饒顯俊 謝晶日 劉思邈 陳濟(jì)川 王智元 張曦丹 楊佩佩 劉畢贏

王靖 孫志文

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是一種以胃黏膜固有腺體萎縮為特征的慢性胃炎,可伴有腸上皮化生和不典型增生的消化系統(tǒng)疾病[1],臨床多表現(xiàn)為上腹痛、腹脹、惡心嘔吐、食欲減退等癥狀。CAG作為公認(rèn)的癌前病變之一,與胃癌的發(fā)生密切相關(guān),有研究證實(shí),CAG可發(fā)展為腸型胃癌和Ⅰ型類胃癌,嚴(yán)重威脅患者健康[2-3]。針刺是一種見效迅速、安全性高的治療方式,在臨床上已被廣泛的應(yīng)用到CAG的治療當(dāng)中,患者接受度高,并取得確切療效。針刺治療炎性疾病具有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn),可從多方面改善胃黏膜萎縮、腸化、增生等病理狀態(tài)[4]。本文通過檢索近10年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)并對相關(guān)機(jī)制進(jìn)行歸納和綜述,從針刺調(diào)節(jié)黏膜損傷因子、保護(hù)胃黏膜屏障、調(diào)控胃壁細(xì)胞的增殖和凋亡等三方面進(jìn)行綜述研討,以期為針刺治療CAG的機(jī)制研究提供新的參考和思路。

1 針刺對黏膜損傷因子的調(diào)節(jié)作用

1.1 針刺對炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)作用

CAG作為一種慢性炎性疾病,在胃黏膜腺體萎縮以及向腸化和不典型增生發(fā)展的過程中均有炎性介質(zhì)參與。其中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、促炎細(xì)胞因子如白介素(interleukin ,IL)-1β、IL-6、IL-8和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)等在胃黏膜炎性損傷過程中發(fā)揮了重要作用[5-6]。針刺能抑制上述相關(guān)炎性介質(zhì)的釋放,緩解胃黏膜炎性損傷,是治療CAG的主要手段之一。

1.1.1 針刺對TNF-α的調(diào)節(jié) TNF-α是由單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子,能通過促進(jìn)黏膜炎癥發(fā)展以及阻礙微循環(huán)等方式損傷胃黏膜。一方面TNF-α能產(chǎn)生趨化性細(xì)胞因子,通過引起局部循環(huán)中淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附,損傷胃黏膜內(nèi)皮細(xì)胞[7]。另一方面,TNF-α能改變血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血狀態(tài),促進(jìn)黏膜局部小血管內(nèi)微血栓形成,導(dǎo)致黏膜局部微循環(huán)障礙[8]。此外,TNF-α的大量表達(dá)能促使其余炎癥因子,如IL-6大量釋放,從而加重胃黏膜的炎癥反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明,血清TNF-α表達(dá)水平越高,胃黏膜炎性損傷越重[9-10]。

張璇[6]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),針刺CAG模型大鼠足三里、中脘、脾俞等穴位可有效抑制TNF-α表達(dá),使血清TNF-α水平恢復(fù)正常,且胃黏膜病理組織學(xué)圖片與空白對照組基本相同。邵蕊等[11]通過電針刺激慢性胃炎模型大鼠雙側(cè)脾俞、胃俞,發(fā)現(xiàn)電針組大鼠胃組織勻漿上清液中TNF-α含量較模型組大鼠明顯降低。上述研究均證實(shí)針刺可通過調(diào)節(jié)TNF-α表達(dá)水平,防止炎性細(xì)胞聚集,減輕黏膜炎性損傷,發(fā)揮對CAG的治療作用。

