盧增輝，鄭清煙，張 雪，韓 強(qiáng)，梁瓊麟*

人參調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)代謝的研究進(jìn)展

盧增輝1，鄭清煙2，張 雪1，韓 強(qiáng)1，梁瓊麟1*

1. 清華大學(xué) 中藥現(xiàn)代化研究中心，國家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級實(shí)驗(yàn)室，北京市中醫(yī)藥交叉研究所，北京 100084 2. 古漢中藥有限公司，湖南 衡陽 421003

人參具有大補(bǔ)元?dú)?、安神益智等功效，其主要有效成分為三萜皂苷、多糖和多肽等，可用于中樞神?jīng)系統(tǒng)疾病的治療。人參化學(xué)成分及其活性代謝物對氨基酸類、單胺類和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的體內(nèi)代謝過程等具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，其作用途徑包含調(diào)節(jié)腦部代謝微環(huán)境、透過血腦屏障直接作用于神經(jīng)元以及調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)等。在人參“安神益智”的理論指導(dǎo)下，結(jié)合人參化學(xué)成分和神經(jīng)遞質(zhì)的體內(nèi)代謝過程綜述了人參調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)代謝的主要作用機(jī)制，以期為人參的深入研究提供依據(jù)。

人參；神經(jīng)遞質(zhì)；內(nèi)源性代謝；血腦屏障；安神益智

人參et為五加科植物人參C. A. Mey.的干燥根和根莖，人參歸脾、肺、心、腎經(jīng)，具有大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智的功效[1]。研究表明人參可直接促進(jìn)腦部血管新生以直接改善腦部血液循環(huán)，還可通過改善心血管功能以提高大腦的血流供應(yīng)[2-5]，有證據(jù)顯示人參化學(xué)成分對血腦屏障（blood brain barrier，BBB）具有一定的調(diào)節(jié)作用[6]，這些結(jié)果提示人參可以影響血液及其攜帶的營養(yǎng)物質(zhì)在腦組織中的擴(kuò)散過程而為大腦提供更好的代謝環(huán)境，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞與內(nèi)環(huán)境間的物質(zhì)交換等。大腦功能區(qū)如皮層、海馬體和中縫核等含有豐富的神經(jīng)遞質(zhì)，這些信號分子參與神經(jīng)傳遞與神經(jīng)細(xì)胞分化等過程，如乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）及其代謝產(chǎn)物等[7]。人參皂苷對ACh、谷氨酸（glutamate，Glu）及5-HT等15種常見的神經(jīng)遞質(zhì)具有一定的調(diào)節(jié)作用，極性不同的皂苷組分對興奮性/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用不同，從而發(fā)揮不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）調(diào)節(jié)活性，如調(diào)節(jié)精神節(jié)律、抗應(yīng)激、改善睡眠、提高記憶力和防止腦疲勞等[8]。在已知人參對腦部神經(jīng)遞質(zhì)代謝具有多種調(diào)控作用的背景下[9]，為深入探討人參化學(xué)成分特別是有效組分對腦部內(nèi)源性代謝的影響及其機(jī)制[10-11]，筆者以“人參”“神經(jīng)遞質(zhì)”或“ginseng”“neurotransmitter”為檢索詞，在中國知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫和谷歌學(xué)術(shù)搜索為資料來源，重點(diǎn)檢索2018—2023年發(fā)表的有關(guān)于人參調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)代謝及其機(jī)制的文獻(xiàn)以反映本領(lǐng)域的最新進(jìn)展，同時(shí)為體現(xiàn)相關(guān)研究方向的歷史脈絡(luò)，對部分重要文獻(xiàn)進(jìn)行了追溯性的文獻(xiàn)檢索，以期為人參用于腦部疾病的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用提供參考。

1 人參的化學(xué)成分及體內(nèi)過程

人參皂苷是人參最主要的化學(xué)成分[12-13]，根據(jù)母核結(jié)構(gòu)可分為達(dá)瑪烷型、齊墩果酸型和奧克梯隆型。其中又以達(dá)瑪烷型人參皂苷為主，其屬于四環(huán)三萜，可根據(jù)C-6位是否有取代基而分為人參二醇型皂苷、人參三醇型皂苷，二者均有手性碳原子C-20進(jìn)而可根據(jù)取代基位置細(xì)分為和型；人參還含有多糖、揮發(fā)油、聚乙炔類、氨基酸和多肽類成分[14-16]。

藥動學(xué)研究表明，藥物代謝酶、腸道菌群和胃酸等均可參與人參化學(xué)成分的吸收與代謝過程，人參皂苷及其代謝產(chǎn)物在包括腦在內(nèi)的多種組織器官中均有分布[17-20]。例如，二醇型人參皂苷Rd和三醇型人參皂苷Re、Rg1可跨過BBB[19,21]，人參皂苷Rd在機(jī)體內(nèi)可以沿著“Rd→Rh2→Compound K（CK）→20()-protopanaxadiol（PPD）”轉(zhuǎn)化，人參皂苷Re和Rg1在機(jī)體內(nèi)可沿著“Re（Rg1）→ F1→20()-protopanaxatriol（PPT）”轉(zhuǎn)化[22]；代謝產(chǎn)物CK和PPD同樣可以透過BBB，并且CK可以上調(diào)大鼠海馬體中5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)水平而發(fā)揮抗抑郁作用，PPD能與腦型肌酸激酶結(jié)合而改善小鼠認(rèn)知缺陷[23-25]。達(dá)瑪烷型人參皂苷及代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)見圖1。人參皂苷原型及其代謝產(chǎn)物可透過BBB且對大腦功能具有一定的影響，而人參皂苷的代謝與吸收又涉及腸道及腸道菌群。這種多層次的轉(zhuǎn)化關(guān)系及作用機(jī)制提示基于靜態(tài)的單一成分作用單個(gè)靶點(diǎn)的表達(dá)模式難以準(zhǔn)確地表征人參的藥效，需要整合藥物代謝及其整體調(diào)控作用加以分析。

