趙曦艷

布魯氏菌病是臨床上較為常見的一種以發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛等為特異性癥狀的傳染性疾病，傳播途徑以皮膚黏膜、消化道和呼吸道為主，牛、羊、豬為主要傳染源[1-2]，隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)及養(yǎng)殖業(yè)、畜牧業(yè)的發(fā)展，發(fā)病率逐年增長(zhǎng)[3]。通常情況下布魯氏菌病不會(huì)直接威脅患者的生命安全，但對(duì)患者的生命質(zhì)量影響較大，嚴(yán)重者有局部致殘的風(fēng)險(xiǎn)，部分患者可能會(huì)不同程度地喪失勞動(dòng)力。利福平是長(zhǎng)期以來治療布魯氏菌病的主要藥物，通過阻斷RNA 轉(zhuǎn)錄達(dá)到抗菌效果，但單獨(dú)用藥的效果存在較大的個(gè)體差異，停藥后短期內(nèi)復(fù)發(fā)的可能性相對(duì)較高。多西環(huán)素以其藥物吸收快和抗感染效果好的特點(diǎn)，通常用于布魯氏菌病的配伍治療中，相對(duì)于利福平單獨(dú)用藥方案而言效果有明顯的提升。左氧氟沙星是臨床上常見的一種喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌效果，對(duì)于克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌具有較強(qiáng)的抗菌活性。從既往臨床應(yīng)用來看，左氧氟沙星單獨(dú)用于布魯氏菌病，能夠通過抑制病原菌DNA 的合成和復(fù)制，達(dá)到抑制細(xì)菌繁殖的效果，但目前關(guān)于左氧氟沙星聯(lián)合多西環(huán)素、利福平等藥物治療的研究相對(duì)較少。本研究就左氧氟沙星、多西環(huán)素和利福平三聯(lián)抗菌方案治療布魯氏菌病的臨床效果和安全性進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月至2022 年10 月鄂爾多斯市第二人民醫(yī)院收治的布魯氏菌病患者127 例作為研究對(duì)象，采用拋硬幣分組的方式分為兩組。試驗(yàn)組65 例，男43 例，女22 例；年齡23～54 歲，平均（41.4±5.7）歲；病程1～5 年，平均（2.3±0.3）年。對(duì)照組62 例，男41 例，女21 例；年齡20～57 歲，平均（42.5±6.8）歲；病程1～4 年，平均（2.1±0.5）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診為布魯氏菌病[4]；2）均伴有不同程度的發(fā)熱、頭暈頭痛、四肢乏力、關(guān)節(jié)腫脹癥狀；3）認(rèn)知狀態(tài)及依從性良好；4）對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署了同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并肝腎等臟器功能障礙或全身感染性疾??；2）由于其他病理性因素引起的發(fā)熱、頭暈頭痛、四肢乏力、關(guān)節(jié)腫脹等癥狀；3）精神疾病或無法配合研究；4）對(duì)研究所用藥物過敏；5）中途退出研究或由于不可抗因素須終止研究者。

1.3 治療方法

對(duì)照組聯(lián)合使用注射用利福平（重慶華邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041321，規(guī)格：0.6 g/瓶），0.6 g/次，1 次/d，靜脈滴注；鹽酸多西環(huán)素片（河北東風(fēng)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13021945，規(guī)格：0.1 g/片），0.1 g/次，2 次/d，連續(xù)用藥4 周。試驗(yàn)組患者在上述用藥方案基礎(chǔ)上增加左氧氟沙星片（廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183513，規(guī)格：0.25 g/片），0.5 g/次，1 次/d，連續(xù)用藥4 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1）比較兩組患者發(fā)熱、頭暈頭痛、四肢乏力、關(guān)節(jié)腫脹緩解時(shí)間。2）比較兩組患者治療前后血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）。3）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后患者臨床癥狀及體征消失，布魯氏菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性；有效：治療后患者臨床癥狀及體征明顯改善，布魯氏菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，臟器功能基本恢復(fù)；無效：治療后患者臨床癥狀及體征較治療前無明顯改善，布魯氏菌培養(yǎng)為陽(yáng)性。治療有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。4）比較兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率。5）隨訪兩個(gè)月，以布魯氏菌培養(yǎng)結(jié)果為準(zhǔn)，比較兩組患者的復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀緩解時(shí)間

試驗(yàn)組發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫脹緩解時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組頭暈頭痛、四肢乏力緩解時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者癥狀緩解時(shí)間比較(d,±s)

表1 兩組患者癥狀緩解時(shí)間比較(d,±s)

組別 例數(shù)發(fā)熱 頭暈頭痛 四肢乏力 關(guān)節(jié)腫脹對(duì)照組 62 2.54±0.50 3.84±0.60 2.90±0.84 7.33±0.94試驗(yàn)組 65 2.11±0.41 3.77±0.53 2.79±0.71 6.52±0.61 t 值 5.310 0.698 0.798 5.787 P 值 ＜0.001 0.487 0.426 ＜0.001

2.2 炎癥指標(biāo)

治療前兩組CRP 和ESR 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組CRP 和ESR 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者ESR 和CRP 水平比較(±s)

表2 兩組患者ESR 和CRP 水平比較(±s)

組別 例數(shù)CRP(mg/L) ESR(mm/h)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 62 25.80±4.11 4.46±2.51 57.87±4.39 24.35±3.20試驗(yàn)組 65 25.77±3.97 3.41±2.44 58.35±4.11 16.12±2.11 t 值 0.042 2.390 0.636 17.186 P 值 0.967 0.018 0.526 ＜0.001

2.3 治療有效率

試驗(yàn)組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療效果比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

試驗(yàn)組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2 例、過敏1 例、輕度肝損傷1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.15%（4/65）。對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1 例、過敏1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.23%（2/62）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.129，P=0.720）。

2.5 復(fù)發(fā)率

隨訪兩個(gè)月，試驗(yàn)組患者復(fù)發(fā)率為 1.54%（1/65），對(duì)照組患者復(fù)發(fā)率為11.29%（7/62），試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.113，P=0.024）。

3 討論

布魯氏菌感染早期普遍不會(huì)出現(xiàn)特異性癥狀，早期檢出率較低，并由此發(fā)展為慢性疾病，不僅治療難度大且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。隨著疾病的發(fā)展，布魯氏菌病除會(huì)引起關(guān)節(jié)腫脹和肢體乏力等癥狀外，還會(huì)侵犯多個(gè)人體器官，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)以及毒血癥和菌血癥發(fā)生[5-6]?？咕幬锸悄壳搬t(yī)療水平下治療布魯氏菌病的主要手段，多數(shù)患者經(jīng)系統(tǒng)規(guī)范治療，可取得理想的效果。利福平屬于利福霉素類半合成廣譜抗菌藥，在結(jié)核及多種敏感菌導(dǎo)致的感染治療中效果確切[7]。在布魯氏菌感染的治療中，利福平單獨(dú)使用的效果存在比較明顯的個(gè)體性差異，主要是由于耐藥性問題[8]，因此臨床上通常不會(huì)單獨(dú)使用利福平。利福平聯(lián)合多西環(huán)素，連續(xù)用藥6 周，是世界衛(wèi)生組織推薦的布魯氏菌感染的治療方案?，F(xiàn)代藥理研究顯示，多西環(huán)素屬四環(huán)類抗生素，作用機(jī)制與四環(huán)素一致，通過對(duì)敏感菌蛋白質(zhì)合成的抑制發(fā)揮抗菌作用[9]。多西環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)顯示，藥物口服后吸收能夠達(dá)到給藥量的90%以上，廣泛分布于各個(gè)組織和體液中；同時(shí)，多西環(huán)素有較高的脂溶性，組織穿透力較強(qiáng)，從既往臨床應(yīng)用來看，多西環(huán)素聯(lián)合利福平治療布魯氏菌感染的整體效果優(yōu)于單一用藥方案[10-11]。

本研究中試驗(yàn)組患者在以上聯(lián)合用藥方案的基礎(chǔ)上增加使用了左氧氟沙星。左氧氟沙星是具有光學(xué)活性的喹諾酮類抗生素，通過抑制DNA 回旋酶活性，進(jìn)而阻斷DNA 復(fù)制最終達(dá)到殺菌效果，具有抗菌效果顯著的特點(diǎn)[12-13]。同時(shí)，左氧氟沙星的組織分布較廣，能夠直接進(jìn)入吞噬細(xì)胞，在布魯氏菌感染的治療中使用左氧氟沙星能夠消滅侵入機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的布魯氏菌，治療效果顯著[14]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫脹緩解時(shí)間短于對(duì)照組，提示在常規(guī)二聯(lián)方案的基礎(chǔ)上增加使用左氧氟沙星能夠在更短時(shí)間內(nèi)改善患者的癥狀。此外，治療后兩組患者CRP 和ESR 水平均明顯降低，且試驗(yàn)組兩項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組，試驗(yàn)組治療有效率高于對(duì)照組，表明以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案治療效果更顯著。CRP 和ESR 是特異性血清炎癥因子，在感染性疾病的治療中兩項(xiàng)指標(biāo)的變化通常作為評(píng)估治療效果的常用指標(biāo)，從結(jié)果的對(duì)比來看，相對(duì)于利福平和多西環(huán)素方案，三聯(lián)方案能夠進(jìn)一步發(fā)揮藥物協(xié)同作用，提升抗菌效果。

抗菌藥物聯(lián)合使用的安全性也是評(píng)價(jià)治療方案臨床價(jià)值的關(guān)鍵指標(biāo)，相對(duì)于利福平單獨(dú)治療方案而言，利福平聯(lián)合多西環(huán)素解決了單一用藥耐藥性的問題，也進(jìn)一步提升了治療安全性。左氧氟沙星短期使用安全性良好，但隨著用藥周期的延長(zhǎng)或藥物劑量不合理增加，患者會(huì)出現(xiàn)肝腎功能損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良反應(yīng)[15-16]。本研究中，試驗(yàn)組患者有1 例出現(xiàn)輕度肝功能損傷，但在停藥后癥狀改善，未對(duì)患者的健康造成嚴(yán)重影響。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示在患者合理用藥的基礎(chǔ)上兩種方案均具備良好的安全性。布魯氏菌屬于動(dòng)物源性細(xì)菌，感染多因與動(dòng)物接觸所致，患者在治療過程中若生活行為不加以控制，有出現(xiàn)再次感染的可能；其次，布魯氏菌病具有易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，在治療過程中無論采取何種治療方案，患者的用藥依從性均會(huì)影響疾病的復(fù)發(fā)，本研究中兩組患者的用藥依從性良好，隨訪結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，關(guān)于不同方案對(duì)疾病復(fù)發(fā)的影響還需進(jìn)行后續(xù)研究證實(shí)。

綜上所述，在布魯氏菌病的臨床治療中，利福平聯(lián)合多西環(huán)素是一種成熟的治療方案，在此基礎(chǔ)上增加使用左氧氟沙星能夠在保證用藥安全的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提升治療效果，但本研究納入樣本數(shù)量較少，關(guān)于三聯(lián)方案的治療效果和安全性尚需后續(xù)研究探究。