時歆未 崔貞 柴蓉蓉 朱全剛

（上海市皮膚病醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗中心 上海 200443）

試驗用藥/械的管理是貫穿于藥物/器械臨床試驗全過程的重要環(huán)節(jié)，規(guī)范化的藥物/器械管理能夠為受試者安全和試驗結(jié)果科學(xué)可靠保駕護航。因此，科學(xué)地管理試驗藥物/器械是各臨床試驗機構(gòu)需要持續(xù)探索的問題。2019 年10 月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》，其中規(guī)定“藥物臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有臨床試驗用藥房”。GCP 中心藥房，是臨床試驗中心按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice, GCP）建立，用于保存試驗用藥品的藥房。這種模式的藥房布局設(shè)置空間獨立，可滿足試驗藥/械集中合理存儲、全程監(jiān)控的設(shè)施條件，確保藥/械質(zhì)量穩(wěn)定性[1-2]。通常，CGP 中心藥房配備2 名專職管理員，并同時授權(quán)數(shù)名兼職管理員，確保工作人員的充裕。如此集中管理更便于申辦方監(jiān)查員、機構(gòu)辦及藥監(jiān)相關(guān)部門的監(jiān)查、稽查、檢查工作，同時也減輕了研究者的工作負擔(dān)，能將更多精力投入到臨床試驗。

1 GCP 中心藥房的規(guī)范化管理

1.1 GCP 中心藥房設(shè)施配備

GCP 中心藥房應(yīng)分別配備帶門鎖的大容量醫(yī)用恒溫柜、醫(yī)用冷藏柜，常溫儲藏柜，確保專柜、專鎖專人管理。除中央空調(diào)系統(tǒng)、大功率加濕器、除濕機等用以保證環(huán)境溫濕度的設(shè)備外，還須安裝24 h 數(shù)字化溫控系統(tǒng)，通過設(shè)置高低報警閾值，全方位、全時程監(jiān)測溫濕度數(shù)據(jù)，可在發(fā)生異常時提供多種報警方式，及時反饋給管理員以實現(xiàn)遠程監(jiān)控，并配備不間斷電源防止斷電。此外，要定期進行儀器設(shè)備校驗，從硬件設(shè)施上確保藥/械的儲存條件。

GCP 中心藥房設(shè)置應(yīng)按不同功能區(qū)域合理分布，保證所有項目的藥物/器械置于研究方案要求的條件存放，做好不同項目試驗用藥物/器械的辯識，室溫、陰涼箱、醫(yī)用冷藏箱中皆必須劃分出藥物/器械儲存區(qū)域、隔離區(qū)域以及回收區(qū)域，設(shè)置不同項目藥物/器械的標(biāo)簽是保證其標(biāo)識清晰并保持各區(qū)域獨立，以便藥物/器械管理員能夠高效率找到所需藥/械。

1.2 人員配備

GCP 中心藥房/醫(yī)療器械中心庫房須配有多名管理人員。管理人員均應(yīng)取得國家藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)機構(gòu)頒發(fā)的GCP 培訓(xùn)證書，并定期接受藥/械管理相關(guān)培訓(xùn)。為充分發(fā)揮藥師的學(xué)科優(yōu)勢，管理人員應(yīng)在各項目正式啟動前，熟悉研究項目的方案，制定合理、具有較高可操作性的藥物/器械管理的質(zhì)量控制計劃。

1.3 建立完備的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程及規(guī)章制度

完備的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程可以保證藥物/器械臨床試驗的安全、有效和質(zhì)量可控，加強試驗用藥品管理，提高管理員工作效率。首先，應(yīng)結(jié)合實際需求和特點，以實用性和可操作性為原則，制定GCP 中心藥房的制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，明確各自職責(zé)和工作流程，從程序上確保臨床試驗藥/械質(zhì)量。其次，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的每個管理環(huán)節(jié)和步驟的描述盡量做到簡略、準(zhǔn)確，便于執(zhí)行者理解與操作，明確各位管理員的職責(zé)及標(biāo)準(zhǔn)化流程，細化工作內(nèi)容，減少不必要的操作。最后，還應(yīng)增強風(fēng)險管理意識，從風(fēng)險預(yù)估、風(fēng)險評判、風(fēng)險防控等環(huán)節(jié)進行試驗用藥物/器械管理。在具體實踐運行中，應(yīng)及時對現(xiàn)行的規(guī)章制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行修訂、增補，確保試驗用藥/械管理的有序和規(guī)范。

