李春梅，李春滿，唐繼紅，何敏，白宇凡，朱加啟

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，云南 昆明 650000）

肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是一種罕見的具有肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）樣分化特征的原發(fā)性的上皮源性的特殊類型腺癌，其發(fā)病率僅為0.014/10萬[1]，惡性程度高，侵襲性強，預后差。HAC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術前檢查無典型表現(xiàn)，可表達HCC特征性指標甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP），其陽性率可高達84.8%[2]。病理結果是診斷金標準。本文報告1例胰腺肝樣腺癌（pancreatic hepatoid adenocarcinoma，PHC）并腹腔多發(fā)轉移病例的臨床診治過程，并對相關文獻進行復習，旨在增加臨床醫(yī)生對該疾病的認識。

1 病例資料

患者 男，63歲，因“乏力、納差，進行性腹脹3個月”入院。既往體健，無其他基礎疾病，吸煙、飲酒史30年。?？撇轶w：貧血貌，左上腹膨隆，可觸及直徑約10 cm包塊，邊界不清，局部壓痛，無反跳痛及肌緊張，余未見異常。影像學檢查：3個月前外院MRI平掃+MRCP：胰腺體尾部、脾臟、胃底、胃體、肝臟S6、S7段多發(fā)占位。入院后肝膽胰MRI平掃+增強+MRCP：肝右后葉巨大團塊，邊界清楚，大小約7.01 cm×9.30 cm×10.65 cm，增強掃描動態(tài)早期輕度強化，門靜脈期及延遲期持續(xù)輕度強化，包膜后期明顯強化；胰尾及脾臟分界不清并見巨大團塊大小約8.04 cm×10.46 cm×11.43 cm，動態(tài)增強呈輕度強化；病變與胃底分界不清，腹腔內多發(fā)淋巴結腫大?？紤]胰腺尾部惡性腫瘤侵犯胃底部大彎側，肝、脾轉移。中下腹CT平掃+增強：肝右葉見混雜等及低密度影腫塊，大小同上，增強后呈快進快出征象，考慮原發(fā)性肝癌，轉移不能排外；胰腺尾部、脾臟及胃底區(qū)軟組織密度腫塊，邊界不清，增強后呈輕-中度強化，考慮胰腺或胃來源；腹膜后稍大淋巴結；脾動脈受侵，管腔不規(guī)則斷續(xù)，脾靜脈受侵閉塞，肝靜脈右支受侵可能（圖1）。胸部CT示肺上未見明顯轉移灶，其余術前心、肺功能檢查未見明顯異常。實驗室檢查：紅細胞（RBC）3.61×1012/L，血紅蛋白（HGB）68 g/L，紅細胞壓積（HCT）0.251 L/L，紅細胞平均體積（MCV）69.5 fL，RBC平均含量（MCH）18.8 pg為慢性失血引起的小細胞低色素性重度貧血。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）13 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）26 U/L，谷氨?；D移酶（GGT）74 U/L，膽堿酯酶（CHE）4 582 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）796 U/L，AFP＞1 000.00 ng/mL，糖類抗原CA-125、CA-50、CA19-9均在正常范圍內，其余血常規(guī)、生化、凝血未見明顯異常。術前診斷為：腹腔臟器多發(fā)占位性病變。擇期行剖腹探查術，術中見：肝臟顏色、質地可，右肝見5.0 cm×4.5 cm×9.0 cm占位，質硬，活動性差；小網(wǎng)膜囊內可觸及腫塊，腫瘤位于胰腺體尾部呈囊實性，大小約9.0 cm×10.0 cm×11.0 cm，邊界不清，脾臟呈淺白色，與胃后壁粘連嚴重，波及胃體部，周圍未觸及腫大淋巴結（圖2）?？紤]患者術前肝腎功能、心肺檢查無明顯異常，主要因乏力、納差、腹脹等癥狀就診，病變波及胃，出現(xiàn)慢性失血性貧血，如將病灶切除可改善患者癥狀，同時行改道手術可使胃腸道保持通暢，改善患者后期生存質量，且患者術前手術意愿強烈，探查后決定行胰體尾切除+脾切除+右半肝切除+膽囊切除+胃大部切除+胃腸吻合+腹腔淋巴結清掃術的姑息性減瘤手術，盡可能切除病灶。術后病檢結果：肝組織：考慮PHC轉移，實性型，組織學分級3級；免疫組化CK8（+），CK18（+），CD34（血管+），glypican-3（+），Ki-67（約40%），Hep Par-1（-）；銀染（+）（圖3）。胰腺組織：惡性腫瘤，同肝組織病檢結果；免疫組化：CK低（+），Ki-67（約40%），villin（+），glypican-3（部分+）；銀染（+）（圖4）。胃、脾組織診斷同上，胃壁見腫瘤侵犯，周圍脂肪組織見多個腫瘤結節(jié)，局部見脈管內癌栓；脾臟內腫瘤侵犯，淋巴結1枚見腫瘤侵犯浸潤/轉移（1/1）。其余1、2、11、19組淋巴結均未見癌轉移。術后予抗感染、營養(yǎng)支持、保肝、抑酸護胃等對癥處理，于術后第43天出院。

