王樟根，周峰，周曉峰，郭妍*，劉瓊*（.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院藥劑科，海南 三亞 57000；.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院醫(yī)療保障中心，海南 三亞 57000）

四環(huán)素類藥物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、立克次體、衣原體、瘧原蟲、支原體等具有活性，是一種廣譜抗菌藥物[1]。其作用機(jī)制是通過與核糖體30S亞基結(jié)合來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，臨床主要用于治療尋常痤瘡和布魯菌、衣原體、霍亂弧菌等不常見病原體引起的感染[2]。四環(huán)素類藥物常見的不良反應(yīng)有陰道念珠菌病和服藥后胃腸道不適等[3]，而DRESS綜合征相對(duì)罕見。DRESS綜合征是一種嚴(yán)重的藥疹，其特征是發(fā)熱、皮疹、面部水腫、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細(xì)胞增多、器官受累等，發(fā)病率在千分之一至萬分之一，病死率高達(dá)10%[4-5]。DRESS綜合征最常見的致敏藥物是別嘌醇、抗癲癇藥和抗菌藥物[6]，目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道引發(fā)DRESS綜合征的抗菌藥物主要有復(fù)方磺胺甲噁唑[7]、鹽酸萬古霉素[8]、頭孢菌素[9]等，但是未見關(guān)于四環(huán)素類藥物的相關(guān)報(bào)道。近年來，隨著四環(huán)素類藥物廣泛應(yīng)用，四環(huán)素類藥物導(dǎo)致DRESS綜合征也陸續(xù)有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。通過對(duì)收集到的四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征的29篇文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，旨在引起臨床用藥關(guān)注，為四環(huán)素類藥物的臨床安全合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang）、維普（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年11月30日。中文主題詞：“四環(huán)素”“伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹綜合征”“DRESS綜合征”“藥物超敏綜合征”；英文主題詞：“Tetracyclines”“Drug Hypersensitivity Syndromes”，采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方法檢索，以PubMed為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略Fig 1 PubMed retrieval strategy

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道，不限語(yǔ)種；② 致DRESS綜合征不良反應(yīng)與四環(huán)素類藥物相關(guān)，并符合我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；③ 文獻(xiàn)報(bào)道中記載患者信息、出現(xiàn)DRESS綜合征后的治療和轉(zhuǎn)歸信息較為完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 綜述、論著和重復(fù)文獻(xiàn)；② 病歷信息不完整的文獻(xiàn)，不相關(guān)文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)不明確、無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.3 方法

詳細(xì)閱讀32例個(gè)案報(bào)道，分別對(duì)患者性別、年齡、原發(fā)疾病、致敏藥物、用藥時(shí)間、聯(lián)合用藥、臨床癥狀、累及器官、外周血嗜酸性粒細(xì)胞、治療措施、轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)29篇，共32例四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征病例報(bào)告[4，10-37]。其中男性9例（28.13%），女性23例（71.87%）；32例患者中除去文獻(xiàn)[10]男性患者年齡未知，其余31例患者的平均年齡為（28.42±15.81）歲，最大年齡78歲，最小年齡13歲；所有病例中30歲以下患者20例，大于60歲1例[11]，本研究32例患者的原患疾?。吼畀?9例[12-30]，肺炎1例[11]，膀胱炎1例[4]，呼吸道感染1例[31]，口腔周皮炎1例[32]，慢性結(jié)節(jié)病1例[33]，毛囊炎3例[10，34-35]，瘧疾1例[23]，預(yù)防瘧疾1例[36]，未提供原患疾病3例[23，37]。

2.2 導(dǎo)致DRESS綜合征的四環(huán)素類藥品種類、數(shù)量以及DRESS綜合征的死亡人數(shù)

在調(diào)查的所有病例中，導(dǎo)致DRESS綜合征的四環(huán)素類藥物共有兩種，分別是米諾環(huán)素和多西環(huán)素。其中米諾環(huán)素誘發(fā)的有29例[4，10-19，21-23，25-35，37]，多西環(huán)素誘發(fā)的有3例[20，24，36]。此外，引起因DRESS綜合征而死亡的藥物均是米諾環(huán)素，共計(jì)6例[13，14，17，23，32，35]。

2.3 四環(huán)素類藥物使用情況與DRESS綜合征發(fā)生時(shí)間

本研究32例患者29例患者使用米諾環(huán)素，3例使用多西環(huán)素。32例患者中有 5例聯(lián)合用藥，1例聯(lián)用孟魯司特鈉、氫氯噻嗪、喹那普利，1例聯(lián)用螺內(nèi)酯，1例聯(lián)用利福平，1例聯(lián)用阿德拉、喹硫平，1例聯(lián)合局部治療（維生素A酸+紅霉素）。在發(fā)生DRESS綜合征患者中，6例用藥時(shí)間未提供，剩余26例不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間最短為用藥后7 d[12]，最長(zhǎng)為用藥后77 d[17]，潛伏期均值（27.35±13.76）d，24例患者在用藥14 d之后出現(xiàn)不良反應(yīng)。詳見表1。

