王帥飛 魏巧琳 朱小賓 孟歡歡 應(yīng) 杰 弋東敏 湯磊磊 管 燕

（1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 杭州 310016；2 杭州師范大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 311121；3 鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院病案管理科，河南 鄭州 450007；4 杭州師范大學(xué)附屬浙江蕭山醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 311200）

肝癌起病隱匿、進(jìn)展迅速，臨床發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已到晚期階段且預(yù)后極差，5年生存率僅有14.1%[1]。肝癌已成為我國第二大癌癥死因，我國每年肝癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)幾乎占全球的一半[2]。近年來，免疫藥物在肝癌治療中的異軍突起，徹底改變了肝癌治療藥物單一的困境，尤其是阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線肝癌治療方案的批準(zhǔn)，標(biāo)志著肝癌免疫治療時代的到來[3-4]。本文對當(dāng)前程序性死亡受體-1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡受體-配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在肝癌臨床治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行回顧總結(jié)，旨在為臨床中肝癌的免疫治療提供參考和依據(jù)。

1 ICIs在免疫治療中的作用機(jī)制

近年來，隨著腫瘤免疫微環(huán)境研究的不斷深入，免疫治療在晚期惡性腫瘤治療中的地位愈發(fā)受到人們的關(guān)注，ICIs在多種腫瘤治療上的成功為晚期肝癌的治療帶來了希望[5-6]。PD-1受體主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，在正常情況下通過與正常細(xì)胞表面的PD-L1或PD-L2配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性，防止其對正常細(xì)胞的誤傷。然而，在腫瘤組織中，腫瘤細(xì)胞表面也能夠表達(dá)PD-L1，與活化T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合，從而繞過T細(xì)胞的免疫監(jiān)視而發(fā)生免疫逃逸?；诖?，免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和應(yīng)答，發(fā)揮抗腫瘤治療效果。

2 PD-1抑制劑在肝癌免疫治療中的應(yīng)用

2.1 納武單抗 納武單抗（Nivolumab）是第一個用于肝癌治療的免疫檢查點抑制劑。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，納武單抗的中位總生存期（mOS）為15個月，中位無疾病進(jìn)展期（mPFS）為4個月，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為20%和64%[7]。然而，在隨后一項Ⅲ期臨床研究中，納武單抗的主要研究終點沒有達(dá)到預(yù)先分析的統(tǒng)計學(xué)意義[8]。基于此，百時美施貴寶（BMS）公司撤回了納武單抗單藥用于接受索拉非尼治療進(jìn)展的肝癌患者的適應(yīng)證[9]。目前，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）肝癌診療指南中仍作為某些情況下有用方案（Child-Pugh Class B）推薦。

2.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是一種PD-1抑制劑，一項Ⅱ期臨床研究顯示，帕博利珠單抗在肝癌患者治療中的ORR為18.3%，DCR為61.5%，mOS為13.2個月，mPFS為4.9個月[10-11]?；诖搜芯拷Y(jié)果，2018年11月美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.FDA）批準(zhǔn)其用于肝癌患者的二線治療。隨后在歐美地區(qū)進(jìn)行的一項Ⅲ期臨床研究中，帕博利珠單抗在PFS和OS方面都有所改善，但沒有達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)。然而，在亞太地區(qū)進(jìn)行的一項Ⅲ期臨床研究中，帕博利珠單抗組患者的死亡風(fēng)險降低21%，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低26%[12]。2022年10月，帕博利珠單抗在我國獲得批準(zhǔn)單藥用于治療既往接受過索拉非尼或含奧沙利鉑化療的肝細(xì)胞癌患者。

2.3 卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）是中國首個獲批肝癌適應(yīng)證的PD-1單抗。一項多中心Ⅱ期臨床研究顯示，既往接受過系統(tǒng)性治療失敗的晚期肝癌患者的ORR達(dá)到14.7%，6個月和12個月的生存率分別為74.4%和55.9%；患者的DCR和mOS分別為44.2%和13.8個月；在安全性方面，患者對卡瑞利珠單抗耐受性良好，僅有4%患者由于治療相關(guān)不良事件而停止治療[13]。目前，卡瑞利珠單抗在我國推薦作為既往接受過索拉非尼治療和（或）含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝癌患者的二線治療方案。