圖1 術前腹部CT A：肝臟占位，增強后呈“快進快出”征象；B-C：胰腺尾部、脾臟及胃底區(qū)軟組織密度腫塊，邊界不清，增強后呈輕-中度強化Figure 1 Preoperative abdominal CT A: Space occupying lesion of the liver showing a ＂wash-in/wash-out＂ pattern after contrast enhancement; B-C: A soft tissue density masses in the tail of the pancreas,spleen,and gastric fundus area with illdefined borders,showing mild to moderate enhancement after contrast

圖3 肝組織病理檢查 A：手術大體標本形態(tài)；B：HE染色示癌細胞不規(guī)則呈多邊形或立方形，胞質豐富，嗜酸性；核仁明顯，居中，大而不規(guī)則，核分裂象易見（×200）；C：銀染陽性（×200）Figure 3 Liver tissue pathological examination A: Appearance of the surgical specimen; B: HE staining showing irregularly shaped cancer cells with abundant eosinophilic cytoplasm,prominent,centrally located,large,and irregularly shaped nuclei,and frequent mitotic figures (×200); C: Positive silver staining (×200)

圖4 胰腺組織病理檢查 A：手術大體標本，胰尾部腫瘤侵犯周圍脾臟及胃；B：HE染色示癌細胞不規(guī)則呈多邊形，胞質豐富，嗜酸性，核仁明顯，居中，大而不規(guī)則（×200）；C：銀染陽性（×200）Figure 4 Pancreatic tissue pathological examination A: Gross surgical specimen showing tumor in the pancreatic tail invading into the surrounding spleen and stomach; B: HE staining revealing irregularly shaped cancer cells with abundant eosinophilic cytoplasm,eosinophilic staining,prominent,centrally located,large,and irregularly shaped nuclei (×200); C:Positive silver staining (×200)

術后1個月復查腹部CT見術后改變，肝右前葉及左內葉多發(fā)結節(jié)狀強化，腫瘤標志物均恢復正常，其中AFP 8.12 ng/mL；術后2個月復查腹部CT提示腹膜后多發(fā)稍大淋巴結，肝右前葉小結節(jié)灶考慮轉移灶，于術后改變。胸部CT見肺部多發(fā)小結節(jié)影，考慮為轉移灶；腫瘤標志物指標正常，AFP 4.67 ng/mL；胰腺、脾、胃未見可疑腫瘤復發(fā)；術后3個月AFP 7.38 ng/mL，肝右葉小結節(jié)灶考慮轉移灶，予行肝動脈灌注化療及栓塞治療，注入奧沙利鉑130 mg+氟尿嘧啶200 mg。術后4個月自服“伊維莫司”治療10余天出現(xiàn)口腔潰瘍伴雙下肢水腫后停藥。術后7個月復查CT提示肝內多發(fā)環(huán)形強化灶，雙肺多發(fā)小結節(jié)影，較前增多，考慮為轉移灶；腫瘤標志物AFP升高至210.54 ng/mL（圖5）。術后10個月患者出現(xiàn)肝功能衰竭、大量腹水、胸腔積液、惡病質狀態(tài)，于家中死亡。

