王茜

（上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應監(jiān)測中心 上海 200040）

原發(fā)性抗體缺陷（primary antibody deficiencies,PAD）是原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency diseases, PID）中最常見的類型[1]。PAD 可于任何年齡起病，其主要特征為免疫球蛋白缺失或明顯減少，包括X連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia,XLA)、 普通變異型免疫缺陷病（common variant immunodeficiency, CVID）和選擇性免疫球蛋白A 缺乏癥（selective immunoglobulin A deficiency, sIgAD）等。PAD患者通常對感染、自身免疫、腫瘤和過敏性疾病的易感性增加。隨著PAD 病種和患者數(shù)量的不斷增加，在PAD患者中發(fā)現(xiàn)越來越多的自身免疫現(xiàn)象，如免疫性血小板減少、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺疾病、糖尿病、關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、炎性腸病等[2]。本文圍繞幾種主要的PAD 病種發(fā)生自身免疫的流行病學、發(fā)生機制及相關治療研究進展作一綜述。

1 PAD 合并自身免疫疾病的流行病學及發(fā)生機制

1.1 XLA

XLA 是最早發(fā)現(xiàn)的一種PAD。1952 年，Bruton[3]首先報道。XLA 是由布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）基因突變引起的B 淋巴細胞分化停滯，導致外周成熟B 淋巴細胞、漿細胞和免疫球蛋白水平下降，主要臨床表現(xiàn)是由于抗體缺乏引起的反復細菌感染[4]。與其他PAD 病種相比，XLA 罹患自身免疫疾病的風險較低，但仍有15%左右的患者會發(fā)生自身免疫[5]。一項研究調(diào)查了174 例中國XLA 患者的遺傳背景和臨床特征，該隊列中18.39%患者患有關節(jié)炎，5.17%患有中性粒細胞減少或血小板減少[6]。此外，炎癥腸病、自身免疫性溶血性貧血、川崎病和其他自身免疫疾病同樣可以在XLA 患者中出現(xiàn)[7]。雖然BTK 對于B 細胞受體介導的增殖和分化是必不可少的，但已證明部分XLA 患者外周血中仍可檢測到少量B 細胞，而這一部分B 細胞免疫耐受喪失，可能是XLA 患者產(chǎn)生自身抗體的關鍵因素[8]。另外，病原體對Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）的過度刺激可能有助于誘導自身免疫。有研究發(fā)現(xiàn)，由于反復感染，XLA 患者TLR9 及其下游核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）過度激活，從而導致先天B1 細胞自身抗體的產(chǎn)生增強[9]。

1.2 CVID

CVID 是一組以抗體產(chǎn)生缺陷、反復感染為特征的PID[10]。CVID 是PAD 中較為常見的一類，不同地區(qū)所報道的CVID 患病率有所不同，美國人群中CVID 占PID 總?cè)藬?shù)的40.2%，而在非洲僅為1.3%[11-12]。CVID患者通常易發(fā)生淋巴細胞增生、肉芽腫病、惡性腫瘤和自身免疫[13]。據(jù)報道，CVID 患者自身免疫的發(fā)生率為20%～30%，其中自身免疫性血細胞減少和炎性腸病最為常見[14]。一項研究報道了122 例CVID 患者的數(shù)據(jù)，自身免疫疾病患病率為45.1%，其中女性患者患病率更高，其中自身免疫性血細胞減少，尤其是血小板減少最為常見；其次13.9%患者出現(xiàn)慢性腹瀉/炎性腸??；8.2%患者出現(xiàn)皮膚受累，包括銀屑病、脫發(fā)等[15]。西班牙的一項CVID 患者隊列研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者最初出現(xiàn)感染性并發(fā)癥，隨后出現(xiàn)非感染性免疫疾病[16]。該隊列中，超過33%的患者出現(xiàn)免疫性血小板減少。20%的患者出現(xiàn)了全身性自身免疫疾病，其中最為常見的是強直性脊柱炎。

到目前為止，已經(jīng)報道了20 余種與CVID 相關的基因[17]。無論是免疫細胞（如T 細胞、B 細胞、吞噬細胞等）還是免疫應答分子（如細胞因子、免疫球蛋白、補體等）缺陷均可造成免疫球蛋白產(chǎn)生異常。由于遺傳病因的多樣性，CVID 患者的免疫功能異常也表現(xiàn)不同，包括B細胞向漿細胞和記憶B 細胞分化的缺陷、Treg 和Breg細胞的缺陷、T 細胞凋亡加速、細胞因子產(chǎn)生異常等[18]。這些缺陷對T 和B 細胞相互作用的影響促進了CVID 患者自身免疫疾病的發(fā)生。有研究對CVID 患者的免疫學指標進行了分析，提示自身免疫性血小板減少患者免疫球蛋白M（immunoglobulin M, IgM）水平、終末分化細胞比例增高[15]。