1.4 構(gòu)建全流程管理模式

1.4.1 試驗啟動前

GCP 中心藥房管理人員需要通過審閱項目藥物/器械的研究方案、研究者手冊、藥物/器械管理手冊，提前了解試驗藥/械的特性，評估GCP 藥房目前的狀態(tài)是否可以用于項目藥物/器械的儲藏、發(fā)放、隔離、回收，若有需要協(xié)調(diào)的工作，應(yīng)盡快完成。此外，GCP 中心藥房管理人員還應(yīng)認真參與項目正式啟動前召開的啟動會，積極參與申辦方及合同組織公司（contract research organizations, CRO）對研究中心參與該項試驗的所有研究人員進行的全面培訓(xùn)。

中心藥房藥/械管理員須于試驗啟動前重點關(guān)注：①藥物/器械治療方案、訪視計劃、治療周期以及預(yù)計招募入組的受試者等；②研究者手冊中試驗藥/械的作用機制、使用方法、注意事項及安全性信息等；③試驗藥/械的接收、發(fā)放、回收的具體流程及對應(yīng)記錄表格內(nèi)容設(shè)計是否合理且完善；④試驗中是否需要受試者完成日記卡，如有，須了解日記卡中所需記錄的內(nèi)容；⑤完成各個試驗項目風(fēng)險預(yù)估、風(fēng)險評判，并采取合適的手段進行風(fēng)險預(yù)控；⑥確認試驗用藥物/器械所需的儲存條件并預(yù)留其存放空間；⑦確保各位藥物/器械管理員已獲取授權(quán)，即授權(quán)分工表中授權(quán)完整；⑧熟悉項目授權(quán)研究者的簽名樣張，以便在發(fā)放藥/械時核對處方信息。

1.4.2 試驗進展階段

1）試驗用藥/械的接收 GCP 中心藥房在接收試驗用藥/械時，經(jīng)授權(quán)的藥物/器械管理人員應(yīng)嚴格按照SOP 執(zhí)行藥/械接收流程，接收前需確認該批次藥物/器械經(jīng)過倫理審核，核對交接單中試驗用藥/械的名稱、質(zhì)檢報告、規(guī)格、數(shù)量、外包裝、批號、效期、廠家等與藥物標(biāo)簽的一致性。所有藥物/器械均由申辦方負責(zé)提供，應(yīng)檢查其包裝并貼上標(biāo)簽，每份藥物/器械包裝上應(yīng)涵蓋：臨床研究藥/械編號并表明臨床試驗專用、批號、規(guī)格、生產(chǎn)日期、有效期、儲存條件、申辦方、醫(yī)療器械型號，試驗用藥/械的裝運與遞送應(yīng)嚴格按貯藏要求執(zhí)行，特別是須嚴格溫濕度貯存的藥/械一定要全程冷鏈，管理人員在接收藥/械時必須核對其所處的環(huán)境是否符合其所需要求，否則不予簽收。管理人員應(yīng)認真仔細地接收、清點試驗用藥/械，接收時必須審驗試驗藥/械的質(zhì)檢報告書，質(zhì)檢報告書中藥/械批號與效期與其標(biāo)簽、交接單中內(nèi)容一致。核對無誤后，由接受者（經(jīng)授權(quán)的管理人員）于交接單上簽署姓名及日期后留存于項目藥物/器械文件夾中，并于隨機系統(tǒng)中確認該訂單的接收無誤。

2）試驗用藥/械保存 每個項目的藥/械獨立保存，需低溫儲存的試驗用藥/械保存于專用帶鎖的醫(yī)用冷藏箱中，并做好區(qū)分。管理人員通過冷鏈系統(tǒng)實時監(jiān)測試驗用藥/械的溫濕度是否符合要求，于每周一定時導(dǎo)出上周溫濕度記錄并打印完成管理人員的姓名、日期簽署，并將電子版及紙質(zhì)版溫度存放至項目對應(yīng)的文件夾中。