2 人參改善大腦的代謝環(huán)境

CNS由腦和脊髓組成，腦的代謝環(huán)境與體內(nèi)其他器官的代謝環(huán)境有所區(qū)別，前者在與循環(huán)血發(fā)生物質(zhì)交換時(shí)需要跨過BBB，后者則可以與循環(huán)血直接交換物質(zhì)。大腦皮層由神經(jīng)細(xì)胞組成，包括神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞等其他支持細(xì)胞，神經(jīng)元之間形成大量的突觸連接。大腦皮層含有豐富的小分子物質(zhì)，包括葡萄糖、氨基酸、胺類、脂質(zhì)等，這些小分子物質(zhì)與大腦皮層的生長、發(fā)育及其生物學(xué)功能密切相關(guān)，因此部分氨基酸和生物胺類物質(zhì)也被稱為神經(jīng)遞質(zhì)。

人參可以提高組織細(xì)胞對苛刻環(huán)境的耐受能力，人參皂苷Rg1可抑制腦組織氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡，對缺血/缺氧所造成的腦損傷起到保護(hù)作用[29-30]。人參寡肽能上調(diào)血液中紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白水平，提高腦組織乳酸脫氫酶活力并降低缺氧環(huán)境下乳酸的水平，促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的基因表達(dá)水平，最終通過改善血液攜氧能力、增加腦容量及促進(jìn)血管生成等方式發(fā)揮抗缺氧作用[31]。來源于人參的溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）蛋白復(fù)合物gintonin可以作用于LPA受體并激活RhoA相關(guān)蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil containing kinase，ROCK）通路，影響B(tài)BB細(xì)胞間緊密連接相關(guān)蛋白（Occludin、ZO-1和Claudin-5等）的表達(dá)以提高BBB的滲透性，體現(xiàn)了人參可通過調(diào)節(jié)屏障體系以影響腦內(nèi)代謝環(huán)境[6]。

3 人參調(diào)節(jié)能量代謝為神經(jīng)遞質(zhì)合成提供能量及物質(zhì)基礎(chǔ)

大腦掌控著認(rèn)知、學(xué)習(xí)及思維等高級生理功能，以約5%的體積占比消耗了機(jī)體20%～25%的能量，而葡萄糖是大腦主要的能量底物，大腦灰質(zhì)中葡萄糖的代謝速率高于白質(zhì)，其他的供能小分子還有短鏈脂肪酸、氨基酸等[32]。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝過程離不開三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的供能，能量代謝過程為腦部生命活動提供ATP的同時(shí)，其下游代謝產(chǎn)物是部分神經(jīng)遞質(zhì)的重要前體，如Glu、天冬氨酸等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)不能透過BBB，而必須依賴于葡萄糖代謝產(chǎn)物α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid，α-KG）等進(jìn)行腦內(nèi)合成而得[33]。

圖1 達(dá)瑪烷型人參皂苷及代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)[26-28]

3.1 葡萄糖攝取

神經(jīng)細(xì)胞膜表面存在鈉非依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-independent glucose transporters，GLUTs），GLUTs可以從動脈血或組織液中將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)GLUT1，而GLUT3和GLUT4則主要存在于神經(jīng)元。大腦對葡萄糖的高消耗使得腦區(qū)葡萄糖濃度降低，這與血糖形成濃度差而保持長期大量攝入葡萄糖[34]。神經(jīng)細(xì)胞膜GLUTs的表達(dá)受到激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）通路、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein，CREB）通路和HIF-1等通路的調(diào)控，人參皂苷Rg1可以通過激活A(yù)MPK通路而上調(diào)細(xì)胞GLUT4的表達(dá)，人參皂苷Re不能直接上調(diào)GLUT4表達(dá)水平卻可以通過激活過氧化物酶體增生物激活受體γ2（peroxisome proliferator-activated receptor γ2，PPARγ2而促進(jìn)GLUT4的轉(zhuǎn)運(yùn)，兩者均可以加強(qiáng)細(xì)胞對葡萄糖的攝取能力[35-37]。

3.2 葡萄糖氧化

葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞后經(jīng)過己糖激酶磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，從而參與葡萄糖的不同細(xì)胞內(nèi)代謝途徑。機(jī)體對能量的利用是通過ATP的生成與轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)的，線粒體與該過程密切相關(guān)，神經(jīng)信號傳導(dǎo)相關(guān)過程需要消耗細(xì)胞內(nèi)約70%的ATP，其中約80%的能量用于興奮性神經(jīng)元[38]。當(dāng)機(jī)體因衰老等因素導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）水平降低時(shí)，線粒體呼吸鏈?zhǔn)軗p，這導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞ATP合成降低而對大腦生理功能產(chǎn)生影響[39]。人參總皂苷可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞基礎(chǔ)耗氧量，增加ATP合成，其機(jī)制與NAD+依賴的沉默信息調(diào)節(jié)因子-1（silent information regulator-1，Sirt-1）激活有關(guān)，具體反映在給藥后細(xì)胞內(nèi)“丙酮酸-檸檬酸-富馬酸-蘋果酸”等一系列葡萄糖有氧氧化中間產(chǎn)物含量顯著上調(diào)[40]。

3.3 線粒體保護(hù)作用

人參多糖可提高紅細(xì)胞膜Band 3蛋白水平，改善糖酵解關(guān)鍵酶丙酮酸激酶、己糖激酶、果糖-6-磷酸激酶的活力，有助于紅細(xì)胞損傷修復(fù)并行使正常的氧氣運(yùn)輸?shù)壬砉δ躘41]。人參皂苷Compound K（CK）是人參皂苷在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，實(shí)驗(yàn)表明CK可以促進(jìn)小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞（HT22）GLUT1和GLUT3的表達(dá)，提高細(xì)胞內(nèi)ATP的含量[18]。人參皂苷Re可以通過活性氧/凋亡信號調(diào)節(jié)激酶-1（reactive oxygen species/apoptosis signal-regulating kinase-1，ROS/ASK-1）介導(dǎo)的線粒體凋亡過程降低β-淀粉樣蛋白（amyloid-beta peptide，Aβ）引起的SH-SY5Y細(xì)胞線粒體損傷，體現(xiàn)了人參對線粒體功能的保護(hù)作用[42]。

4 人參對氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)代謝的調(diào)控作用

動物體需不斷攝入必需氨基酸，否則將影響生長發(fā)育、神經(jīng)細(xì)胞的過度激活及大腦局部表面積下降等[43-44]。Glu、γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）等被認(rèn)為是重要的神經(jīng)遞質(zhì)[7]。氨基酸在皮質(zhì)、海馬體等大腦不同區(qū)域具有量的差異，如GABA主要集中于皮質(zhì)層且前端有明顯富集，研究表明人參對大腦中不同部位的多種氨基酸均有一定的調(diào)控作用[45]。目前已經(jīng)在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)50多種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的存在有利于維持體內(nèi)氨基酸平衡，如-型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-2（-type amino acid transporter-2，LAT-2）/溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族3成員2重鏈（solute carrier family 3 member 2 heavy chain，SLC3A2）與血漿-腦脊液中谷氨酰胺的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[46]。除了BBB會對腦部氨基酸代謝產(chǎn)生影響以外，一些疾病如腦損傷可通過腦-腸軸影響腸道微生物的結(jié)構(gòu)組成，從而影響氨基酸的體內(nèi)代謝[47]。與身體其他部位相比，哺乳動物大腦的氨基酸代謝存在一些差異，如腦部的賴氨酸主要經(jīng)過高脯氨酸途徑而不是酵母氨酸途徑降解[48]，這些信息提示腦部氨基酸代謝具有一定的特殊性。

4.1 Glu

Glu可由α-KG在谷氨酸脫氫酶的催化下生成，是主要的興奮型神經(jīng)遞質(zhì)之一；Glu經(jīng)谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）催化可代謝成谷氨酰胺（glutamine，Gln），Gln與Glu可以相互轉(zhuǎn)化。當(dāng)細(xì)胞所處的環(huán)境中Glu含量過高時(shí)，Glu會抑制半胱氨酸（cysteine，Cys）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，降低胞內(nèi)Cys而影響抗氧化劑谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成，最終使細(xì)胞內(nèi)ROS急劇上升；GSH的耗竭引發(fā)了異常的細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，鈣蛋白酶隨之激活而導(dǎo)致截短型bid（truncated bid，tBid）的產(chǎn)生，最終激活凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）；同時(shí)，過多的ROS損傷了線粒體，觸發(fā)了細(xì)胞凋亡因子（apoptosis factor，AIF）從線粒體膜上轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，激活Caspase非依賴性細(xì)胞凋亡途徑，由此共同導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[49]。

人參皂苷Rg1可促進(jìn)神經(jīng)元Glu的釋放，其作用機(jī)制與鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II有關(guān)，當(dāng)使用抑制劑阻斷該蛋白激酶活性時(shí)，人參皂苷Rg1對海馬神經(jīng)元Glu釋放的促進(jìn)作用消失[50]。長期攝入人參皂苷Rg1可以上調(diào)小鼠海馬體谷氨酸受體-1（glutamate receptor-1，GLT-1）的表達(dá)[51]。

人參皂苷Rb1和Rb3可以抑制Glu介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞而對神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。在糖氧剝奪一段時(shí)間以后，人參皂苷Rb3可以延緩復(fù)氧后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor，AMPAR）和-甲基--天冬氨酸受體（-methyl--aspartic acid receptor，NMDAR）介導(dǎo)的群體峰電位（population spike potential，PS）瞬時(shí)恢復(fù)的出現(xiàn)，改善了AMPA-PS和NMDA-PS的恢復(fù)幅度；人參皂苷Rb1僅對復(fù)氧后的NMDA-PS具有較大幅度改善[52]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過GLT-1從細(xì)胞外攝取Glu并通過GS生成Gln，從而降低胞外Glu的水平[32]，人參皂苷Rb1可以提高癲癇小鼠大腦皮層、海馬及星形膠質(zhì)細(xì)胞中GLT-1和GS的表達(dá)，改善Glu-Gln循環(huán)從而避免細(xì)胞外Glu蓄積[53-54]。

4.2 GABA

GABA可由Glu在谷氨酸脫羧酶（glutamate decarboxylase，GAD）的作用下轉(zhuǎn)化而來，是主要的抑制型神經(jīng)遞質(zhì)之一，其主要作用機(jī)制是與GABA受體結(jié)合抑制突觸后電位，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的興奮性[55]。GABA與焦慮、抑郁和癲癇等多種神經(jīng)紊亂疾病有關(guān)，如GAD缺乏導(dǎo)致大腦GABA能神經(jīng)激活紊亂而患抑郁癥[56]。

