席哲帆 楊佳 鄒皓珍 董華

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，濱州 256603

沙庫巴曲纈沙坦為首個應(yīng)用于臨床的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑的代表藥物，是腦啡肽酶抑制劑（neprilysin inhibitor，NEPI）藥物，能抑制腦啡肽酶（neprilysin，NEP）的活性，阻斷AT1受體，同時調(diào)控利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptide system，NPS）及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）。其還可以提高利鈉肽水平增加所帶來的保護(hù)作用，由此產(chǎn)生血管擴(kuò)張、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、利鈉利尿等心臟保護(hù)作用［1-2］。許多臨床研究已證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭（heart failure，HF）有較好的治療效果，能在一定程度上改善心功能，被多項(xiàng)指南認(rèn)可推薦［3-4］。還有研究證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦是治療HF最有希望的藥物［5-6］。

我國終末期腎?。╡nd-stage of renal disease，ESRD）患者的死亡風(fēng)險與心血管事件息息相關(guān)，尤其是與HF和心律失常密切相關(guān)［7］。ESRD患者發(fā)生HF的因素有許多方面，包含了尿毒癥環(huán)境相關(guān)危險因素、傳統(tǒng)心血管危險因素如高血壓、透析過程相關(guān)危險因素等。在我國接受透析治療的患者中，HF是第二常見的心血管疾病，其發(fā)生率高達(dá)10.2%［8］，也是ESRD患者尤其是透析患者最常見的并發(fā)癥［9］。近年來，隨著透析技術(shù)發(fā)展及各種治療方法的應(yīng)用，透析引起的急性或慢性心臟毒性越來越受到人們的關(guān)注，其發(fā)病率逐年增加［10］。某項(xiàng)多中心隊列研究顯示血液透析（hemodialysis，HD）患者的HF發(fā)生率約為42.9%，腹膜透析（peritoneal dialysis， PD）患者約為47.3%［11］。據(jù)調(diào)查表明，我國50%以上透析患者死于心血管疾病［12］，透析患者一旦合并HF，生存率顯著降低。

沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦由沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin II receptor blocker，ARB）藥物纈沙坦按1∶1摩爾比組成的鈉鹽復(fù)合物。沙庫巴曲纈沙坦在進(jìn)入人體后很快分解成沙庫巴曲及纈沙坦，沙庫巴曲為前藥，通過酯酶進(jìn)一步去乙基化，代謝為有活性的活性NEPI，這種藥物能抑制NEP活性，增加利鈉肽及其他內(nèi)源肽；纈沙坦能夠選擇性地作用于AT1受體，并可抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮等藥物的釋放。因此，其既能調(diào)節(jié)NPS又能調(diào)節(jié)RAAS，既能增強(qiáng)利鈉肽水平產(chǎn)生的保護(hù)作用，又能抑制血管緊張素［13］。

1.沙庫巴曲抑制NEP

NEP能降解利鈉肽（natriuretic peptides，NPs）、血管緊張素和緩激肽等肽類物質(zhì)，NPs能利鈉利尿，促進(jìn)心肌重構(gòu)，并保護(hù)患者心、腎和大腦。NEP發(fā)揮作用可降低機(jī)體的NPs的水平，同時使AngⅡ的水平下降［14］。一方面，沙庫巴曲對NEP的抑制作用使得機(jī)體中NPs含量增加。NPs包括心房利鈉肽、腦利鈉肽和C型利鈉肽，可以提高估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）：（1）擴(kuò)張入球小動脈，收縮出球小動脈，使腎小球毛細(xì)血管壓升高，使eGFR水平升高；（2）使系膜細(xì)胞舒張，腎小球有效濾過面積增大；（3）NPs的作用增加了遠(yuǎn)曲小管鈉離子的濃度，并通過管球反饋對RAAS產(chǎn)生抑制作用而使血壓下降；同時，NPs抑制醛固酮及加壓素水平能提高腎臟排鈉利尿作用，降低體內(nèi)的水鈉潴留［15］。此外，還有血管擴(kuò)張機(jī)制（NPs可通過環(huán)磷酸鳥苷酸-環(huán)磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶通路，促進(jìn)血管平滑肌舒張，并作用于心肌細(xì)胞，抑制心臟重構(gòu)［16］）、神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制（動物和臨床研究顯示，NPs可抑制醛固酮和AngⅡ生成，對交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亦有抑制作用［17］）與腎臟機(jī)制協(xié)同發(fā)揮降壓作用。另一方面，沙庫巴曲對NEP的抑制作用提高了AngⅡ水平，其在抑制NEP水平的同時提高了NPs和AngⅡ水平，但較高含量的AngⅡ抵消了NPs的一些正面影響。所以，有必要與RAAS抑制劑結(jié)合使用以降低AngⅡ水平。

2.纈沙坦阻斷AT1受體

纈沙坦是一種ARB，為AT1受體的阻斷劑，其可大大降低體內(nèi)AngⅡ的水平。由于NEPI不僅可以提高NPs的水平，還可增加循環(huán)中AngⅡ的濃度，從而抵消了NPs的積極作用，所以NEPI必須與RAAS阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用才可發(fā)揮更有效的作用，否則，激活的RAAS將會進(jìn)一步加速慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的進(jìn)展。沙庫巴曲纈沙坦通過結(jié)合NEPI和ARB拮抗AngⅡ與其受體的結(jié)合。最終，沙庫巴曲和纈沙坦相互配合，發(fā)揮心腎保護(hù)作用［18-19］。

臨床療效

沙庫巴曲纈沙坦可用于合并HF的維持性透析患者，以降低血壓，改善心肌重塑，控制HF癥狀，保護(hù)殘留腎臟功能，減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險。

在Lee等［20］的研究中，對合并射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）的透析患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：治療4個月后，高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）水平從（236.2±355.3）ng/L顯著降低至（97.0±14.0）ng/L，可溶性ST2（sST2）水平從（40.4±44.0） μg/L顯著降低至（19.6±14.1）μg/L，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）從（29.7±4.4）%顯著改善至（40.8±10.4）%。該研究認(rèn)為，沙庫巴曲纈沙坦可以安全地降低合并HFrEF的ESRD患者的心肌標(biāo)志物水平（hs-cTnT、sST2），并改善LVEF。

有研究通過對比合并HFrEF的HD患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療前后的臨床療效，結(jié)果顯示，治療12個月后，氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）的平均濃度由14 455 ng/L降至6 435 ng/L，LVEF由35.1%升至49.8%，左心室舒張末期直徑由52.2 mm降至51.5 mm，左心室質(zhì)量指數(shù)由167.8 g/m降至154.9 g/m，左心室收縮末期直徑由35.9 mm升至36.9 mm，左心房直徑由42.2 mm降至40.3 mm，生活質(zhì)量和NYHA癥狀嚴(yán)重程度等級也有顯著改善［21］。該研究認(rèn)為，沙庫巴曲纈沙坦緩解了HF癥狀，并在實(shí)際實(shí)踐中提高了HD患者的KCCQ量表和社交活動分?jǐn)?shù)。

Fu等［22］研究中，對比合并射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）的PD患者接受沙庫巴曲纈沙坦治療前后臨床以及生化參數(shù)的變化情況。結(jié)果顯示，治療3個月后，NT-proBNP水平由9 769.0（3 093.5～21 941.0）ng/L降至3 034.0（1 493.2～6 503.0）ng/L，心率由80.0（74.5～90.5）次/min降至75.0（70.3～87.0）次/min，HF的癥狀和體征由21/21降至15/21。該研究認(rèn)為，沙庫巴曲纈沙坦可以改善PD患者HF的癥狀和體征，降低HF標(biāo)志物的水平，也顯示出改善PD患者心臟功能的趨勢。

有研究對合并慢性心力衰竭的HD患者在接受沙庫巴曲纈沙坦治療前后的生化、心臟結(jié)構(gòu)、不良反應(yīng)發(fā)生等變化進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，治療后左心室舒張末期內(nèi)徑、左房前后徑、HF住院時間、心絞痛發(fā)生率均減低，LVEF升高，高鉀血癥的發(fā)生率較治療前增加，低血壓、心肌梗死、腦梗死和腦出血等事件的發(fā)生率無顯著改變［23］。該研究認(rèn)為，沙庫巴曲纈沙坦能有效保護(hù)HD患者的心臟功能，降低HD患者心血管事件的風(fēng)險。

這些研究表明，沙庫巴曲纈沙坦治療合并HF的透析患者可降低病死率和住院風(fēng)險，逆轉(zhuǎn)心臟重塑，降低HF生物標(biāo)志物水平，改善生活質(zhì)量和延緩腎功能惡化以及調(diào)節(jié)代謝。還有一些動物研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在ESRD中具有良好的效果，可改善腎臟功能并減輕氧化應(yīng)激、炎癥及纖維化等多種分子標(biāo)志物水平［24-26］。對于合并HF的透析患者，沙庫巴曲纈沙坦一方面可以改善心肌重塑，控制HF癥狀，保護(hù)殘余腎功能；另一方面可以有效降低血壓，保護(hù)心功能，這些均能夠減少心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。