2.4 替雷利珠單抗 替雷利珠單抗（Tislelizumab）是我國第二個批準(zhǔn)用于肝癌治療的PD-1抗體。一項多中心Ⅱ期臨床研究顯示，對于既往接受過至少一種全身治療的肝癌患者，替雷利珠單抗治療組的mOS達(dá)到13.2個月，mPFS為2.7個月，患者的DCR為53%；在入組的患者中，接受過二線及以上治療患者的ORR為12.6%，表明即使接受過多線治療的患者仍能從替雷利珠單抗治療中獲益[3]。基于替雷利珠單抗的一項Ⅲ期臨床研究（NCT03412773）正在進(jìn)行中，2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO）會議上公布的初步研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗的mOS不劣于索拉非尼（15.9個月vs.14.1個月），而ORR（14.3%vs.5.4%）和中位緩解持續(xù)時間（mDOR）（36.1個月vs.11.0個月）明顯優(yōu)于索拉非尼[14]，未來或能成為肝癌一線治療的有效方案。

3 PD-L1抑制劑在肝癌免疫治療中的應(yīng)用

度伐利尤單抗（Durvalumab）是一種人源化的PD-L1抗體。一項Ⅲ期臨床研究顯示，度伐利尤單抗的ORR（17.0%vs.5.1%）顯著高于索拉非尼；在總生存期方面，度伐利尤單抗單藥治療非劣于索拉非尼（16.56個月vs.13.77個月），18個月（47.4%vs.41.5%）、24個月（39.6%vs.32.6%）和36個月（24.7%vs.20.2%）的生存率也明顯優(yōu)于索拉非尼[15]。目前，美國NCCN肝癌診療指南中將度伐利尤單抗作為臨床一線推薦用藥。

4 聯(lián)合治療在肝癌治療中的研究進(jìn)展

PD-1/PD-L1免疫抑制劑在晚期肝癌中展現(xiàn)出良好的治療效果，但單藥治療效果畢竟有限，如納武單抗，單藥在臨床Ⅰ/Ⅱ期研究中表現(xiàn)良好，而在大規(guī)模Ⅲ期臨床研究中卻沒有達(dá)到理想的治療效果。因此，將不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)用，將極大提高肝癌的治療效果。

4.1PD-L1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗 曲美木單抗（Tremelimumab）主要靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4），聯(lián)合度伐利尤單抗能夠協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)。2022年10月，U.S.FDA基于HIMALAYA的研究結(jié)果批準(zhǔn)度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗用于肝癌治療。該研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗的ORR（20.1%vs.5.1%）和mOS（16.4個月vs.13.8個月）顯著高于索拉非尼；聯(lián)合治療組18個月OS率（48.7%vs.41.5%）、24個月OS率（40.5%vs.32.6%）和36個月OS率（30.7%vs.20.2%）都顯著高于索拉非尼，展現(xiàn)出更持久的生存獲益，為晚期肝癌患者提供了一種有效的治療方案[15]。

4.2PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗 2020年3月，U.S.FDA批準(zhǔn)納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗（Ipilimumab）用于晚期肝癌治療。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，根據(jù)納武單抗和伊匹木單抗用藥劑量和頻率的不同，148例接受過索拉非尼治療的晚期肝癌患者被分為A、B、C 3組，根據(jù)RECIST v1.1評估，3組均有較好的ORR（32%vs.31%vs.31%），其中有7例患者得到完全緩解[16]。基于此研究結(jié)果，美國NCCN肝癌診療指南中將納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗列為臨床一線2B類推薦用藥。目前，關(guān)于納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗的Ⅲ期臨床研究（NCT04039607）正在進(jìn)行中，有望為晚期肝癌一線治療帶來新的突破。

4.3 免疫治療聯(lián)合分子靶向藥物治療 近年來，分子靶向治療和免疫治療方興未艾、并駕齊驅(qū)，在晚期肝癌治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。兩類不同作用機(jī)制的藥物強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效果，為肝癌治療提供了更加精準(zhǔn)、有效的治療方案[17-18]。

4.3.1 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 阿替利珠單抗（Atezolizumab）是一種PD-L1抗體，貝伐珠單抗（Bevacizumab）靶向血管內(nèi)皮生長因子。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（“T+A”方案）在增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤免疫應(yīng)答的同時抑制腫瘤組織血供，協(xié)同提高抗腫瘤效果。2020年，U.S.FDA和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）先后批準(zhǔn)“T+A”方案用于既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除肝癌患者。一項Ⅲ期臨床研究顯示，“T+A”方案能夠顯著增加患者的mOS（19.2個月vs.13.4個月），患者死亡風(fēng)險降低34%；“T+A”方案的ORR（30%vs.11%）和mPFS（6.9個月vs.4.3個月）也均有顯著增加，患者疾病進(jìn)展風(fēng)險降低35%[12，19]。在中國人群中，“T+A”方案的展現(xiàn)出更大的生存獲益（mOS，24.05個月vs.11.37個月）。目前，“T+A”方案在我國批準(zhǔn)用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝癌患者一線治療。

4.3.2 信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物 信迪利單抗（Sintilimab）是一種PD-1阻斷劑，能夠提高T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和免疫應(yīng)答。IBI305作用機(jī)制與貝伐珠單抗類似，能夠抑制腫瘤新生血管形成。一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，在第一次中期分析中，聯(lián)合治療組患者死亡風(fēng)險降低43%，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降44%。截止2021年12月20日，聯(lián)合治療組的ORR（21.0%vs.4.7%）明顯高于索拉非尼，緩解持續(xù)時間mDoR達(dá)到20.3個月[5，12]。基于此研究結(jié)果，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物在我國推薦用于既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌的一線治療。

4.3.3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼 卡瑞利珠單抗通過與血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑阿帕替尼聯(lián)合，協(xié)同增加腫瘤治療效果。一項II期臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在一線和二線治療中均展現(xiàn)出良好的治療效果，兩組的ORR分別為34.3%和22.5%，DCR分別為77.1%和75.8%，mPFS分別為5.7個月和5.5個月[20]。2022年9月，秦叔逵教授在ESMO年會發(fā)布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究（NCT03764293）結(jié)果，聯(lián)合治療使患者的死亡風(fēng)險降低38%，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低48%。該研究目前還在進(jìn)行中，最終的研究結(jié)果還未公布，希望未來能夠造福更多的肝癌患者。

5 結(jié)語與展望

近年來，免疫治療的異軍突起為晚期肝癌患者提供了更多的治療方案，尤其值得注意的是，免疫系統(tǒng)的記憶功能有可能實現(xiàn)治療的持續(xù)緩解和疾病的完全控制。然而，免疫治療的效率問題依然面臨較大的挑戰(zhàn)，如某些免疫藥物在臨床Ⅰ/Ⅱ期的治療效果令人振奮，而在Ⅲ期臨床中卻不盡人意[21]?；诖耍覀冇幸韵聨c思考：①將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)為“熱”腫瘤。在腫瘤免疫中，免疫T細(xì)胞首先要浸潤到腫瘤組織中，從而識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，肝癌屬于非浸潤型腫瘤，免疫治療效果有限且易產(chǎn)生耐藥。因此，通過免疫佐劑將肝癌從“冷”腫瘤轉(zhuǎn)為“熱”腫瘤，能夠提高免疫抑制劑在肝癌中的治療效果。②開發(fā)個體化肝癌疫苗。宮頸癌疫苗的研發(fā)成功為其他腫瘤疫苗的開發(fā)提供了動力，近年來，基于個體化新抗原的樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗受到人們的關(guān)注，通過尋找肝癌表面的特異性抗原，開發(fā)肝癌個體化DC疫苗將為肝癌免疫治療注入新的動力。③尋找新的免疫逃逸機(jī)制。肝癌的免疫微環(huán)境相當(dāng)復(fù)雜，深入探究肝癌免疫逃逸機(jī)制對肝癌免疫治療藥物的開發(fā)有著重要影響[22]。基因組學(xué)、蛋白組學(xué)以及代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展將為肝癌免疫逃逸機(jī)制和有效靶點的發(fā)現(xiàn)提供新的思路和策略。

隨著基因檢測技術(shù)、納米醫(yī)學(xué)以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等領(lǐng)域的發(fā)展，肝癌治療即將邁入個體化綜合治療的新時代，多學(xué)科、多技術(shù)和多模式聯(lián)合將會給晚期肝癌患者提供更加精準(zhǔn)、個體化的治療方案，爭取早日實現(xiàn)《“健康中國 2030”規(guī)劃綱要》中總體癌癥5年生存率提高15%的目標(biāo)。