表1 四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征文獻(xiàn)病例資料Tab 1 Literature and case data of DRESS syndrome caused by tetracyclines

2.4 四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征的臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查

四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征的典型臨床表現(xiàn)主要有廣泛皮疹、發(fā)熱、面部水腫、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細(xì)胞增高及多臟器功能受累。32例患者出現(xiàn)斑丘疹等皮膚癥狀（27例）、發(fā)熱（26例）、面部或眼眶等皮膚水腫（22例）、淋巴結(jié)腫大（20例）、呼吸困難（5例）、惡心（4例）、胸痛（3例）、心力衰竭（2例）、低血壓（2例）、呼吸窘迫（1例）、呼吸衰竭（2例）、休克（2例）、小腿腫脹（1例）、運(yùn)動(dòng)功能減退（1例）、運(yùn)動(dòng)障礙（1例）、心周積液（1例）、心悸（1例）。32例患者中，最常見的受累器官為肝臟（23例），其次是心臟（12例），腎（7例），肺（7例），甲狀腺（4例），腦（2例），脾臟（1例），未提及（1例）；累及三個(gè)臟器、兩個(gè)臟器及一個(gè)臟器的分別有7例、10例及13例，有1例患者未提及累及的臟器；實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為患者嗜酸性粒細(xì)胞增高（25例），肝功能損傷（23例），腎功能損傷（7例），肺部影像學(xué)改變（7例），心肌炎（12例）。見表1。

2.5 臨床處理、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸

32例患者入院后均停用可疑致敏藥物。22例予以皮質(zhì)類固醇治療；6例予以皮質(zhì)類固醇+免疫調(diào)節(jié)劑治療；1例予以皮質(zhì)類固醇+抗過敏治療；1例單獨(dú)予以免疫抑制劑治療；1例予以抗過敏治療，在病情惡化48 h后才予以皮質(zhì)類固醇治療；1例未提及治療措施。治療后21例好轉(zhuǎn)，4例死于心臟受累，2例死于多器官衰竭，2例患者同時(shí)出現(xiàn)甲狀腺功能障礙和1型糖尿病，1例出現(xiàn)1型糖尿病，1例患者好轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)，1例患者皮質(zhì)類固醇戒斷失敗。見表1。

2.6 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

依照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》規(guī)定，對(duì)本文29篇（32例）個(gè)案報(bào)道中不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及與致敏藥物的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，32例患者，其關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”有6例，“很可能”有26例，見表1。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)影響因素分析

目前，國(guó)內(nèi)未見到關(guān)于四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道，本研究共納入檢索到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)29篇[4，10-37]，均為國(guó)外的病例報(bào)告。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，32例患者的原患疾病中痤瘡19例，提示在四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征患者的原發(fā)病中痤瘡構(gòu)成比最高，可能的原因是：四環(huán)素類藥物有效且成本低，是治療痤瘡最常用的口服抗菌藥物之一[38]；米諾環(huán)素作為第二代半合成四環(huán)素類，主要用于治療尋常痤瘡[1]。32例患者中男性9例（28.13%），女性23例（71.87%），提示在四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征患者中女性構(gòu)成比遠(yuǎn)高于男性，可能的原因是：粉刺作為痤瘡的一種，在青少年和成人女性中常見[39-41]。病例中30歲以下的患者20例（64.52%），提示在四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征患者中30歲以下年齡段構(gòu)成比最高，可能的原因是：四環(huán)素類藥物主要適應(yīng)證就是痤瘡；在青春期中身體激素環(huán)境的變化改變了皮脂腺功能，皮脂腺單位內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生[41]。DRESS綜合征發(fā)生在應(yīng)用四環(huán)素類藥物后的7～77 d，其中24例患者在用藥14 d之后出現(xiàn)不良反應(yīng)，這與文獻(xiàn)[42]報(bào)道DRESS綜合征通常在接觸致敏藥物后 2～6 周發(fā)生的結(jié)果基本一致。提示醫(yī)師在臨床治療使用四環(huán)素類藥物時(shí)需要注意DRESS綜合征的發(fā)生，特別是在用藥后14～77 d內(nèi)需密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、面部水腫、嗜酸性粒細(xì)胞增高等DRESS綜合征的相關(guān)臨床表現(xiàn)。此外，醫(yī)師還應(yīng)詳細(xì)詢問患者的用藥史，特別是接診伴有嗜酸性粒細(xì)胞增高的皮疹發(fā)熱患者，盡早對(duì)DRESS綜合征進(jìn)行確診并及時(shí)停用致敏藥物并予以激素治療。