3）試驗用藥/械發(fā)放、使用與回收 項目組藥/械管理員持研究者開具的臨床試驗專用處方或隨機單前往領(lǐng)取試驗藥/械，中心藥房管理人員需仔細查看受試者相關(guān)信息無誤，核對試驗用藥/械類別、藥/械編號、發(fā)放數(shù)量是否遵循方案，以上信息核對無誤方可于處方或隨機單上簽署姓名，同時在對應(yīng)項目藥/械文件夾登記藥/械出庫及發(fā)放信息。藥/械管理員回收剩余的試驗用藥/械后，做好回收登記。

1.4.3 試驗結(jié)束

管理人員于項目結(jié)束階段完成剩余試驗藥/械及空包裝的清點和回收，填寫藥/械返還表，表格中信息準(zhǔn)確無誤后簽字確認，并隨回收藥物/器械一同退回申辦方或申辦方指定的第三方物流公司。

2 試驗進展階段的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

2.1 藥/械接收和入庫

管理人員拆箱后及時導(dǎo)出運輸過程中的溫濕度記錄，并檢查是否符合研究方案規(guī)定的儲存要求（箱內(nèi)附溫濕度計或溫濕度記錄儀）：①核對試驗藥/械的名稱、批號、編號、有效期、規(guī)格、數(shù)量等信息與申辦方提供的藥/械交接單中記錄的信息是否一致。②查看藥/械包裝與標(biāo)簽的完整性，確認其標(biāo)簽涵蓋藥/械名稱、藥/械編號、用法用量、批號、效期、生產(chǎn)單位、申辦方、“僅供臨床試驗使用”字樣。③抽查試驗藥/械的外觀質(zhì)量是否合格，檢查外包裝有無破損、是否完好。④每次發(fā)放前，也需要進行檢查藥/械包裝。如果包裝破損或異常則不得使用，向監(jiān)查員和申辦者及時報告，并將其放置于隔離區(qū)直至收到申辦方下一步指示。⑤任何與試驗藥/械接收或使用有關(guān)的質(zhì)量問題（條件、外觀、伴隨文件、標(biāo)簽、失效日期等）都應(yīng)立即通知監(jiān)查員和申辦者。以便迅速召回有質(zhì)量問題的試驗藥/械，消除潛在危險；⑥查看質(zhì)檢報告是否合格。⑦確認新批號的試驗藥/械已經(jīng)通過倫理審核。⑧驗收環(huán)節(jié)中若發(fā)現(xiàn)任何不符情形，應(yīng)直接拒收或于隔離區(qū)存放，并立即聯(lián)系監(jiān)查員和申辦方，直至給予正式回復(fù)或補全缺失資料文件后，方可將藥/械轉(zhuǎn)移入合格區(qū)。⑨驗收合格的藥/械整理完畢后按方案要求合理保存、及時入庫。

2.2 藥/械日常保管與定期盤點

管理員應(yīng)嚴格按照方案注明的儲存條件，分區(qū)域存放各項目試驗用藥/械，每日定時記錄環(huán)境、陰涼箱、冰箱的溫濕度，確保試驗用藥/械的質(zhì)量。①確保試驗藥/械儲存于符合研究方案要求且足夠安全的環(huán)境下，儲存空間應(yīng)避光、通風(fēng)、防火、防盜；②如遇超溫超濕報警，及時上報；③確保試驗藥/械存放于專柜上鎖，專人負責(zé)的區(qū)域；④定期檢查所有溫濕度采集器和實時監(jiān)控平臺存儲網(wǎng)絡(luò)，以確保其工作狀態(tài)正常；⑤每月定期盤點GCP 中心藥房所有藥/械，核對各項目試驗藥/械是否按試驗方案進行發(fā)放且回收；⑥核對所有藥/械是否均在效期內(nèi)；⑦近效期藥/械應(yīng)于盤點表格中做出標(biāo)注。

2.3 藥/械發(fā)放

項目組藥/械管理員持研究者開具的臨床試驗專用處方或隨機單前往領(lǐng)取試驗藥/械，藥/械管理員必須嚴格按研究方案要求審核處方/隨機單的正確性，具體核對內(nèi)容如下：①取藥/械人應(yīng)為該項目授權(quán)的研究護士、研究者；②確認專用處方及隨機單是由獲得該項目主要研究者（primary investigator, PI）授權(quán)的研究者開具；③核對科室、項目名稱、項目編號、訪視周期、受試者隨機號；④檢查處方/隨機單信息包括日期、醫(yī)師、藥/械編號、發(fā)放數(shù)量、使用時間和方法；⑤確認處方/隨機單信息受試者姓名縮寫、性別、年齡無誤；⑥核對藥/械名稱、藥/械編碼、規(guī)格、劑型、生產(chǎn)商、包裝單位及數(shù)量。