1.1.2 針刺對IL的調(diào)節(jié) IL是機(jī)體重要的炎性細(xì)胞因子,在機(jī)體炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)及免疫反應(yīng)中起重要作用。在CAG的發(fā)病過程中,IL家族中的IL-1β、IL-6、IL-8常用于評估胃黏膜損傷的嚴(yán)重程度[12]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),這些促炎性細(xì)胞因子在CAG的發(fā)病過程以及向胃癌的轉(zhuǎn)化中都起到了重要作用[13-14]。其中IL-1β主要由活化的單核—巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,對炎癥有雙向調(diào)節(jié)作用。局部低濃度的IL-1β可激活特異性免疫反應(yīng),起到免疫監(jiān)視作用;而高濃度的IL-1β會(huì)引起胃黏膜嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),導(dǎo)致黏膜損傷[15]。IL-1β還可促進(jìn)其他炎癥因子,如環(huán)氧化酶2(Cyclooxygenase-2,COX-2)、IL-6的表達(dá),激活巨噬細(xì)胞系統(tǒng),從而產(chǎn)生更多的IL-1β參與炎癥反應(yīng),形成一個(gè)惡性循環(huán)[16]。此外IL-1β還可抑制胃壁細(xì)胞分泌胃酸,從而加重黏膜的萎縮,加快CAG向胃癌發(fā)展[10]。IL-6主要由活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生,在胃黏膜感染或損傷時(shí),IL-6可迅速釋放,并在局部黏膜誘導(dǎo)聚集以中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞,引起粒細(xì)胞呼吸爆發(fā),生成活性氧,造成黏膜炎癥[17-18]。此外IL-6還能誘導(dǎo)COX-2的高表達(dá),提高COX-2活性,刺激分泌前列腺素,從而加重炎癥。

IL-8是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的促炎趨化因子,可將中性粒細(xì)胞募集到感染或組織損傷的局部黏膜,并誘導(dǎo)其發(fā)生脫顆粒,從而加重黏膜損傷[19]。

舒文娜[20]通過針刺大鼠足三里、中脘,發(fā)現(xiàn)COX-2蛋白表達(dá)量以及IL-1β、IL-6等炎癥因子含量明顯降低,且針刺組大鼠精神狀態(tài)好轉(zhuǎn),活動(dòng)較針刺前明顯活躍,光鏡下胃黏膜組織形態(tài)學(xué)病理明顯減輕。該研究證實(shí),針刺可通過調(diào)節(jié)COX-2和相關(guān)炎癥因子的表達(dá),抑制前列腺素分泌,防止中性粒細(xì)胞在黏膜局部聚集,從而控制胃黏膜的炎癥,改善CAG的臨床表現(xiàn)和鏡下黏膜表現(xiàn)。

鐘歡等[21]通過針刺CAG模型大鼠中脘、足三里,發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-6、IL-8等炎癥因子的表達(dá)顯著下調(diào),病理學(xué)檢查顯示針刺組大鼠較模型組大鼠胃黏膜稍增厚,且淋巴細(xì)胞浸潤和空泡樣改變均減少,固有腺體排列較為完整,胃黏膜炎癥明顯減輕。該研究證實(shí),針刺可通過調(diào)節(jié)有關(guān)炎癥因子的表達(dá),減輕黏膜萎縮,抑制CAG向胃癌發(fā)展,達(dá)到治療CAG的目的,對臨床有指導(dǎo)作用。

1.1.3 針刺對CRP的調(diào)節(jié) CRP是肝臟合成的Y球蛋白,其表達(dá)受到IL-6、TNF-α等炎癥因子的調(diào)控,是機(jī)體重要的炎癥標(biāo)志物。CRP能夠激活補(bǔ)體,裂解細(xì)胞,并且在與淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞受體結(jié)合后,可活化淋巴細(xì)胞,分泌淋巴因子,從而加重胃黏膜的炎癥反應(yīng)[22]。針刺可通過降低CRP含量,改善胃內(nèi)炎癥狀態(tài),從而改善CAG患者上腹部疼痛、飽脹、惡心嘔吐、食欲減退等消化不良癥狀。

穴位埋線是針刺的一種類型。樊永磊等[23]在運(yùn)用穴位埋線治療CAG模型大鼠時(shí),發(fā)現(xiàn)在大鼠足三里、中脘、脾俞等穴位進(jìn)行埋線處理后血清中CRP含量較模型組明顯降低,通過光鏡檢查發(fā)現(xiàn)埋線組較模型組大鼠胃黏膜有不同程度的好轉(zhuǎn),黏膜厚度和腺體排列均恢復(fù)正常,炎細(xì)胞浸潤明顯減輕;且埋線組大鼠食欲增加,精神好轉(zhuǎn),活動(dòng)度增加。這表明穴位埋線能通過調(diào)節(jié)CRP含量,減輕胃黏膜炎性反應(yīng),從而改善臨床癥狀和黏膜病理表現(xiàn),發(fā)揮對CAG的治療作用。

1.2 針刺對幽門螺桿菌的抑殺作用

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)在亞洲人群中感染率超過50%,Hp感染情況與CAG發(fā)病率呈正相關(guān),被認(rèn)為是導(dǎo)致CAG發(fā)病的主要病因[24]。Hp感染后能定植于胃黏膜層與黏膜表層間,可以導(dǎo)致胃黏膜長期的炎癥反應(yīng)。持續(xù)性的Hp感染為CAG發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素,其可導(dǎo)致CAG繼續(xù)向腸化、上皮內(nèi)瘤變、癌變發(fā)展,與胃腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[25]。

李學(xué)軍等[26]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),針刺Hp感染大鼠的足三里、中脘、內(nèi)關(guān)等穴位后,Hp感染率較模型組下降近50%,且大鼠胃竇部炎癥明顯減輕。該研究證實(shí)針刺可通過抑殺Hp相關(guān)性胃炎大鼠體內(nèi)的Hp,抑制胃黏膜炎癥反應(yīng),達(dá)到保護(hù)胃黏膜、治療慢性胃炎的目的。

2 針刺對胃黏膜屏障的保護(hù)作用

胃黏膜屏障在維持胃的生理功能中起著非常重要的作用,胃黏膜損傷以及腺體萎縮是CAG的特征性病理改變,在此基礎(chǔ)上可出現(xiàn)腸上皮化生和不典型增生。如何保護(hù)胃黏膜屏障,防止黏膜損傷,以及促進(jìn)受損黏膜恢復(fù)是治療CAG的關(guān)鍵。針刺能夠通過調(diào)節(jié)血漿一氧化氮(nitric oxide,NO)含量、促進(jìn)胃黏膜保護(hù)因子表達(dá)、調(diào)節(jié)胃腸激素、調(diào)節(jié)神經(jīng)肽物質(zhì)等途徑,起到對胃黏膜屏障的防御和修復(fù)作用。

2.1 針刺對NO的調(diào)節(jié)

NO被普遍認(rèn)為是對胃黏膜有保護(hù)作用的活性物質(zhì)之一[27],其對胃黏膜的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在四個(gè)方面:抑制病理性胃酸分泌,減輕對胃黏膜的損傷;擴(kuò)張胃黏膜血管,抑制血栓形成,改善胃黏膜血液循環(huán);抑制中性粒細(xì)胞的粘附,清除氧自由基;激活機(jī)體免疫應(yīng)答,清除黏膜損傷因子和癌變細(xì)胞。除黏膜保護(hù)作用外,NO可通過參與胃黏膜損傷后的堿性應(yīng)答,促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)。

宋家薇等[28]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),電針刺激胃黏膜損傷模型大鼠的雙側(cè)足三里穴后,大鼠血清中NO和胃黏膜組織勻漿中NO的含量均顯著上升,對胃黏膜進(jìn)行染色后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)充血情況明顯改善。證實(shí)針刺能通過腓總神經(jīng)通路,上調(diào)內(nèi)源性因子NO的表達(dá),抑制胃酸分泌,減輕黏膜炎癥反應(yīng),同時(shí)改善胃黏膜血供,促進(jìn)已損傷胃黏膜的修復(fù),保護(hù)胃黏膜屏障。足三里既是胃的下合穴,又是胃經(jīng)的合穴,而足陽明經(jīng)屬胃絡(luò)脾,是治療胃部疾病的關(guān)鍵經(jīng)絡(luò)。針刺足三里穴可以發(fā)揮對胃黏膜屏障的保護(hù)作用,體現(xiàn)了經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的核心理論——“經(jīng)脈—臟腑相關(guān)”理論。

2.2 針刺對胃黏膜保護(hù)因子的調(diào)節(jié)作用

2.2.1 針刺對表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、TGF-α的調(diào)節(jié)作用 EGF和TGF-α均具有很強(qiáng)的促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖、分化作用,是近年來胃黏膜損傷與保護(hù)機(jī)制的研究熱點(diǎn)。EGF是一種單鏈多肽物質(zhì),在人體多種組織中廣泛分布,能抑制胃酸分泌,上調(diào)活性磷脂的生物合成,增加疏水性,保護(hù)胃黏膜免受損傷因子的破壞,同時(shí)誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成,促使上皮細(xì)胞有絲分裂和增生,促進(jìn)損傷黏膜的修復(fù)[29]。

TGF-α是EGF家族中的一種具有胃黏膜修復(fù)作用的主要調(diào)節(jié)肽,能夠通過自分泌促進(jìn)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂,調(diào)節(jié)壁細(xì)胞酸分泌功能等方式修復(fù)黏膜上皮萎縮的腺體,維持胃黏膜完整性[30]

王園園等[31]通過針刺胃黏膜損傷模型大鼠足三里、中脘,發(fā)現(xiàn)大鼠胃黏膜EGF、TGF-α含量顯著升高,大鼠毛細(xì)血管增生出血明顯好轉(zhuǎn),胃黏膜損傷情況改善,炎細(xì)胞明顯減少,胃黏膜結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)正常。丁樂等[32]實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),針刺CAG模型家兔中脘、足三里,可顯著升高家兔胃黏膜組織勻漿中TGF-α含量。佘暢[33]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),針刺治療CAG模型大鼠后,胃組織中EGF與TGF-α含量明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)針刺可通過上調(diào)EGF、TGF-α的表達(dá),保護(hù)未損傷胃黏膜,修復(fù)已損傷的胃黏膜,起到治療CAG的目的。

2.2.2 針刺對前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的調(diào)控作用 PGE2是胃黏膜的重要的內(nèi)源性保護(hù)因子,能調(diào)控多項(xiàng)黏膜生理功能,通過調(diào)節(jié)胃酸、胃蛋白酶原的分泌,改善胃黏膜血流,加強(qiáng)細(xì)胞對損傷刺激的抵御能力,同時(shí)促使上皮細(xì)胞再生,增強(qiáng)其自我修復(fù)功能,以保持黏膜完整性[34]。PGE2對胃黏膜的保護(hù)作用主要涉及六個(gè)方面:促進(jìn)胃黏液和HCO3-分泌,增加胃黏液凝膠層厚度;促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞的更新;刺激胃黏膜表面活性磷脂的釋放;擴(kuò)張內(nèi)臟血管,增加胃黏膜血流量(gastric mucosal blood flow,GMBF);促進(jìn)黏膜H+、Na+的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn);穩(wěn)定溶酶體膜,防止蛋白水解酶釋放。

羅偉等[35]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),針刺配合智能通絡(luò)治療儀治療可顯著提高CAG模型大鼠胃黏膜中PGE2和PGE2α的表達(dá)水平,一方面通過抑制胃酸、胃蛋白酶分泌,增強(qiáng)胃黏膜細(xì)胞對周圍環(huán)境中有害因素的防御能力,另一方面通過保護(hù)血管結(jié)構(gòu)完整和正常血液供應(yīng),促進(jìn)胃黏膜上皮的修復(fù)和再生,從而保護(hù)胃上皮細(xì)胞,維持胃黏膜正常功能,發(fā)揮對CAG的治療作用。

2.3 針刺對胃腸激素的調(diào)節(jié)作用

2.3.1 針刺對胃泌素(gastrin,GAS)的調(diào)節(jié)作用 GAS是一種由胃竇部黏膜G細(xì)胞合成分泌的多肽類激素,具有促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶分泌,以及調(diào)節(jié)胃黏膜血供,加快胃上皮細(xì)胞的增殖分化等功能,能從多個(gè)方面影響胃黏膜屏障的穩(wěn)定性。G-17作為GAS中具有活性的主要異構(gòu)體之一,可與胃泌素/膽囊收縮素B受體結(jié)合[36],通過誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞的增殖、凋亡及惡性轉(zhuǎn)變,導(dǎo)致胃部疾病的惡變幾率大大增加?，F(xiàn)如今GAS已成為評估胃黏膜萎縮程度的標(biāo)志物之一[37]。

穴位埋線作為一種長期針刺療法,在消化系統(tǒng)炎性疾病的治療中應(yīng)用廣泛。馬林等[9]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),CAG模型大鼠的光鏡和病理檢查均提示胃黏膜腺體萎縮集中在胃竇部,胃黏膜萎縮喪失胃竇腺,造成G細(xì)胞數(shù)量下降,從而導(dǎo)致血清胃泌素G-17分泌不足。穴位埋線能顯著提高CAG大鼠血清G-17表達(dá)水平,促使胃黏膜上皮細(xì)胞分裂增殖,使得因黏膜萎縮而減少的腺體數(shù)量恢復(fù)正常,從而達(dá)到保護(hù)胃黏膜的目的。

2.3.2 針刺對血清胃動(dòng)素(motilin,MOT)的調(diào)節(jié)作用 MOT是一種由胃竇和小腸上皮細(xì)胞分泌的一種肽類激素,能促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)以及影響胃蛋白酶的分泌。MOT的分泌具有波動(dòng)性,可以通過調(diào)節(jié)胃黏膜蛋白質(zhì)的合成、延遲胃排空導(dǎo)致胃腸功能紊亂,從而增大CAG伴發(fā)潰瘍的可能性,且使用常規(guī)藥物治療,難以有效控制這一胃黏膜損傷[38]。