Shao等[57]對Glu、GABA的含量進(jìn)行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在人參皂苷Rg5或Rk1給藥后，小鼠血清、海馬體、下丘腦和大腦皮質(zhì)中Glu的含量降低，而GABA的含量上升；與正常組相比，給藥組生物樣本中GABA/Glu顯著增大，說明人參皂苷Rg5與Rk1可以促進(jìn)小鼠機(jī)體內(nèi)的Glu向GABA轉(zhuǎn)化。人參皂苷CK可以促進(jìn)細(xì)胞中肌質(zhì)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+的釋放而提高突觸末梢終端的Ca2+濃度，進(jìn)而促進(jìn)GABA的主動釋放[58]。

研究表明人參皂苷Rg5和Rk1可以上調(diào)小鼠腦組織中γ-氨基丁酸A型受體A（gamma aminobutyric acid receptor A，GABAA）和γ-氨基丁酸B型受體B（gamma aminobutyric acid receptor B，GABAB）的表達(dá)[57]。Jiang等[59]在研究人參皂苷Rb3對神經(jīng)細(xì)胞糖氧剝奪的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb3恢復(fù)PS的幅度可被GABAA拮抗劑所降低，而無法被GABAA激動劑所增加，提示人參皂苷Rb3保護(hù)腦細(xì)胞的作用機(jī)制可能與促進(jìn)GABA生成或與GABAA結(jié)合有關(guān)。

大腦中其他氨基酸的代謝也需要關(guān)注，如苯丙氨酸（Phe）在體內(nèi)經(jīng)苯丙氨酸羥化酶代謝生成酪氨酸（Tyr），是DA的重要前體物質(zhì)[45]。人參其他化學(xué)成分如人參糖蛋白對氨基酸代謝也具有一定的調(diào)節(jié)作用[60]。

5 人參對乙酰膽堿代謝的調(diào)控作用

服用人參有利于維持膽堿能神經(jīng)的正常生理功能[61]。人參皂苷Rg1可透過BBB并促進(jìn)內(nèi)側(cè)前額葉皮層、海馬體中ACh的釋放，與腦脊液中Rg1的快速清除相比，內(nèi)側(cè)前額葉皮層、海馬體能在較長時(shí)間內(nèi)維持高水平的ACh[17,21]。人參皂苷Rg2、Rh1和Rb1可以提高阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）模型小鼠海馬體、前腦皮層中ACh的含量[62-64]。

人參提取物可提高大腦中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的活性而抑制乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）的活性[65]。進(jìn)一步研究表明，人參皂苷Re、Rd均可以促進(jìn)Neuro-2a細(xì)胞中、囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（vesicular acetylcholine transporter，）基因的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)高親和力膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因表達(dá)；人參皂苷Rg2、Re與Rd可上調(diào)小鼠大腦中和的表達(dá)水平，促進(jìn)細(xì)胞對ACh的攝取[19,63]。Gintonin則通過作用于LPA受體而提高腦部ACh和ChAT的表達(dá)[66]。研究顯示人參皂苷Rg1、Rg2、Rg5、Rb1和Rk1等對AchE具有抑制效果[63,67-69]，分子對接結(jié)果提示人參皂苷Re對AchE具有潛在抑制活性[70]，這些作用顯示了人參有助于維持大腦中ACh活性。

6 人參對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝的調(diào)控作用

人參可以改善腦部ACh及NE介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞過程而上調(diào)不同腦區(qū)的δ譜、θ譜功率，改善老年人的學(xué)習(xí)記憶能力及注意力等[71]。焦慮、壓力等刺激會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的樹突萎縮，進(jìn)而對下丘腦-垂體-腎上腺素軸（hypothalamic-pituitary-adrenergic axis，HPA）及腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝產(chǎn)生影響[72]。

6.1 多巴胺

人參皂苷對多種因素造成的多巴胺能神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制與提高氧自由基清除能力、抑制多巴胺神經(jīng)元樹突減少、防止炎癥進(jìn)展和抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)[73-76]。研究顯示，人參皂苷原型可以上調(diào)衰老大鼠海馬體及下丘腦中多巴胺的含量[77]，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物（如CK）可以提升慢性不可預(yù)見性輕度應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠前額皮層和海馬區(qū)中DA及其代謝產(chǎn)物的含量[23]。

人參皂苷Rg1、Re可以透過BBB并顯著提升大鼠海馬體、內(nèi)側(cè)前額葉皮層的DA水平[78]。人參皂苷Rg1提高DA能神經(jīng)釋放DA的機(jī)制可被雌激素受體拮抗劑所阻斷，表明人參皂苷Rg1提高DA的機(jī)制與雌激素受體有關(guān)[79]；近來學(xué)者發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1提高腦部DA水平的作用機(jī)制還與增加細(xì)胞囊泡中DA含量，提高神經(jīng)細(xì)胞胞吐頻率有關(guān)[80]。Gintonin可以上調(diào)小鼠血清DA水平，促進(jìn)PC12細(xì)胞釋放DA，其機(jī)制與LPA受體激活引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變，從而調(diào)節(jié)Ca2+依賴性離子通道和受體有關(guān)[81]。

