劉燕青,韓曉靜,饒小胖

(青島市城陽人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,山東 青島 266109)

糖耐量受損(impaired glucose tolerance,IGT)常表現(xiàn)為餐后血糖升高,易進展為糖尿病,多伴有肥胖、高血壓和血脂紊亂等危險因素[1],目前我國約有5 000萬IGT人群[2]。IGT患者病理、生理存在年齡相關(guān)的異質(zhì)性,臨床特征為胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損導(dǎo)致的糖代謝障礙,肥胖IGT患者以胰島素抵抗和高胰島素血癥為主[3]?，F(xiàn)已證實生活方式[4]和部分藥物(二甲雙胍、拜糖平以及羅格列酮等)[5-6]可延緩IGT人群進展至糖尿病,但效果并不十分理想。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑,能夠降低血糖、減輕體重、保護胰島β細胞和促進胰島細胞再生等,同時還具有改善炎癥、抑制平滑肌細胞增生和抑制單核細胞黏附等抗動脈粥樣硬化作用[7]。目前利拉魯肽主要適用于2型糖尿病(尤其是肥胖和超重)患者,國外已有研究將GLP-1受體激動劑用于單純肥胖和糖尿病前期的治療[8-9],而國內(nèi)尚無相關(guān)研究,也未見IGT人群的應(yīng)用報道。因此,本研究以老年肥胖/超重IGT患者為研究對象,給予利拉魯肽治療,從而探討GLP-1受體激動劑對該類患者動脈粥樣硬化的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019年10月—2020年3月,招募內(nèi)分泌科老年IGT超重或肥胖患者60例。根據(jù)治療方式通過隨機數(shù)字表分為對照組(n=30)和觀察組(n=30)。對照組年齡61～74歲,平均(67.4±6.4)歲,男性6例、女性12例,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為(28.43±4.13)kg/m2,空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)為(6.02±1.48)mmol/L,餐后2 h血糖(2 h postprandial glucose,2 hPG)為(9.26±1.19)mmol/L。對照組年齡62～75歲,平均(68.9±6.0)歲,男性7例、女性11例,BMI為(28.04±2.61)kg/m2,FPG為(5.97±1.28)mmol/L,2 hPG(9.33±1.46)mmol/L。2組各項一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)(CYQRMYY2019-09-11),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡≥60歲;(2)入組時或近1個月內(nèi)診斷為IGT;(3)超重或肥胖。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)既往使用降糖藥物、腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑;(2)慢性心、肝、腎、肺等疾病;(3)近期急性感染;(4)近3個月急性心腦血管疾病(如心絞痛、心肌梗死或腦卒中等);(5)近期存在嚴重影響消化、吸收的胃腸道疾病;(6)既往惡性腫瘤。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 IGT[10]

FPG<7.0 mmol/L,7.8 mmol/L≤口服75 g無水葡萄糖后2 h血糖<11.0 mmol/L。

1.3.2 超重或肥胖[11]

24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2為超重,BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。

1.4 研究方法

對照組通過生活方式進行干預(yù),包括均衡飲食(每日飲食按照醫(yī)生制定食譜制作餐食,鹽和油按照統(tǒng)一分發(fā)鹽勺和油勺量添加,并在微信溝通群發(fā)每餐食物圖片)和規(guī)律運動(按照醫(yī)生制定每周運動計劃運動時進行打卡),以上操作均有護理人員微信及電話每日督導(dǎo)和健康宣教。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上,于早餐前30～60 min腹部皮下注射利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20160037,3 mL∶18 mg)。起始劑量為每天0.6 mg,胃腸耐受性好或BMI>28.0 kg/m2的患者可于1周后增至每天1.2 mg。2組干預(yù)時間均為6個月。

1.5 資料采集

1.5.1 臨床資料

記錄受試者的年齡、性別、BMI、腰圍(waist circumference,WC)、臀圍(hip circumference,HC)。

1.5.2 血糖和血脂

分別于入組和隨訪時檢測血糖及血脂。于清晨8:00測定受試者FPG、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TAG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)以及低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)。隨即予受試者75 g無水葡萄糖,靜坐2 h后測定2 hPG和餐后2 h胰島素(2 h postprandial insulin,2 hINS)。

1.5.3 頸動脈內(nèi)膜中層厚度

分別于入組和隨訪時檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness,IMT),衡量外周動脈粥樣硬化程度。受試者取仰臥位,測量頸總動脈分叉處近心端1.5 cm處IMT。IMT<0.9 mm為正常,IMT≥0.9 mm為增厚。將IMT≥1.5 mm或局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔且其高度超過周圍內(nèi)膜中層厚度50%定義為斑塊[12]。動脈粥樣硬化的定義為存在至少1個動脈段的單個動脈內(nèi)膜增厚或局部斑塊,繼而引起的管腔狹窄及狹窄引起的血流動力學(xué)改變[13]。

1.5.4 炎癥因子

分別于入組和隨訪時檢測白細胞(white blood cell,WBC)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein)及白介素-6(interleukin-6,IL-6)的水平。

1.5.5 不良反應(yīng)

干預(yù)后第3個月電話隨訪,詢問患者是否出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)或低血糖;干預(yù)后第6個月門診隨訪,復(fù)測臨床資料、生化指標(biāo)、IMT和炎癥因子。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后一般資料比較

治療前,2組各項臨床資料、血糖、血脂、IMT和炎癥因子差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較,觀察組BMI、WC、HC、FPG、FINS、HbA1c、2 hPG、2 hINS、TC、LDL、IMT、WBC、TNF-α、CRP和IL-6治療前后的差值較大(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后一般資料比較

2.2 動脈粥樣硬化的多因素分析

對照組動脈粥樣硬化7例,觀察組動脈粥樣硬化2例,2組動脈粥樣硬化構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義[38.7%vs11.26%,Fisher精確概率分析P=0.032]。Cox比例風(fēng)險模型顯示,年齡、WC、FINS、LDL、TNF-α和IL-6是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。見表2。

表2 動脈粥樣硬化的多因素分析

2.3 2組不良反應(yīng)比較

研究期間,2組各出現(xiàn)4例胃腸道不良反應(yīng),未見低血糖。2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Fisher精確概率分析P=0.663)。

3 討論

IGT是糖尿病的前期階段,近30%IGT隨病情發(fā)展進展為糖尿病[14]。研究表明,老年IGT初期的IMT值已顯著升高[8]。歐洲高血壓指南將IMT>0.9 mm視為動脈粥樣硬化靶器官損害的標(biāo)志[15],可能機制為IGT通過氧化應(yīng)激生成的脂蛋白被巨噬細胞吞噬,促進泡沫細胞堆積,逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊[16]。同時,胰島素抵抗加重以及體內(nèi)炎癥因子增加也能誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的發(fā)生[17]。因此,IGT伴隨動脈粥樣硬化發(fā)生,而動脈粥樣硬化又能增加患者罹患心血管疾病的風(fēng)險[18]。因此在IGT階段進行干預(yù),有利于防止動脈粥樣硬化進展和心血管事件的發(fā)生。研究表明,生活方式干預(yù)可使IGT人群心血管事件風(fēng)險下降[19],但患者需要良好的依從性。而DPP研究(二甲雙胍)、DREAM研究(胰島素增敏劑)和STOP-NIDDM研究(阿卡波糖)均提示藥物干預(yù)可以減少糖尿病和心血管風(fēng)險[9-10]。

本研究以IMT作為動脈粥樣硬化指標(biāo),分析老年IGT人群動脈粥樣硬化的危險因素,結(jié)果顯示年齡、WC、FINS、LDL、TNF-α、IL-6是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。通過利拉魯肽在超重和肥胖IGT人群中進行前瞻性研究,能夠改善IGT人群WC、FINS、LDL、TNF-α、IL-6等各項危險因素指標(biāo),減輕老年IGT人群炎癥反應(yīng),降低IMT厚度,IMT值降低0.21 mm,降低程度與部分研究(降低值0.18-0.30mm之間)相近[21-24],延緩動脈粥樣硬化進展。且老年IGT人群對利拉魯肽的耐受性較好,有望作為超重、肥胖IGT人群的干預(yù)藥物?？紤]原因為利拉魯肽能激活胰腺細胞表面的GLP-1受體,增加細胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷,從而增強外周組織對胰島素的敏感性,改善血糖[20]。有學(xué)者認為利拉魯肽能抑制小鼠促脂肪合成因子表達[25],促進白色脂肪棕色化,增加棕色脂肪產(chǎn)熱來改善血脂和減重[26]。另有研究顯示,利拉魯肽能改善IGT大鼠胰島結(jié)構(gòu),減輕胰島素抵抗,發(fā)揮糖調(diào)節(jié)作用[27]。

綜上所述,利拉魯肽能一定程度上延緩超重/肥胖老年IGT患者動脈粥樣硬化的進展,改善炎癥狀態(tài)和內(nèi)膜功能,且不良反應(yīng)少。本研究亦存在一些不足之處:(1)探索性研究未行樣本量估算,且納入樣本量較少,需要更大規(guī)模的前瞻性研究驗證研究結(jié)果;(2)對于生活方式干預(yù)不能控制飲食類型和時間表,有可能導(dǎo)致患者之間的研究結(jié)果存在差異;(3)動脈粥樣硬化是一個漫長的病變過程,需要長時間的隨訪,此次研究觀察時間較短,結(jié)果仍不夠全面。