劉太祥 施麗萍

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室/

國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江杭州 310052）

低血壓是超早產(chǎn)兒生后早期心血管系統(tǒng)適應(yīng)階段的主要挑戰(zhàn)之一。從宮內(nèi)胎兒循環(huán)向生后新生兒循環(huán)的轉(zhuǎn)變過程中，會引起早產(chǎn)兒不成熟心肌細(xì)胞前后負(fù)荷及血流動力學(xué)狀態(tài)的變化，再加上動脈導(dǎo)管的延遲關(guān)閉、腎上腺皮質(zhì)功能低下、圍生期窒息、感染及正壓通氣等，最終導(dǎo)致低血壓的發(fā)生［1-2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，15%～50%的超早產(chǎn)兒生后早期會出現(xiàn)低血壓，并且低血壓的發(fā)生率與胎齡和出生體重密切相關(guān)［3］。

血壓主要取決于心輸出量及體循環(huán)阻力，主要作用是分配血流，從而保障器官功能的正常。血壓的下降往往伴隨心輸出量或體循環(huán)血流量的減少、氧供需間失衡，進(jìn)而引起細(xì)胞缺氧、代謝紊亂及器官功能障礙［4］。有研究表明，超早產(chǎn)兒生后早期血流動力學(xué)不穩(wěn)定與各種并發(fā)癥，如嚴(yán)重腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、肺出血、支氣管肺發(fā)育不良、運(yùn)動發(fā)育遲緩、聽力損害有關(guān)，并且增加死亡風(fēng)險(xiǎn)［5-9］。

本研究對我院收治的超早產(chǎn)兒生后早期病例資料及并發(fā)癥情況進(jìn)行回顧性分析，并探討出生后72 h 內(nèi)發(fā)生低血壓的危險(xiǎn)因素，從而為改善超早產(chǎn)兒的預(yù)后和降低病死率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2019年1月—2022年4月在我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit,NICU）住院的123 例超早產(chǎn)兒作為研究對象。入院后采用有創(chuàng)動脈或無創(chuàng)袖帶法持續(xù)監(jiān)測外周動脈血壓，根據(jù)生后72 h 內(nèi)是否發(fā)生低血壓分為低血壓組和正常血壓組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡＜28周；（2）入院時日齡＜72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在除動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus, PDA）、房間隔缺損、小型室間隔缺損之外的復(fù)雜性先天性心臟??；（2）嚴(yán)重先天畸形；（3）感染性休克；（4）臨床資料缺失。

本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2022-IRB-136），并獲得豁免知情同意。

1.2 臨床資料收集

（1）母孕期情況：是否有妊娠高血壓性疾病、妊娠糖尿病、絨毛膜羊膜炎、多胎妊娠，以及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用情況等；（2）新生兒一般情況：胎齡、出生體重、是否為小于胎齡兒（small for gestational age, SGA）、出生方式、性別、5 min Apgar 評分及生后首次血?dú)夥治鼋Y(jié)果等；（3）呼吸窘迫綜合征及機(jī)械通氣治療情況：入院時氧合指數(shù)（oxygenation index, OI）、肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant, PS）應(yīng)用情況、是否有嚴(yán)重肺動脈高壓、 一氧化氮吸入（nitric oxide inhalation, iNO）情況、有創(chuàng)機(jī)械通氣及72 h 內(nèi)撤機(jī)情況；（4）PDA 及其治療情況：包括PDA 相關(guān)的心臟超聲指標(biāo)、有血流動力學(xué)意義的PDA（hemodynamically significant PDA, hsPDA）、藥物或手術(shù)治療情況；（5）生后1周內(nèi)治療情況，如血管活性藥物應(yīng)用的時機(jī)、種類及劑量；（6）生后1周內(nèi)≥Ⅲ度IVH、嚴(yán)重肺出血、急性腎損傷等并發(fā)癥發(fā)生情況；（7）預(yù)后：7 d內(nèi)死亡情況。

1.3 床旁心臟超聲監(jiān)測

采用GE Vivid? iq便攜式心臟超聲診斷儀對納入研究對象在生后0～72 h 內(nèi)進(jìn)行PDA 大小及其多普勒超聲的監(jiān)測，具體測量指標(biāo)包括：PDA直徑、左心房/主動脈根部直徑之比（ratio of the left atrium to aorta diameter, LA/Ao）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter, LVEDD）、左心室短軸縮短率 （left ventricular fractional shortening, LVFS）、多普勒超聲［經(jīng)動脈導(dǎo)管收縮期峰值流速（peak systolic flow velocity, PSFV）、經(jīng)動脈導(dǎo)管舒張末期流速（end diastolic flow velocity,EDFV）］及經(jīng)導(dǎo)管血流頻譜等。