6.2 腎上腺素

人參對腎上腺素能受體具有一定的抑制作用[82]。HPA過度激活時(shí)，機(jī)體促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）及其下游激素如皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）等的分泌將顯著增加，這會導(dǎo)致抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而人參皂苷Rg1可以抑制HPA過度激活，降低CUMS小鼠血清中ACTH和CORT的水平或大鼠血清中腎上腺素水平[83-84]。人參皂苷Rb1可以降低壓力狀態(tài)下小鼠小腦中腎上腺素的水平，從而緩解壓力導(dǎo)致的神經(jīng)損傷[72]。此外，人參皂苷代謝產(chǎn)物M4對腎上腺也有抑制作用，可減少由ACTH引起的皮質(zhì)醇升高[28]。

6.3 NE

心力衰竭患者服用人參2周后，可降低24 h尿液中NE的水平[85]。人參皂苷可以提高大鼠海馬體及下丘腦中NE的水平[77]。人參皂苷Rg1、Rb1可以提高CUMS小鼠前額葉皮質(zhì)或海馬體中NE的含量[83]；而在壓力或應(yīng)激狀態(tài)下，人參皂苷Rb1或Re可以降低小鼠前額皮質(zhì)、紋狀體和下丘腦中NE的水平[72,86]，其作用機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)的分泌與單胺類受體的調(diào)節(jié)等有關(guān)[87]。

6.4 5-HT

色氨酸（tryptophan，Trp）經(jīng)色氨酸羥化酶催化生成5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP），再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶催化成5-HT；5-HT在單胺氧化酶的作用下可生成5-羥色醛及5-羥基乙酸而排出體外。5-HT是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。

中縫核包含大量的5-HT能神經(jīng)元，其主要功能是產(chǎn)生5-HT。研究表明紅參水提液可以抑制運(yùn)動誘導(dǎo)的中縫核5-HTP的表達(dá)及5-HT的合成，從而提升大鼠的運(yùn)動耐力[88]。人參總皂苷對腦內(nèi)5-HT具有直接的調(diào)節(jié)作用而具有一定的抗應(yīng)激效果[89]。與總提物相比，單體給藥會進(jìn)一步揭示人參調(diào)控5-HT代謝的機(jī)制。人參皂苷Rg1可通過降低腦部NE的含量而抑制藍(lán)斑NE能神經(jīng)元活性，以及提升中縫背核5-HT能神經(jīng)元活性而增加總睡眠、快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠時(shí)間，并延長慢波睡眠在總睡眠中的比例[90]。

人參皂苷Rg1也有利于維持正常的腸道菌群結(jié)構(gòu)，通過對腸道中擬桿菌屬細(xì)菌的豐度及其Trp代謝過程進(jìn)行調(diào)控，可以影響腸菌來源的血清中Trp及其代謝產(chǎn)物5-HT的水平[91]；同時(shí)，Rg1可以降低海馬體中5-HT受體-1B（5-hydroxytryptamine receptor-1B，）和5-的mRNA表達(dá)[92]。人參皂苷Rb1可升高CUMS小鼠海馬體中5-HT的含量，促進(jìn)海馬體中5-HTR-1A的表達(dá)[93]。人參皂苷Re可以顯著降低水浸-束縛應(yīng)激大鼠皮層、紋狀體和下丘腦中5-HT和5-HIAA的含量[86]，對5-HTR-1A激活過程具有一定的抑制作用[94]。

7 人參調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝的機(jī)制

臨床研究表明，人參及其制劑可以改善心臟病患者的心排血量、射血分?jǐn)?shù)[95]，有利于保障CNS的血氧供應(yīng)；可以降低抗阻訓(xùn)練后受試個(gè)體血清中皮質(zhì)醇的含量，提高機(jī)體氧自由基清除能力，避免因高強(qiáng)度體力消耗所引起的HPA軸過度反應(yīng)及潛在的神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷[96]。研究還顯示紅參對女性抑郁癥患者的殘留抑郁癥狀[97]、AD人群的認(rèn)知能力下降具有顯著的改善作用[98-100]。失眠患者服用人參總皂苷后，肢體交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)的潛伏期顯著延長，波幅顯著降低；與服用人參前相比，該反應(yīng)的異常率顯著降低，反映了人參皂苷對失眠患者的自主神經(jīng)功能障礙的治療作用[101]。近年來的臨床試驗(yàn)顯示了人參對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療潛力[102-103]，學(xué)者為闡明人參調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝的作用機(jī)制開展了大量的實(shí)驗(yàn)研究（圖2）。

7.1 保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞

臨床觀察顯示人參的補(bǔ)氣、益智功效有利于血管性癡呆、腦卒中等腦部疾病的防治，有利于維持神經(jīng)細(xì)胞的正常功能，改善患者語言及思維能力[104-105]。人參可以通過改善心功能[2,106]、促進(jìn)腦血管新生和提高血紅細(xì)胞攜氧能力[3,31,107]、調(diào)節(jié)能量代謝[18,36-37,40,42,108]等方式促進(jìn)大腦的血液循環(huán)及物質(zhì)交換，這為包括神經(jīng)元在內(nèi)的細(xì)胞新陳代謝提供良好的條件，如減少乳酸積聚、改善神經(jīng)細(xì)胞微循環(huán)等作用。人參皂苷可抑制腦組織氧化應(yīng)激和神經(jīng)細(xì)胞凋亡、穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量。例如，人參皂苷Re可提高帕金森病模型果蠅腦內(nèi)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量，降低ROS、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，從而提高腦組織抗氧化能力；人參皂苷Re還可能通過抑制Caspase-3信號通路激活而減輕魚藤酮導(dǎo)致的DA神經(jīng)元丟失現(xiàn)象[109]。