左甲等[39]通過針刺CAG模型大鼠脾俞、胃俞、腎俞、肝俞、膈腧等穴位發(fā)現(xiàn)大鼠血清GAS含量明顯升高,同時(shí)血清MOT水平明顯下降。說明針刺可通過降低MOT表達(dá)水平,促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng),加速胃排空,從而減輕炎性因子對胃黏膜的損傷。同時(shí)提高GAS表達(dá)水平,改善胃竇部黏膜的血流供應(yīng),促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞的分裂增殖,修復(fù)受損的胃黏膜。

上述三個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均已證實(shí),針刺可通過調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌,一方面減輕損傷因子對胃黏膜的刺激,另一方面加快修復(fù)已受損的胃黏膜。通過保護(hù)胃黏膜屏障,發(fā)揮對CAG的治療作用。

2.4 針刺對神經(jīng)肽物質(zhì)的調(diào)節(jié)作用

神經(jīng)系統(tǒng)在胃黏膜的保護(hù)機(jī)制中扮演重要角色,針刺能夠通過外周神經(jīng)迅速傳遞刺激,分泌有血管擴(kuò)張作用的神經(jīng)肽,調(diào)節(jié)GMBF,達(dá)到保護(hù)黏膜的作用[33,40]。GMBF能直觀反應(yīng)出胃黏膜微循環(huán)狀態(tài),充足的GMBF是維持胃黏膜保護(hù)屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及維持胃消化吸收等功能的前提條件。神經(jīng)肽中的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)和神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)對GMBF有顯著的調(diào)節(jié)作用。CGRP是一種來自降鈣素基因的神經(jīng)肽,在胃腸廣泛分布,具有多項(xiàng)生理作用。Tache Y[41]研究證實(shí),CGRP能夠有效舒張胃壁血管,增加GMBF,通過與甲狀腺激素釋放激素相似的外周效應(yīng)器機(jī)制,刺激迷走神經(jīng)膽堿能途徑,抑制胃酸分泌,從而發(fā)揮對胃黏膜的保護(hù)作用。NPY屬擬交感神經(jīng)肽,是大腦中發(fā)現(xiàn)的最豐富的肽之一,主要由交感神經(jīng)系統(tǒng)末梢釋放,是調(diào)控血管收縮的重要物質(zhì),具有強(qiáng)大的收縮血管的能力,能顯著降低GMBF。金佳燕等[42]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),針刺CAG模型大鼠“足三里”穴區(qū)后,CGRP表達(dá)增加,NPY表達(dá)降低,胃壁血管得以充分舒張,導(dǎo)致GMBF增加,同時(shí)CGRP的高表達(dá)能抑制胃酸分泌,二者共同起到保護(hù)黏膜、治療CAG的作用。

3 針刺對細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用

CAG是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的癌前病變之一,而胃壁細(xì)胞增殖和凋亡的失調(diào)是CAG向胃癌發(fā)展的特征表現(xiàn)[43]。COX-2、B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl - 2)、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的表達(dá)與胃壁細(xì)胞凋亡密切相關(guān),其中COX-2相關(guān)通路是胃癌前病變的研究熱點(diǎn)。COX-2為誘導(dǎo)型酶,能通過誘導(dǎo)基因突變、抑制細(xì)胞凋亡與腫瘤免疫等方式促進(jìn)CAG向胃癌進(jìn)展,與胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Cheng J等[44]通過研究證實(shí)COX-2在胃癌發(fā)生進(jìn)展中的機(jī)制很可能是通過促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖,同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡,輔助血管生成和淋巴轉(zhuǎn)移,參與癌癥侵襲和免疫抑制。Bcl-2基因是一種細(xì)胞凋亡抑制基因,在正常胃黏膜組織中表達(dá)極低,COX-2可通過上調(diào)Bcl-2基因的表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,從而使癌變幾率增加[45]。NF-κB屬于多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,可與其在COX-2和Bcl-2上相對應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,通過促進(jìn)COX-2和Bcl-2的表達(dá),抑制異常胃黏膜上皮細(xì)胞的正常凋亡,與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。多項(xiàng)研究證實(shí)在CAG向胃癌的進(jìn)展過程中,COX-2、Bcl-2和NF-κB的表達(dá)呈逐漸遞增的趨勢,三者呈正反饋調(diào)節(jié),互相促進(jìn)表達(dá),加速胃黏膜癌變進(jìn)程[46-48]。故抑制COX-2/NF-κB/Bcl-2這一經(jīng)典的細(xì)胞凋亡通路、調(diào)控細(xì)胞凋亡,是改變胃黏膜癌變趨勢、發(fā)揮對CAG治療效果的有效手段。