圖5 術后CT A：術后2個月（腹膜后多發(fā)腫大淋巴結）；B-C：術后7個月（雙肺多發(fā)小結節(jié)影；肝內多發(fā)環(huán)形強化灶）Figure 5 Postoperative CT A: Two months after operation (multiple retroperitoneal enlarged lymph nodes); B-C: Seven months after operation (multiple small nodular shadows in both lungs; multiple annular enhancing lesions in the liver)

2 討 論

HAC是一種肝外組織出現(xiàn)的具有HCC樣分化的原發(fā)性惡性腫瘤，癌細胞可表達HCC特征性指標AFP及其他免疫組化指標，可發(fā)生于消化、泌尿、呼吸及生殖等多個系統(tǒng)，既往認為胃和卵巢最為多見[3]，而Wang等[1]發(fā)現(xiàn)最常見原部位為肺占49.6%，且以右肺更常見，其次為消化系統(tǒng)占41.9%，其中胰腺占9.9%。張曉杰等[4]對139例HAC的研究中，消化道占39.6%，僅次于肺部的41.7%。PHC指原發(fā)于胰腺的HAC，目前所知所國內外病例39例[5-6]，因病例數(shù)較少，其發(fā)病機制尚不明確，各學界主要提出三種學說：異位肝組織學說、轉分化學說及干細胞學說[7]。異位肝組織學說認為腫瘤發(fā)生于胰腺上存在的異位肝臟組織[8]；轉分化學說認為胰腺細胞向肝臟細胞發(fā)生轉分化，而腫瘤出現(xiàn)在轉分化的肝細胞中[9]；干細胞學說認為與肝臟同源的胰腺組織在致癌因素作用下出現(xiàn)癌變，但因為分化障礙，即向肝細胞分化[10]。世界衛(wèi)生組織將PHC分類為胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的一種可能變異體。Mattiolo等[11]研究則發(fā)現(xiàn)PHC與PDAC之間只存在一個致病性的體細胞突變，故主張PHC是實性假乳頭狀瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）的新變體。