3.2 米諾環(huán)素和多西環(huán)素致DRESS綜合征分析

米諾環(huán)素和多西環(huán)素都是第二代半合成四環(huán)素類藥物，具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌譜[43]。本研究中32例DRESS綜合征患者中有29例使用米諾環(huán)素，其中6例為死亡病例；3例使用多西環(huán)素，經(jīng)治療后患者全部康復(fù)。臨床在應(yīng)用米諾環(huán)素或者多西環(huán)素時(shí)，尤其是年輕患者，必須問詢患者的過敏史、用藥史，結(jié)合患者病情個(gè)體化用藥，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)與管理。

3.3 米諾環(huán)素和多西環(huán)素致DRESS綜合征的臨床治療與轉(zhuǎn)歸

本研究中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇未及時(shí)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后較差[23]，皮質(zhì)類固醇過早地停藥或者減量會(huì)導(dǎo)致患者DRESS綜合征復(fù)發(fā)[21，23，32]或者病情惡化[13，17，21，23，35-36]。DRESS綜合征是對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的超敏反應(yīng)，它是藥物特異性免疫應(yīng)答和抗病毒免疫應(yīng)答之間相互作用的結(jié)果[44]。DRESS臨床特征為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大，可能累及心臟、肺和腎臟等[25]，主要治療方案包括停用致敏藥物、使用皮質(zhì)類固醇治療、支持性護(hù)理，其他給藥方案包括注射用環(huán)磷酰胺、免疫球蛋白、口服環(huán)孢素等[45]。DRESS綜合征治療中最重要的是停用可疑的致敏藥物，對(duì)于輕度DRESS綜合征患者，可予局部皮質(zhì)類固醇和支持性護(hù)理；對(duì)于重度DRESS綜合征患者，全身皮質(zhì)類固醇是主要的治療方法[20]。全身皮質(zhì)類固醇以1 mg/（kg·d）潑尼松的等效劑量開始，在3～6個(gè)月內(nèi)逐漸減量[45]。本研究中32例四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征患者伴有內(nèi)臟受累，最常見的受累器官是肝臟，其次是心臟、腎臟、肺等，但其中心肌炎極易引發(fā)重癥，導(dǎo)致患者死亡。32例四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征的患者，入院治療后均停用致敏藥物，大部分患者經(jīng)及時(shí)予以皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、抗過敏等治療后恢復(fù)。部分患者由于未能及時(shí)予以皮質(zhì)類固醇或者過早停用或減量皮質(zhì)內(nèi)固醇，出現(xiàn)DRESS綜合征復(fù)發(fā)、自身免疫性疾病或者死亡的情況。對(duì)于四環(huán)素類藥物引起DRESS綜合征的患者，醫(yī)護(hù)人員在治療過程中要密切關(guān)注患者體溫、皮疹、面部水腫情況，尤其注意患者是否出現(xiàn)缺氧、胸痛、呼吸衰竭等癥狀，密切監(jiān)測(cè)肝腎、心臟、肺等內(nèi)臟功能。對(duì)于重癥患者，尤其是呼吸系統(tǒng)受累以及心臟受累的患者引發(fā)的呼吸困難、射血分?jǐn)?shù)下降，還需予以心肺支持，使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏泵等治療。

綜上所述，四環(huán)素類藥物致DRESS綜合征比較罕見。DRESS綜合征引發(fā)的心肌炎是一種潛在的嚴(yán)重威脅生命的并發(fā)癥。DRESS綜合征最初通常表現(xiàn)為與其他類型的藥疹無法區(qū)分的麻疹樣皮疹，此外，由于潛伏期相對(duì)較長(zhǎng)，以及始發(fā)藥物停止后持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，這些癥狀通常不被認(rèn)為與藥物有關(guān)。DRESS綜合征患者也需要監(jiān)測(cè)自身免疫性疾病等長(zhǎng)期后遺癥，DRESS綜合征的延遲并發(fā)癥可能會(huì)導(dǎo)致多種自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲狀腺炎[15，22]、1型糖尿病[15，22，36]。DRESS綜合征早期診斷、停藥和皮質(zhì)類固醇治療可以挽救嚴(yán)重疾病患者的生命，因此臨床醫(yī)師和臨床藥師對(duì)四環(huán)素類藥物導(dǎo)致DRESS綜合征的總體認(rèn)識(shí)非常重要，同時(shí)提高DRESS綜合征的早期識(shí)別和治療能力對(duì)延緩疾病進(jìn)展、挽救患者生命具有重要意義。本研究建立在個(gè)案報(bào)道的基礎(chǔ)上，由于四環(huán)素類藥物臨床已經(jīng)較少使用，主要適應(yīng)證是痤瘡，在年輕人群中多見，女性居多，得出的結(jié)論有一定局限性。