周巍等[49]通過針刺CAG大鼠足三里、中脘等穴位,發(fā)現(xiàn)胃黏膜組織NF-κB、Bcl-2基因表達(dá)均顯著降低,肉眼觀察針刺組大鼠胃黏膜形態(tài)得到明顯改善。證實(shí)針刺可以下調(diào)CAG大鼠胃黏膜細(xì)胞凋亡指數(shù),防止其過度凋亡導(dǎo)致黏膜損傷,同時(shí)降低NF-κB、Bcl-2基因表達(dá),緩解大鼠胃黏膜炎性反應(yīng),保護(hù)胃黏膜組織,從而發(fā)揮對CAG的治療作用。

楊青[50]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),針刺能通過調(diào)控COX-2/NF-κB/Bcl-2信號通路,抑制COX-2與Bcl-2、NF-κB的表達(dá),促使胃黏膜中異常細(xì)胞凋亡,從而改變CAG癌變的趨勢,達(dá)到治療CAG的目的。上述研究均說明針刺能夠通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,一方面減輕胃黏膜損傷,有效緩解胃部癥狀。另一方面抑制CAG的癌變趨勢,有利于遠(yuǎn)期預(yù)后。

4 總結(jié)與展望

針刺治療CAG療效確切,能有效緩解胃部癥狀以及改善胃黏膜病理狀態(tài)。目前針刺治療CAG的機(jī)制研究主要圍繞黏膜損傷因子、胃黏膜屏障、胃壁細(xì)胞的增殖和凋亡等方面展開。針刺能夠下調(diào)炎性介質(zhì)、抑殺Hp、提高血漿中NO含量、促進(jìn)黏膜保護(hù)因子表達(dá)、調(diào)節(jié)神經(jīng)肽物質(zhì),并能通過調(diào)節(jié)相關(guān)胃腸激素、促進(jìn)異常胃上皮細(xì)胞凋亡等方式減輕黏膜炎性損傷、保護(hù)胃黏膜屏障,同時(shí)改變CAG向胃癌的發(fā)展趨勢,從而達(dá)到治療CAG的目的。

近年來,針刺治療CAG已逐漸成為一個(gè)研究熱點(diǎn),除了上述機(jī)制研究外,仍不斷有新的研究方向出現(xiàn)。如針刺通過調(diào)控micro RNA,下調(diào)炎癥因子表達(dá),控制機(jī)體炎癥反應(yīng),達(dá)到治療CAG的目的[51]。此外,還可將針刺同代謝組學(xué)相聯(lián)合,對相關(guān)產(chǎn)物進(jìn)行分析研究,進(jìn)一步揭示針刺的作用靶點(diǎn)和機(jī)制,均取得了一定的進(jìn)展。

針刺治療CAG療效確切,優(yōu)勢明顯,并且能夠避免長期口服藥物導(dǎo)致的副作用以及內(nèi)鏡手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。然而就目前研究來看,仍有一些不足之處。首先,目前關(guān)于針刺治療CAG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的實(shí)驗(yàn)尚不充分,相關(guān)研究仍不夠深入;其次,相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究多集中在調(diào)節(jié)某一靶點(diǎn)或者某一途徑,缺乏統(tǒng)一聯(lián)系,限制了實(shí)驗(yàn)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化;最后,針刺種類繁多,包括皮膚針、皮內(nèi)針、火針、電針等,且治療CAG的取穴標(biāo)準(zhǔn)在諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中并不統(tǒng)一,進(jìn)一步限制了針刺的臨床應(yīng)用。在后續(xù)的研究中,需要通過更多實(shí)驗(yàn)從多方面揭示針刺治療CAG的新靶點(diǎn)、新傳導(dǎo)通路,進(jìn)一步闡釋針灸治療CAG的機(jī)制。同時(shí)通過大樣本的動(dòng)物實(shí)驗(yàn),對比研究采用不同的針刺方法和取穴標(biāo)準(zhǔn)對于CAG療效的影響,以期為臨床提供更多的幫助。