同其他多數(shù)惡性腫瘤一樣，PHC早期缺乏特征性臨床表現(xiàn)，診斷時常已出現(xiàn)肝轉移及遠處轉移[6]。約一半的患者因體檢發(fā)現(xiàn)占位性病變就診，部分患者可因腹痛、腰背痛、腹脹、乏力、食欲減退、體質量下降等就診，發(fā)生于胰頭部的PHC患者可因壓迫膽管而出現(xiàn)進行性黃疸加重而就診。同樣，PHC的影像學檢查缺乏特異性，原發(fā)病灶無特異表現(xiàn)，且常發(fā)生淋巴道轉移和遠處轉移，尤其極易發(fā)生肝轉移，這與早期形成廣泛血竇利于轉移和產(chǎn)生的AFP的免疫抑制性相關。而肝臟可能是產(chǎn)AFP的腫瘤的癌細胞靶器官，腫瘤細胞對其有親和性，為腫瘤細胞提供適宜的生長環(huán)境[12]，研究[5]顯示AFP低水平可能提示患者具有良好預后。王康韜等[13]發(fā)現(xiàn)AFP＞500 ng/mL是胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）患者死亡的危險因素，這可能與AFP的免疫抑制功能相關。如果出現(xiàn)肝轉移，肝轉移病灶與HCC的影像學表現(xiàn)極為相似，在CT上通常為多結節(jié)狀，大部分可表現(xiàn)為“快進快出”[14]，?？稍谥睆剑? cm的結節(jié)內見腫瘤中心型壞死，而在HCC中常發(fā)生在直徑＞3 cm的腫瘤灶內[15]，可以此與HCC的中心壞死灶鑒別。Lin等[16]的研究也指出孤立的門靜脈癌栓合并腫瘤性壞死高度提示HAC肝轉移。Bazeries等[17]認為HAC肝轉移同其他惡性腫瘤一樣會引起鄰近肝包膜的凹陷。因為HAC部分可表達AFP，如患者檢查提示胰腺占位性病變，同時存在AFP陽性，檢查排外肝臟原發(fā)性腫瘤，可考慮PHC。36%～60%的PHC患者出現(xiàn)血清AFP升高[7]，王瀚等[5]對37例PHC分析AFP陽性率僅為51.4%，Zeng等[18]對39例文獻復習AFP陽性率僅為46.15%。PHC最終需要通過組織病理學特征明確診斷，光鏡下可見肝樣分化區(qū)，類似于HCC。癌細胞不規(guī)則呈多邊形或立方形，胞質豐富，嗜酸性；核仁明顯，居中，大而不規(guī)則，核分裂象易見；癌細胞呈小梁樣、實性巢狀、島狀或花環(huán)狀排列；間質血供豐富[18]；病灶可為單一或混合成分，如合并其他腺癌常相互移行、交替排列，且普通腺癌區(qū)常位于原發(fā)灶的表面。免疫組化方面，HAC主要表達HCC標志物：AFP、肝細胞抗原（Hep Par-1）、glypican-3、精氨酸酶1。其陽性率分別為51.4%～67%、75.7%～96%、18.9%～78%、8.1%～75%，以Hep Par-1敏感度最高[6-7,19]；在上皮標志物中，大部分HAC高表達AE1/AE3、CK18、CK19；人類婆羅雙樹樣基因4（spalt like protein 4，SALL4）是HAS的特征性標志物，但在PHC中表達率明顯低于HAS[20]，可能因SALL4與胎腸化生相關，故對HAS更敏感。在病理上PHC需與胰腺轉移性HCC及胰腺嗜酸細胞腫瘤相鑒別。婁可心等[21]對8例肝臟轉移性消化道HAC患者進行分析發(fā)現(xiàn)：原發(fā)部位腫瘤組織由肝樣分化區(qū)構成，伴或不伴普通腺癌成分，肝樣分化區(qū)組織學特點似典型HCC。而肝臟轉移灶組織學形態(tài)以肝樣分化為主，與HCC難以鑒別，轉移灶與原發(fā)灶相比以HAC分化成分為主，存在更多壞死灶；在免疫表型上，原發(fā)灶與轉移灶肝樣分化區(qū)域不同程度表達HCC的標志物如glypican-3、AFP、SALL4和Hep Par-1；同時也表達消化道腺癌的標志物，如細胞角蛋白CK19、CDX-2和villin等。而其與胰腺嗜酸細胞腫瘤相比，后者肉眼上為褐色，容易鑒別，細胞胞漿具有豐富的嗜酸性顆粒，為增生、腫脹或透明變的腺粒體，故又稱為腺粒體瘤[22]。在病檢中發(fā)現(xiàn)PHC可同時合并有其他腫瘤成分，其中以神經(jīng)內分泌瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，PNET）最多見[3]。