圖2 人參調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝的潛在作用機(jī)制模式(A)及其示例(B)

人參皂苷可抑制腦組織炎癥進(jìn)展及致病物質(zhì)的蓄積，降低神經(jīng)細(xì)胞損傷。例如，人參皂苷Rg1抑制腦卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞向M1型（促炎型）轉(zhuǎn)變，降低白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子的表達(dá)；人參皂苷Rg1可以減輕帕金森癥患者α-突觸核蛋白的異常增加，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1型向M2型（抗炎型）轉(zhuǎn)化，從而緩解炎癥對神經(jīng)細(xì)胞的損害[110]；人參皂苷Rg1通過PPARγ/β-淀粉樣蛋白裂解酶-1通路降低β-淀粉樣蛋白質(zhì)在腦內(nèi)的沉積及Tau蛋白過度磷酸化[111-112]。

7.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝酶的活性

神經(jīng)遞質(zhì)是CNS行使功能的重要介質(zhì)，也是研究人參及其制品治療CNS相關(guān)疾病作用機(jī)制的重要組成部分[97]。GS、GAD和AchE等大量酶參與了神經(jīng)遞質(zhì)的代謝過程，人參可通過調(diào)節(jié)代謝酶的活性，從而對神經(jīng)遞質(zhì)的合成、降解產(chǎn)生調(diào)控作用。

三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA）循環(huán)產(chǎn)物α-KG在谷氨酸脫氫酶的催化下可生成Glu，Glu經(jīng)GS催化可代謝成Gln，Gln與Glu可以相互轉(zhuǎn)化；Glu在GAD作用下又可轉(zhuǎn)化成GABA。在“Gln-Glu-GABA”的體內(nèi)轉(zhuǎn)化體系中，Glu、GABA分別屬于興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，而人參對二者均有一定的調(diào)控作用。人參常以方劑的形式運(yùn)用到臨床當(dāng)中，1項(xiàng)納入116例不寐證兼焦慮抑郁癥患者的臨床研究顯示，歸脾湯可以顯著改善患者的睡眠質(zhì)量、抑郁癥負(fù)面情緒[113]，其機(jī)制可能與降低腦內(nèi)Glu濃度有關(guān)[114]；開心散對老年焦慮癥患者具有顯著療效，且配合化學(xué)藥后效果更佳，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腦內(nèi)GABA、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)[115]。人參皂苷Rg1可誘導(dǎo)GLT-1表達(dá)的上調(diào)，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞對胞外Glu的攝取[51]；人參皂苷Rb1可提高小鼠皮層、海馬體及星形膠質(zhì)細(xì)胞GS的表達(dá)，催化Glu轉(zhuǎn)化為Gln[53-54]。這提示在2種皂苷配伍給藥或給予人參總皂苷的情況下，可以通過促進(jìn)攝取、加快代謝的方式清除多余的Glu，從而避免神經(jīng)細(xì)胞微環(huán)境Glu的過度蓄積及其帶來的細(xì)胞損害[32]。另一方面，人參皂苷Rb3、Rg5或Rk1等可以促進(jìn)Glu轉(zhuǎn)化為GABA，提高腦組織中GABA相關(guān)受體的表達(dá)[57,59]，從而抑制多種GABA能神經(jīng)激活紊亂而導(dǎo)致的精神疾病。

神經(jīng)細(xì)胞的ACh由膽堿、乙酰輔酶A（acetyl coenzyme A，CoA）在ChAT的催化下生成，并經(jīng)由AchE降解而失活。ACh能神經(jīng)在神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛且與機(jī)體認(rèn)知能力密切相關(guān)，因而常有研究者開發(fā)AchE靶向藥物[116]，如益智治呆方、益氣聰明湯或燈盞生脈膠囊聯(lián)合多奈哌齊可以在顯著降低AD患者血清中AchE水平的基礎(chǔ)上，降低中醫(yī)癥狀積分、焦慮量表評分或提高認(rèn)知能力評分，對CNS疾病進(jìn)展起到了一定的緩解作用[117-119]。ACh的生成減少或降解異常均可引發(fā)疾病，藥物可以調(diào)節(jié)腦組織內(nèi)ACh水平，使其維持在適當(dāng)?shù)臐舛确秶鷥?nèi)。對于ACh濃度低而導(dǎo)致疾病的機(jī)體而言，可以通過提高ChAT活性、抑制AchE活性等方式提高特定組織中ACh的水平，從而對疾病起到一定的治療效果。研究表明，人參皂苷Rg2、Re、Rd和gintonin可上調(diào)小鼠大腦中ChAT的表達(dá)水平[19,63,66]，人參皂苷Rg1、Rg2和Rb1等對AchE具有抑制效果[63,67-69]，這說明人參能在提高ChAT活性的同時(shí)抑制AchE的活性[65]。人參皂苷既促進(jìn)了ACh的生成，又延緩了ACh的代謝失活速率，有利于維持膽堿能神經(jīng)的正常生理功能。

7.3 調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

突觸前神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)需要在特定條件下釋放并作用于突觸后細(xì)胞方能完成神經(jīng)信號傳遞并產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)。人參可以通過多種機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。一是調(diào)節(jié)第2信使，如人參皂苷CK可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞鈣庫來提高突觸末端的Ca2+，誘導(dǎo)GABA的釋放[58]。二是蛋白靶點(diǎn)相互作用，如人參皂苷Rg1與鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II具有一定的相互作用，可促進(jìn)海馬神經(jīng)元Glu的釋放[50]；gintonin可以通過LPA受體激活而促進(jìn)PC12細(xì)胞釋放DA[81]。此外人參皂苷Rg1還可增加細(xì)胞囊泡神經(jīng)遞質(zhì)填充量，提升神經(jīng)細(xì)胞胞吐頻率而上調(diào)腦組織中DA神經(jīng)元的活力[80]。