1.3 sIgAD

sIgAD 缺乏的定義是血清IgA 水平低于0.07 mg/mL，同時血清IgM 和IgG 水平正常。sIgAD 在不同人群中的發(fā)病率差異很大，如在高加索人中發(fā)病率最高，為1/142[19]，在日本人中最低，為1/18 550[20]，在中國浙江省的一項隊列研究中，sIgAD 的患病率為0.02%[21]。雖然大多數(shù)sIgAD 患者無癥狀，但部分患者會出現(xiàn)輕度反復性肺部感染、過敏、自身免疫表現(xiàn)等[22]。與正常人群相比，sIgAD 患者罹患自身免疫疾病的比例可能更高，有時自身免疫現(xiàn)象可能是此類患者的唯一臨床表現(xiàn)[23]。自身免疫疾病在sIgAD 患者中的患病率從5%到30%不等[2,24]。一項土耳其的研究發(fā)現(xiàn)，14.6%患者的家庭成員罹患自身免疫疾病，而在一般健康人群中，這一比例為5%[25]。在上述的中國隊列中，35.63%成年患者伴有自身免疫疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、關節(jié)炎、免疫性血小板減少等；18.18%兒童伴有自身免疫表現(xiàn)[21]。在一項意大利單中心研究中，16% sIgAD 患者有PAD 家族史，9%的患者發(fā)現(xiàn)了自身免疫表現(xiàn)，并且克羅恩病發(fā)病率遠高于一般人群[26]。sIgAD 患者發(fā)生自身免疫的機制并未完全闡明。一項研究納入了57 例有癥狀的sIgAD 患者，與無自身免疫的患者相比，自身免疫患者的血清IgM 水平更高，Treg 細胞計數(shù)更低，轉(zhuǎn)換記憶B 細胞計數(shù)更低[24]。B 細胞發(fā)育缺陷以及Th 細胞和/或細胞因子信號受損可能是導致sIgAD 的重要原因[27]。

2 PAD 合并自身免疫疾病的治療

PAD 合并自身免疫疾病的患者的治療方案與單純罹患自身免疫疾病的患者類似，但需要注意的是，應用免疫抑制藥物可能會誘發(fā)繼發(fā)性免疫功能障礙，并增加患者感染的風險。

2.1 藥物治療

免疫球蛋白替代療法是PAD 患者主要治療方式[28]，此治療方法不僅可以預防復發(fā)性感染和降低死亡率，并且可以有效緩解自身免疫現(xiàn)象。免疫抑制劑，如皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，是自身免疫疾病誘導和維持治療最重要的藥物，同樣也是治療PAD 合并自身免疫疾病患者的常用藥物[16,29-30]。合理地運用免疫抑制劑，并且識別免疫抑制藥物的安全性閾值尤為關鍵[30]。有研究報道了1 例XLA 合并免疫性血小板減少患者，使用過丙種球蛋白、皮質(zhì)類固醇以及利妥昔單抗治療，該患者病情得以緩解[29]。另有研究報道[15]，40% CVID 合并自身免疫疾病患者除接受靜脈注射丙種球蛋白治療外，還使用了免疫抑制劑，包括皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤、利妥昔單抗。

靶向治療是近年來PID 治療的熱點。隨著多種PID致病基因及機制的闡明，越來越多的靶向藥物應用于PID 的治療。靶向治療是指在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的位點來設計治療藥物，藥物進入體內(nèi)選擇相應的位點結(jié)合來發(fā)生作用，而不會波及周圍的正常組織細胞，具有特異性強、療效明顯、正常組織損傷少的優(yōu)點。如以B 細胞為靶點的藥物、針對細胞因子的拮抗藥物、針對分子靶點的藥物等[31,32]，多種藥物在PAD 合并自身免疫疾病患者中得到了應用，但缺乏大樣本多中心的研究，還需要更多的臨床試驗。

2.2 其他治療

手術治療，如脾切除，也作為PAD 合并血小板減少等疾病的治療方式，但是由于其可能繼發(fā)嚴重感染，已逐漸成為次要選擇[33]。造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是目前多種PID 的根治手段。但目前僅有少數(shù)關于HSCT 治療PID 合并自身免疫疾病的研究報道，進行HSCT 的指征也尚未完全明確?；蛑委熓菍⒛繕嘶?qū)牖颊咦陨碓煅杉毎蛟煅绑w細胞中，以修復細胞缺陷基因，重建免疫系統(tǒng)?；蛑委熞呀?jīng)在部分PID 患者中進行嘗試，如腺苷脫氨酶缺乏癥、X 連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病、Wiskott-Aldrich綜合征、X 連鎖慢性肉芽腫病等，并且取得一些成效。雖然目前尚無PAD 合并自身免疫疾病患者進行基因治療的臨床研究報道，但基因治療仍然是具有前景的治療手段。

3 展望

自身免疫和免疫缺陷共存似乎是矛盾的。但自身免疫現(xiàn)象作為PAD 患者常伴隨的臨床癥狀，甚至是PAD患者唯一臨床表現(xiàn)，已經(jīng)引起臨床的長期關注。越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)了PAD 合并自身免疫疾病患者的部分免疫學特征及規(guī)律，為臨床早期識別并給予合理治療提供了依據(jù)。但由于免疫細胞、免疫分子信號通路及其相互作用的復雜性，關于PAD 患者發(fā)生自身免疫的機制迄今尚未完全闡明。隨著高通量測序以及免疫學相關分子生物學技術的不斷進展及臨床應用，使PAD 患者發(fā)生自身免疫的機制逐漸清晰，未來有望為PAD 患者的診療提供新的思路。

免疫抑制劑是目前PAD 合并自身免疫疾病患者治療方案中的最主要藥物，但是由此帶來的感染風險值得臨床醫(yī)生更加注意。新的治療方式，如靶向藥物、HSCT、基因治療等，仍須更多廣泛和深入的臨床研究來明確其安全性和有效性。雖然PAD 病種較多，但每種PAD 相對發(fā)病率較低，均屬于罕見病，尚未引起臨床的普遍重視。針對這類罕見疾病，藥物的選擇也非常有限。期待隨著PAD 合并自身免疫疾病的發(fā)生機制不斷明確，未來有更多的靶向藥物可以更加精準地治療該類疾病。