安全性分析

沙庫巴曲纈沙坦可導(dǎo)致的不良事件有高鉀血癥、低血壓、血管性水腫、咳嗽、認(rèn)知障礙、頭痛、鼻咽炎、上呼吸道感染等。

在McMurray 等［27］研究中，依那普利組常見不良事件有咳嗽（14.3%）、低血壓（9.2%）、高鉀血癥（＞5.5 mmol/L，17.3%）、血清肌酐升高（＞2.5 mg/dl，4.5%）；然而，沙庫巴曲纈沙坦組的咳嗽率（11.3%）、高鉀血癥（＞5.5 mmol/L，16.1%）和血清肌酐升高（＞2.5 mg/dl，3.3%）發(fā)生率較低，而其低血壓的發(fā)生率（14.0%）則較高，沙庫巴曲纈沙坦組中癥狀性低血壓的發(fā)生率雖然更高，但因低血壓停藥的比例并未增加（0.9%比0.7%，P=0.38），并不影響研究的退出。該研究表明，沙庫巴曲纈沙坦組低血壓和非嚴(yán)重血管性水腫的發(fā)生率高于依那普利組，但是腎功能受損、高鉀血癥和咳嗽的發(fā)生率低于依那普利組。Solomon 等［28］試驗(yàn)報告了與其試驗(yàn)類似的結(jié)果，相較于纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦組血管性水腫（0.6%比0.2%）和低血壓（15.8%比10.8%）的發(fā)生率增加，但沙庫巴曲纈沙坦組高鉀血癥的發(fā)生率較低（13.2%比15.3%）。有研究表明沙庫巴曲纈沙坦比ARB更容易引起咳嗽（OR=2.38；95%CI：1.27～4.47；P＜0.01），此外，沙庫巴曲纈沙坦對比ACEI/ARB發(fā)生頭痛、上呼吸道感染及鼻咽炎等不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［29］。

也有研究表明沙庫巴曲纈沙坦可能存在認(rèn)知障礙方面的問題，由于NEP可以降解腦內(nèi)β淀粉樣蛋白，NEPI可能會加重HF患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的沉淀，從而推動阿爾茨海默病的發(fā)展［18，30］。此外，大多數(shù)CKD患者是老年人，他們患癡呆癥的風(fēng)險原本就偏高。因此，沙庫巴曲纈沙坦可能導(dǎo)致CKD患者出現(xiàn)記憶喪失或癡呆等認(rèn)知障礙。但有研究表示，沙庫巴曲纈沙坦的使用并未導(dǎo)致受試者腦脊液中致病的β淀粉樣蛋白亞型的增加［31］， PARADIGM-HF研究也未發(fā)現(xiàn)與癡呆相關(guān)的不良事件增加［27］。目前，關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦對CKD患者安全性的研究中，缺乏其對認(rèn)知功能的影響。所以需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，以評估沙庫巴曲纈沙坦對認(rèn)知功能的安全性。

總體來說，沙庫巴曲纈沙坦比ACEI/ARB能更好地減少HF的住院風(fēng)險和病死率，與ACEI/ARB相比，沙庫巴曲纈沙坦的優(yōu)勢并沒有伴隨著重要的安全問題，其總體安全性和耐受性與ACEI/ARB相當(dāng)。

總結(jié)與展望

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦與常規(guī)藥物聯(lián)合應(yīng)用治療合并HF的維持性透析患者臨床療效顯著，能明顯改善心功能和腎功能，并且安全性較好。但在沙庫巴曲纈沙坦的臨床實(shí)際應(yīng)用過程中，還是應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)防其對患者帶來的不良反應(yīng)，確保患者的生命健康。由于沙庫巴曲纈沙坦主要用于HF患者，而腎臟指標(biāo)被選為當(dāng)前臨床研究的次要結(jié)果，所以關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于合并HF的透析患者的研究極少，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。因此，未來應(yīng)在單獨(dú)的ESRD患者中進(jìn)行更多的前瞻性長期隨訪研究，尤其是在接受透析的患者中，以進(jìn)一步確定沙庫巴曲纈沙坦對透析患者的潛在療效及安全性，以期為改變患者的預(yù)后和生活質(zhì)量提供有益的參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突