7.4 腦外作用途徑

BBB是由大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞組成的毛細(xì)血管水平的生物屏障結(jié)構(gòu)，對內(nèi)源性/外源性物質(zhì)均具有一定的限制作用，從而維持大腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性及特殊性。在“受體- 配體”作用模式指導(dǎo)下，對于人參而言，可以跨過BBB的化學(xué)成分更容易引起研究者的興趣并被業(yè)界所認(rèn)可，如可以透過BBB的人參皂苷Rg1、Re、Rd或其代謝產(chǎn)物CK、PPD等被認(rèn)為是人參治療CNS疾病的重要組分[19,21-25]。需要注意的是，因?yàn)檠h(huán)系統(tǒng)及藥物代謝過程的存在，跨過BBB的人參化學(xué)成分幾乎都經(jīng)歷了組織分布的過程而接觸到大腦以外的器官/組織，即可能作用于腦外靶點(diǎn)而產(chǎn)生其他有利于CNS的藥理作用；同時(shí)，不能跨過BBB的化學(xué)成分不能簡單地等同于沒有CNS療效，因?yàn)槌松顒铀仨毜臓I養(yǎng)物質(zhì)可以跨過BBB以外，一些神經(jīng)遞質(zhì)或其前體物質(zhì)（NE、Gln和Trp等）也可進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并跨越BBB而與神經(jīng)細(xì)胞接觸[120]，而人參化學(xué)成分可作用于分泌或代謝這些物質(zhì)的組織、器官甚至細(xì)菌[72,83,91]。

腎上腺皮質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)分別分泌類固醇類激素和兒茶酚胺（腎上腺素、NE等），可調(diào)節(jié)CNS及外周神經(jīng)系統(tǒng)的激活，同時(shí)也是人參類藥物的靶組織之一，如紅參可以提高抑郁癥患者血清中脫氫表雄酮的含量[121]。腎上腺素能顯著提升心臟收縮力，加快心跳與血液流動速度，常在機(jī)體興奮、緊張時(shí)大量釋放。HPA軸過度激活會對神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，人參皂苷Rb1、人參皂苷代謝物M4等可以抑制HPA的激活，降低外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中腎上腺素的水平而有利于機(jī)體靜息態(tài)的形成與保持[28,72]。NE可彌漫性地分布于CNS，其對神經(jīng)系統(tǒng)活動的影響具有雙向調(diào)節(jié)作用，具體以作用部位中優(yōu)勢受體而定，如NE蓄積會導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)狂躁、爭斗，而NE缺乏則導(dǎo)致機(jī)體表現(xiàn)出抑郁等癥狀。有趣的是，人參皂苷Rg1、Rb1可以提高抑郁小鼠皮質(zhì)中NE的水平[83]，人參皂苷Rb1、Re又可以降低應(yīng)激狀態(tài)小鼠皮質(zhì)和下丘腦中NE的水平[72,86]。這說明人參對腦外源性神經(jīng)遞質(zhì)具有“雙向調(diào)節(jié)”的藥理作用。臨床研究顯示，歸脾湯聯(lián)合中醫(yī)情志護(hù)理可以在舍曲林片的療效基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低抑郁癥患者血清中NE的水平且未見不良反應(yīng)，聯(lián)合治療效果顯著優(yōu)于化學(xué)藥單獨(dú)治療組[122]。

此外，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物也會對神經(jīng)系統(tǒng)疾病如AD產(chǎn)生影響[123]，口服是經(jīng)典的中藥給藥形式，如獨(dú)參湯、參苓白術(shù)散等，這意味著來源于人參的多種化學(xué)成分可與腸道菌群發(fā)生充分的接觸，從而可能對腸道菌群的結(jié)構(gòu)及豐度產(chǎn)生影響。有研究表明人參可以調(diào)節(jié)腸道微生物多樣性[124]，人參皂苷Rg1對Trp代謝相關(guān)的腸道菌群具有調(diào)控作用，從而影響循環(huán)系統(tǒng)中Trp水平并干預(yù)腦內(nèi)Trp代謝及其產(chǎn)物5-HT的水平[91-92]。

8 人參的不良反應(yīng)

對于藥食同源中藥人參[125]，一般認(rèn)為其具有較高的安全性[126]。但是過量服用或者配伍失當(dāng)也會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[127]，且常累及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等，如過量服用人參導(dǎo)致大腦皮層及垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)過度激活而引發(fā)頭暈、煩躁和失眠等，也可誘發(fā)心悸、呼吸急促、胃腸道不適甚至消化道出血等較為嚴(yán)重的毒性作用[97,128-129]。

研究表明，大鼠在連續(xù)口服人參或紅參3周以上時(shí)，會導(dǎo)致部分大鼠出現(xiàn)流鼻血、失眠、大便干燥（含水量顯著低于正常組）的癥狀，同時(shí)伴有血壓升高、心率加快[130]。服藥期間，大鼠下丘腦中DA、NE長期處于較高水平；而血清中ACTH、促甲狀腺激素、三碘甲狀腺原氨酸的含量則顯著降低。同時(shí)，長期服用人參還導(dǎo)致大鼠血清中IL-6、TNF-α含量升高以及SOD、谷胱甘肽過氧物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平下降，以上結(jié)果驗(yàn)證了人參的不良反應(yīng)與機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、炎癥和氧化損傷等有關(guān)。