2.4 藥/械回收

保證整個研究過程應(yīng)確保研究藥/械計數(shù)記錄的準(zhǔn)確性，回收時務(wù)必清點試驗藥/械數(shù)目至最小包裝，以確定是否存在遺失情況和確保依從性的準(zhǔn)確性。如果發(fā)生藥/械遺失，應(yīng)詢問并確認藥/械遺失理由并詳細記錄以便后續(xù)核對，并將詳細的遺失情況反饋至研究者，由研究者提醒受試者做好藥/械的存放工作。注意檢查尚未使用試驗藥/械的包裝，并將剩余藥/械、空包裝回收，將回收信息記錄在相應(yīng)表格中。

3 皮膚科臨床試驗藥/械管理

3.1 外用制劑

皮膚病作為已有2 000 多個病種的人類最常見的疾病之一，它的臨床表現(xiàn)具有豐富性、多樣性的特性[3]，其治療過程中大多會使用外用制劑，其優(yōu)勢在于能直接作用于病患處，而不經(jīng)過肝臟代謝，降低藥物在使用過程中藥效損失的可能性，提升藥物的應(yīng)用質(zhì)量與效率[4]。多數(shù)藥物在經(jīng)過身體代謝的過程中會對身體造成一定的影響，外用制劑能夠在最大程度上降低藥物對患者身體的影響，保證患者身體健康。

外用制劑藥物與臨床試驗中其他劑型的藥物不同，需要在發(fā)放給受試者以及受試者返還的2 個時間點進行稱重，以得到受試者的實際用藥量，計算依從性。研究藥物用藥依從性差的受試者，應(yīng)對其開展有關(guān)用藥依從性（基于對受試者的用藥剩余藥物的稱重和理論用藥數(shù)目及用藥的天數(shù)的估計）和重要性的培訓(xùn)。發(fā)放藥物時提醒研究者指導(dǎo)受試者返還所有剩余藥品及包裝（藥盒、藥瓶等），如發(fā)生遺失必須如實記錄于設(shè)計合理的表格中。返還的研究藥物必須根據(jù)研究方案的要求進行儲藏和處理。藥物管理員不得丟棄研究藥物容器中的內(nèi)容物。

3.2 口服制劑

口服制劑是受試者接受治療的重要組成部分[5]，務(wù)必確保受試者以正確的方式進行口服藥物的治療[6]，服藥頻次及服藥時間不盡相同的口服制劑具有豐富的品種，且藥物不良反應(yīng)復(fù)雜[7]。臨床表現(xiàn)多發(fā)疼痛、瘙癢的皮膚病?？瓶诜幬镆钥菇M胺類、糖皮質(zhì)激素類、鎮(zhèn)靜止痛類等為主[8]。研究人員務(wù)必在每位受試者返院時進行藥物的數(shù)量清點，計算受試者的服藥依從性（受試者的服藥依從性＝受試者在訪視間期實際服藥數(shù)量/訪視間期理論服藥數(shù)量×100%），并于每位受試者的藥物發(fā)放清點登記表中記錄受試者漏服、多服、丟失研究藥物等情況。如發(fā)現(xiàn)受試者未能按照研究方案進行藥物服用，須提醒研究者再次培訓(xùn)受試者以保證其用藥依從性保持在80%～120%范圍內(nèi)，并在檢查返還藥物核對實際用藥量的同時查閱受試者日志卡中的記錄內(nèi)容是否無誤。

3.3 注射制劑

皮膚病治療所用注射制劑多為生物制劑，生物制劑是更為靶向、更為精準(zhǔn)的治療手段。伴隨著人們對疾病發(fā)病機理研究的不斷深入，生物制劑的研發(fā)得以高速發(fā)展并取得了巨大的成功。皮膚病治療中生物制劑也得到廣泛應(yīng)用，特別是銀屑病和特應(yīng)性皮炎[9]。如最近在銀屑病治療中的一系列藥物腫瘤壞死因子受體拮抗劑、白介素-23（interleukin-23, IL-23）、IL-17 等靶點拮抗劑和在特應(yīng)性皮炎治療中的IL-4、IL-12 等靶點拮抗劑都取得了很好的臨床療效。