1.4 定義

（1）超早產(chǎn)兒定義為胎齡＜28周者［10］。

（2）正常血壓及低血壓的定義：出生后72 h內(nèi)平均動脈壓大于或等于胎齡為正常血壓，若低于同胎齡早產(chǎn)兒正常血壓持續(xù)15 min 以上為低血壓［11］。血管活性-正性肌力藥物（多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素等）的使用時機(jī)、劑量及調(diào)整均由我院主治及以上醫(yī)師根據(jù)患兒臨床狀態(tài)及血壓情況決定，并計(jì)算血管活性-正性肌力藥物評分（vasoactive inotropic score, VIS）。VIS=多巴胺劑量［μg/(kg·min)］ +多巴酚丁胺劑量［μg/(kg·min)］+10×米力農(nóng)劑量［μg/(kg·min)］+100×腎上腺素劑量［μg/(kg·min)］ +100×去甲腎上腺素劑量［μg/(kg·min)］ +10 000× 血管加壓素劑量［U/(kg·min)］［12］。

（3）通過多普勒超聲測量經(jīng)動脈導(dǎo)管的分流方向和速度將PDA分流類型分為以下4類。右向左分流型：右向左分流＞30%心動周期；進(jìn)展型：雙向分流，右向左分流＜30%心動周期；脈沖型：脈沖型左向右分流，PSFV/EDFV≥2；自然關(guān)閉型：連續(xù)性左向右分流，PSFV/EDFV＜2［13］。

（4）hsPDA 定義為PDA 直徑＞2 mm，且LA/Ao＞1.4［14］。

1.5 樣本量計(jì)算

本研究的研究設(shè)計(jì)為診斷性試驗(yàn)，采用MedCalc軟件計(jì)算樣本量。假設(shè)低血壓組和正常血壓組患兒的比例為1∶2，期望的受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC 曲線）的曲線下面積至少達(dá)到0.80，假設(shè)α=0.01，β=0.05，則低血壓組至少需要22例，正常血壓組44例，共66 例。假設(shè)有10%的失訪率，共至少需要樣本數(shù)73例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。低血壓的影響因素分析采用多因素logistic 回歸分析。采用ROC 曲線分析評估相關(guān)指標(biāo)預(yù)測超早產(chǎn)兒生后發(fā)生低血壓的價(jià)值。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況、治療及心臟超聲指標(biāo)

共有123例超早產(chǎn)兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中低血壓組41 例，正常血壓組82 例；男性69 例（56.1%），女性54 例（43.9%）；平均胎齡（26.7±0.9）周，平均出生體重（907±166）g。低血壓組胎齡和出生體重低于正常血壓組，入院時OI、PS應(yīng)用比例及有創(chuàng)機(jī)械通氣比例高于正常血壓組（P＜0.05）。2組間母孕期情況、SGA比例、男性比例、順產(chǎn)比例、5 min Apgar 評分、酸堿度、乳酸、堿剩余及72 h 內(nèi)撤機(jī)失敗率等指標(biāo)的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 低血壓組和正常血壓組母孕期及新生兒臨床特征的比較

在生后72 h內(nèi)心臟超聲指標(biāo)方面，低血壓組患兒PDA 直徑大于正常血壓組，hsPDA 比例及進(jìn)展型PDA 比例高于正常血壓組，而自然關(guān)閉型PDA的比例則低于正常血壓組，低血壓組PSFV 及EDFV 均小于正常血壓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組間脈沖型PDA比例、右向左分流型PDA 比例、LA/Ao、LVEDD 及LVFS 等指標(biāo)的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 多因素logistic回歸分析及ROC曲線分析

以生后72 h是否發(fā)生低血壓作為因變量，以低血壓組和正常血壓組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，即胎齡、出生體重、OI、PS應(yīng)用、有創(chuàng)機(jī)械通氣、PDA 直徑、hsPDA、PSFV、EDFV、進(jìn)展型PDA、自然關(guān)閉型PDA等指標(biāo)納入分析，結(jié)果顯示，出生體重較低、PDA 直徑較大及hsPDA 是超早產(chǎn)兒發(fā)生低血壓的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 低血壓危險(xiǎn)因素的多因素回歸分析

將出生體重、PDA 直徑及hsPDA 三者作為聯(lián)合指標(biāo)進(jìn)行ROC 曲線分析，顯示其預(yù)測超早產(chǎn)兒生后72 h 內(nèi)發(fā)生低血壓的曲線下面積為0.873（95%CI：0.802～0.944，P＜0.001），靈敏度和特異度分別為73.2%和91.5%，見圖1。

圖1 聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測低血壓的ROC曲線

2.3 低血壓組和正常血壓組患兒治療、并發(fā)癥及預(yù)后的比較

低血壓組中，39 例（95%）生后接受PS 及機(jī)械通氣治療，35 例（85%） 合并hsPDA，4 例（10%）合并圍生期窒息。低血壓組患兒均接受正性肌力藥物應(yīng)用，平均VIS 為（12±8）分。與正常血壓組比較，低血壓組7 d 內(nèi)藥物或手術(shù)關(guān)閉PDA比例更高（P＜0.05）。另外，低血壓組出現(xiàn)≥Ⅲ度IVH 和嚴(yán)重肺出血的患兒比例及7 d 內(nèi)病死率均顯著高于正常血壓組（P＜0.05）。見表3。