此外，人參化學(xué)成分對細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyl transferase，UGTs）等藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用也是人參及其制劑引起不良反應(yīng)的重要原因之一。在I相代謝酶方面，發(fā)酵人參提取物對CYP2C8、CYP2D6和CYP2C9具有抑制作用，人參皂苷Rb1和人參皂苷CK對CYP2C9均有抑制作用，其中CK還對CYP3A4有較強(qiáng)的抑制作用[131]；在II相代謝酶方面，人參皂苷Rb1、Rc、Rd和Rg3等可以抑制UGT1A9的活性，而人參皂苷Re、CK和PPD等則對UGT1A3具有較強(qiáng)的抑制作用，人參皂苷Re、Rf、Rg1、Rh1、CK還對UGT1A1有抑制作用[131-132]。鑒于人參對藥物代謝酶廣泛的調(diào)控作用，臨床上藥物聯(lián)用時(shí)需要加以考慮，如可經(jīng)CYP3A4代謝的抗癌藥伊立替康與人參聯(lián)用時(shí)，伊立替康的體內(nèi)代謝過程受到一定程度的抑制，可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[133]。

9 結(jié)語

神經(jīng)系統(tǒng)疾病常伴有神經(jīng)遞質(zhì)代謝的紊亂，充足的血流、氧氣供應(yīng)可以給大腦提供豐富的養(yǎng)料及能量代謝基礎(chǔ)，這有利于神經(jīng)細(xì)胞各項(xiàng)生理功能的正常運(yùn)行，如神經(jīng)遞質(zhì)的合成及代謝物的清除等。人參含有皂苷、多糖和多肽等成分，部分成分可以直接吸收入血甚至透過BBB而作用于CNS，腸道菌群也參與了人參化學(xué)成分的代謝過程，人參皂苷與腸道菌群的相互作用會以神經(jīng)遞質(zhì)或其前體的形式通過“腸道菌群-腸-腦”軸干預(yù)不同種類的神經(jīng)而影響CNS功能。

盡管多種人參化學(xué)成分已經(jīng)被證明可以對神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)生不同程度的影響，但是對于人參化學(xué)成分之間的配伍藥理作用及其機(jī)制研究較少，不同成分在神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)方面的協(xié)同效應(yīng)尚未得到完整的闡釋，這給人參“安神益智”的功效物質(zhì)基礎(chǔ)研究帶來挑戰(zhàn)。在不同腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)代謝研究方面，尚缺乏動態(tài)、連續(xù)的有效監(jiān)測手段，難以統(tǒng)籌人參化學(xué)成分的腦內(nèi)分布信息與神經(jīng)遞質(zhì)代謝的相關(guān)性。綜上所述，結(jié)合化學(xué)成分的體內(nèi)過程及神經(jīng)遞質(zhì)的代謝過程有利于加深對人參藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的認(rèn)識，但是不同人參化學(xué)成分之間的配伍關(guān)系尚不明確，進(jìn)一步結(jié)合分子探針、質(zhì)譜成像等示蹤技術(shù)將有助于揭示其內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。在聚焦于記憶、睡眠和情緒反應(yīng)等大腦功能的前提下，通過對幾個(gè)或幾類神經(jīng)遞質(zhì)的體內(nèi)代謝過程進(jìn)行研究，或有利于更好地闡釋人參的功效組分。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress onin regulation of neurotransmitter metabolism

LU Zeng-hui1, ZHENG Qing-yan2, Cheung Suet1, HAN Qiang1, LIANG Qiong-lin1

1. Institute of Traditional Chinese Medicine-X, State Administration of Traditional Chinese Medicine Third-level Laboratory of Traditional Chinese Medicine Chemistry, Chinese Medicine Modernization Research Center, Tsinghua University, Beijing 100084, China 2. Ancient Han Group Traditional Chinese Medicine Co., Ltd., Hengyang 421003, China

Renshen (et) has the functions of invigorating primordial, tranquilization and intelligence-promoting, and its main pharmacodynamic constituents include triterpenoid saponins, polysaccharides, peptides, etc., which can be used in the treatment of central nervous system diseases. The chemical constituents and active metabolites ofethave a wide range of regulatory effects on the endogenous metabolism of neurotransmitters, such as amide acids, monoamines, acetylcholine, etc., including regulating the metabolic microenvironment in brain, directly acting on neurons by crossing the blood brain barrier and regulating the neuroendocrine network. Inspired by the theory of “tranquilization and intelligence-promoting”, this paper reviewed the main mechanism ofetregulating neurotransmitter metabolism in the brain by combining themetabolic process of the chemical compounds ofetand neurotransmitters, in order to provide a basis for further research onet.

et; neurotransmitter; endogenous metabolism; blood brain barrier; tranquilization and intelligence-promoting

R285

A

0253 - 2670(2023)21 - 7260 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.034

2023-05-20

國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)及人才支持計(jì)劃項(xiàng)目（ZYYCXTD-D-202208）；國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2017YFC0906902）；國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2022YFA1103403）；國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（82204338）

盧增輝，研究實(shí)習(xí)員，從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及中藥現(xiàn)代化研究。E-mail: lz0714@mail.tsinghua.edu.cn

通信作者：梁瓊麟，教授，從事藥物分析、藥品質(zhì)量與安全及中藥現(xiàn)代化研究。E-mail: liangql@mail.tsinghua.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]