目前，無針對HAC治療的相關指南，對于早期患者首選手術根治性切除，可降低其死亡風險[13]，但是許多患者出現(xiàn)癥狀就診時腫瘤已進展至中晚期，常伴有肝、肺等器官轉移和淋巴結轉移，從而喪失根治性手術機會。對于此類患者可采取輔助治療或姑息性手術治療后再行輔助治療。本例患者經(jīng)評估后為改善其慢性出血所導致的貧血及乏力、腹脹的情況行姑息性減瘤手術輔予介入治療，術后患者貧血改善，腹脹癥狀消失，獲得10個月的生存期。在相關文獻報道中輔助治療方案各異，可以針對HAC組織學特征采取肝癌相關治療方案，亦可根據(jù)原發(fā)病灶相關治療方案用藥。目前，化療被認為是影響HAC的獨立預后因素，其中以5-FU為基礎的化療被認為對HAS有效[7]。對于存在遠處轉移的HAC，Simmet等[23]則認為以順鉑為基礎的化療方案更有效，緩解率達75%（9/12），可能可以有效誘導抑制腫瘤生長。而基于消化道腫瘤的常規(guī)化療方案，如伊立替康、奧沙利鉑、吉西他濱或5-FU等對其無效。還有研究[1]顯示，HAC可能是一種具有輻射抗性的腫瘤，是否接受放療對生存期影響無顯著差異。目前無針對PHC的靶向和免疫治療研究，Zhu等[24]繪制了HAS的分子特征，發(fā)現(xiàn)MUC19過表達能夠上調胃癌細胞中的AFP水平同時促進瘤體生長，首次提出MUC19可能是HAS的潛在治療靶點，為HAS的精準診斷及個體化治療提供了新的治療思路。相關研究[25]顯示PD-1抑制劑中帕博利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗聯(lián)合化療是一種安全有效的HAS治療方案，也有相關病例在經(jīng)過化學治療無效后采用信迪利單抗治療11個周期后取得滿意效果[26]。Li等[27]探究了免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療對血清AFP升高晚期胃癌和HAS的影響發(fā)現(xiàn)免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療對其有效。既往認為HAC的侵襲性強，預后差，而在PHC的37例病例回顧中該病的1、5年總生存率分別為73.9%、38.0%[5]，其預后較胰腺癌（37.8%、10.5%）好卻更接近于HCC，這與腫瘤細胞肝樣分化的細胞學基礎相關。目前認為年齡、遠處轉移、晚期T期、原發(fā)部位手術和化療是獨立的預后因素。

本研究中，患者發(fā)現(xiàn)時病灶已發(fā)生腹腔臟器的多發(fā)轉移，從術前診斷上看，對胰腺與肝臟病變同時存在的情況，需鑒別胰腺原發(fā)性腫瘤多發(fā)轉移與肝臟原發(fā)性腫瘤多發(fā)轉移。我國84%的HCC發(fā)生于有肝炎背景的肝臟[28]，該患者無肝炎病毒感染史，且HCC的轉移最早、最常見于肝內轉移，其次發(fā)生血道及淋巴道轉移，常見于肺部轉移。而胰腺癌多為原發(fā)性，胰腺轉移癌少見，約占胰腺所有惡性腫瘤的2%[29]，且同時存在脾臟、胃部的轉移更罕見。相反，從HAC的生物學角度分析，其可發(fā)生于消化道，且易發(fā)生肝轉移，因此對于該患者的診斷更偏向于PHC的多發(fā)轉移，而最終需靠術后病理確診。從治療角度分析，該患者已發(fā)生腹腔臟器的轉移，從腫瘤分期上看屬于Ⅳ期，對于此類患者全身系統(tǒng)性治療和手術切除的選擇有待思考。王康韜等[13]針對HAS的治療分析中指出，姑息性手術或未手術相對于根治性手術為HAS預后的獨立危險因素。對于有手術切除機會的患者，手術治療是改善預后的保護因素，本例患者行姑息性手術達到減瘤目的，術后AFP降至正常，術前癥狀消失，患者獲得10個月的生存期。但對于此類患者還需考慮手術創(chuàng)傷大，術后機體免疫功能減退可能促進殘余病灶播散的風險，且同時切除腹腔多個臟器等對患者的生活質量產(chǎn)生了影響。在文獻報道中以順鉑為基礎的全身系統(tǒng)性化療對發(fā)生遠處轉移的PHC客觀緩解率較高，但基于消化道腫瘤的常規(guī)化療方案對其效果不佳。因此對于術前診斷不明確且喪失根治性手術機會的患者，穿刺活組織檢查明確診斷對于其治療有指導意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李春梅負責病例資料收集、相關文獻收集及撰寫文章；李春滿負責手術操作、提供圖片及文章修改；何敏、朱加啟、白宇凡負責文獻收集及文章修改；唐繼紅負責病例資料收集、文章修改。