表3 低血壓組和正常血壓組早期并發(fā)癥及預(yù)后的比較

3 討論

早產(chǎn)兒低血壓與胎齡及出生體重密切相關(guān)，并且隨著胎齡及出生體重的下降其發(fā)病率逐漸升高［15］。在本研究中，低血壓組胎齡和出生體重均顯著低于正常血壓組，多因素回歸分析顯示出生體重是低血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

超早產(chǎn)兒的PDA 發(fā)生率較高，與其導(dǎo)管平滑肌發(fā)育不成熟，對生后的高氧環(huán)境刺激不敏感及血漿前列腺素水平較高等有關(guān)［16］。PDA 延遲關(guān)閉會引起導(dǎo)管水平持續(xù)的左向右分流，并增加不成熟心肌細(xì)胞的容量負(fù)荷造成心室功能障礙，從而引起體循環(huán)血流量減少及低血壓［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)PDA 直徑較大和hsPDA 是低血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且低血壓組需要早期藥物或手術(shù)關(guān)閉PDA的患兒比例明顯高于正常血壓組，提示PDA 是超早產(chǎn)兒早期出現(xiàn)低血壓的重要原因。然而，目前早產(chǎn)兒PDA 的治療時機(jī)仍存在爭議［19］。近年來，基于床旁心臟超聲的血流動力學(xué)監(jiān)測，早期識別hsPDA 并進(jìn)行個體化治療的早期目標(biāo)性治療被提出［20］。有研究發(fā)現(xiàn)早期目標(biāo)性治療關(guān)閉PDA 可以減少早期嚴(yán)重肺出血發(fā)生率、后期藥物治療率及病死率［21-23］，但仍需要更多大型前瞻性隊(duì)列研究探討早期目標(biāo)性治療的價(jià)值。

早產(chǎn)兒嚴(yán)重肺出血或IVH 等出血性并發(fā)癥通常發(fā)生在出生后72 h 內(nèi)，與圍生期血流動力學(xué)改變及hsPDA 密切相關(guān)，可導(dǎo)致長期的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和死亡［24-25］。早產(chǎn)兒心肌細(xì)胞對過渡期心血管系統(tǒng)轉(zhuǎn)變過程中引起的前后負(fù)荷增加的代償能力有限，進(jìn)而導(dǎo)致心功能障礙和血壓波動，伴隨經(jīng)導(dǎo)管大量的左向右分流及腦自主調(diào)節(jié)功能受損，最終導(dǎo)致肺出血和IVH 的發(fā)生［26］。有研究發(fā)現(xiàn)，與未患IVH者相比，出現(xiàn)IVH患兒的平均動脈壓顯著降低［27］。Thewissen 等［28］亦發(fā)現(xiàn)低血壓時早產(chǎn)兒腦缺氧持續(xù)時間明顯延長，并增加了早期IVH或死亡風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果與之相一致。

然而，早產(chǎn)兒低血壓的管理仍有爭議。首先，早產(chǎn)兒的目標(biāo)血壓及低血壓的定義仍未統(tǒng)一；另外，有研究指出，正性肌力藥物暴露及不恰當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù)會明顯增加早產(chǎn)兒IVH 及死亡風(fēng)險(xiǎn)［29］。因此，當(dāng)早產(chǎn)兒出現(xiàn)低血壓時，應(yīng)通過持續(xù)監(jiān)測血壓并結(jié)合組織灌注指標(biāo)，如尿量、毛細(xì)血管再充盈時間、乳酸、堿剩余、中心靜脈血氧飽和度等進(jìn)行綜合評估。同時結(jié)合床旁超聲和近紅外光譜等其他監(jiān)測技術(shù)獲取有價(jià)值的信息，進(jìn)一步分析低血壓的病因，并指導(dǎo)低血壓患兒的液體輸注、血管活性藥物選擇、呼吸機(jī)策略及PDA 的管理等［2］。

本研究的局限性主要有：（1）本研究的研究對象來自一所兒童?？漆t(yī)院，該醫(yī)院主要接收由其他醫(yī)院轉(zhuǎn)診來的危重早產(chǎn)兒，因此無法完整獲取患兒產(chǎn)時是否進(jìn)行臍帶擠壓或延時結(jié)扎等信息，可能對分析早期低血壓的危險(xiǎn)因素產(chǎn)生影響。（2）本研究為回顧性分析，所有的低血壓患兒均給予血管活性藥物治療，可能忽視了部分存在“允許性低血壓”的患兒。因此，應(yīng)設(shè)計(jì)基于組織灌注及器官血流的個體化治療的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步探討干預(yù)超早產(chǎn)兒低血壓的預(yù)后。（3）本研究主要觀察超早產(chǎn)兒合并低血壓的近期并發(fā)癥及預(yù)后，研究結(jié)論并不適用于評價(jià)遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，低血壓在超早產(chǎn)兒的循環(huán)適應(yīng)階段十分常見，其發(fā)生與PDA 密切相關(guān)，并顯著增加早期嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生可以通過臨床及心臟超聲指標(biāo)預(yù)測低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，采取及時恰當(dāng)?shù)难鲃恿W(xué)治療以改善預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。