藥物管理員儲存該類藥物時應(yīng)謹記其務(wù)必避光儲存，不可劇烈搖晃，否則會導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性和療效喪失；維護包括日期、數(shù)量、批號/序列號、有效期、研究中心溫度日志和向受試者分配產(chǎn)品的唯一代碼和編號在內(nèi)的記錄：藥物庫存、向每名受試者發(fā)放的藥物以及物料返還后儲存或處置的情況。發(fā)放試驗藥物前務(wù)必核對發(fā)放日期在根據(jù)評估時間表規(guī)定的計劃訪視時間。通過比較計劃給藥次數(shù)與實際給藥次數(shù)以及比較計劃總劑量與實際給藥總劑量來評估治療依從性，保存充分記錄了向患者提供正確的研究藥物并核對從藥物分發(fā)中心接收的藥物數(shù)量的文件。在完成試驗用藥品核算后方可將試驗用藥品返還給申辦方。

3.4 背景治療藥物

對于特應(yīng)性皮炎等受試者，試驗藥物可能對疾病有一定療效，但也可能無效。為保護受試者的權(quán)益，特別是安慰劑組，選用《中國特應(yīng)性皮炎診療指南（2020 版）》推薦的基礎(chǔ)療法——外用保濕潤膚劑，不僅能阻止水分丟失，還能修復(fù)受損的皮膚屏障，減弱外源性不良因素的刺激，從而減少疾病的發(fā)作次數(shù)和嚴重程度，緩解疾病狀態(tài)，提高受試者的生活質(zhì)量[10]。出于上述原因，特應(yīng)性皮炎相關(guān)臨床試驗的研究方案會要求受試者自簽署知情同意書后連續(xù)每日涂抹兩次保濕潤膚劑（由申辦方統(tǒng)一提供的）作為背景治療，直至完成研究（或提前退出）。隨機前需保證至少有一周的基礎(chǔ)治療。為了充分保證臨床評估，每次療效評估前保濕潤膚劑至少停用8 ～24 h，基于此，GCP 中心藥房應(yīng)統(tǒng)一管理保濕潤膚劑（背景治療藥物），于受試者返還保濕潤膚劑時檢查其使用情況并核對受試者日志卡的填寫情況，確保受試者確實按照研究方案完成了背景治療。

3.5 醫(yī)療器械

醫(yī)療器械是指直接或者間接用于人體的儀器、設(shè)備、器具、體外診斷試劑及校準(zhǔn)物、材料以及其他類似或者相關(guān)的物品，包括所需要的計算機軟件；其效用主要通過物理等方式獲得，不是通過藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝的方式獲得。醫(yī)療器械在臨床試驗中的目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。醫(yī)療器械的管理方式和藥物基本一致，但要特別注重醫(yī)療器械使用記錄的溯源，因器械項目的特殊性，一般很少使用處方/醫(yī)囑。由此，器械管理人員發(fā)放器械時，應(yīng)確保有2 人同時核對器械信息，確認無誤后方可發(fā)放器械。除此以外，還須特別注意做好器械清點回收工作。器械項目往往會要求項目結(jié)束后將剩余器械、配件和外包裝回收存檔。所以，應(yīng)務(wù)必保留好剩余配件、外包裝等物品。

4 結(jié)語

試驗用藥物/器械的規(guī)范化管理對于藥物/醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量具有十分重要的意義，其管理環(huán)節(jié)貫穿于臨床試驗的全過程，需要構(gòu)建全流程管理模式。臨床試驗用藥/械的中心化管理，符合當(dāng)前規(guī)范化、高標(biāo)準(zhǔn)管理試驗用藥品的要求。臨床試驗機構(gòu)應(yīng)不斷完善制度和配備相應(yīng)的軟硬件設(shè)施，構(gòu)建科學(xué)規(guī)范的臨床試驗用藥/械管理模式，提高試驗用藥/械管理水平，最大限度地保障受試者安全，保證臨床試驗過程真實規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠。