥反應,表現為PCI術后hs-CRP、IL-6的升高。術后48 h可見,D組的hs-CRP、IL-6、MDA和VEGF水平均低于A、B和C組,SOD和NO水平均高于A、B和C組;B、C組的hs-CRP、IL-6、MDA和VEGF水平均低于A組,SOD和NO水平均高于A組。表明尼可地爾與RIPostC單一應用均能有效拮抗氧化應激、炎癥反應及保護血管內皮,且二者之間無顯著差異。而二者聯用其保護作用協(xié)同疊加,優(yōu)于其任何單一療效。

4組患者的hs-cTnI水平均是在PCI術后12 h達高峰,隨后逐漸下降。應用重復測量的方差分析,B、C組的hs-cTnI水平均低于A組,D組的hs-cTnI水平均低于A、B和C組,表明尼可地爾與RIPostC聯用能使患者PCI術后的心肌損傷最輕,二者聯用對心肌的保護效果最佳。經過12個月的隨訪,發(fā)現D組的LVEF水平均高于A、B和C組,B、C的LVEF水平均高于A組,表明尼可地爾與RIPostC聯用能使患者PCI術后的LVEF水平最高,這恰好與PCI術后D組的心肌損傷最輕相一致。術后12個月內,4組患者MACE發(fā)生率雖然經多組卡方檢驗無統(tǒng)計學差異,但仍顯示出遞減趨勢,A組>B組>C組>D組,表明二者聯用可能會使MACE發(fā)生率降低,科學的結論有待進一步研究。

綜上所述,尼可地爾聯合RIPostC的心肌保護作用強于二者其中的任何單一方法。但本研究存在一定局限性,作為單中心研究,樣本量較少,觀察時間較短,所得的結果不能排除數據偏倚造成的影響。更科學的結論還需今后多中心、大樣本、觀察時間足夠長的隨機對照前瞻性研究證實。

利益沖突：無